Aprobación del aducanumab para la enfermedad de Alzheimer en Estados Unidos: la claudicación de la ciencia
R. Dal-Ré[REV NEUROL 2021;73:296-297]PMID: 34617583DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7308.2021378OPEN ACCESS
Volumen 73 |
Número 08 |
Nº de lecturas del artículo 18.556 |
Nº de descargas del PDF 325 |
Fecha de publicación del artículo 16/10/2021
TEXTO COMPLETO(solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)
En junio de 2021, la aprobación del aducanumab para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer por la Food and Drug Administration (FDA) fue profusamente cuestionada.
El aducanumab es un anticuerpo monoclonal específico para la fibrillas y oligómeros solubles de la proteína b-amiloide, involucrada en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer. Tras demostrar en un pequeño ensayo en fase 1b que el aducanumab en dosis altas limpiaba las placas cerebrales de β-amiloide a cerca del 50% de los pacientes, se iniciaron dos ensayos clínicos en fase 3 idénticos (ENGAGE y EMERGE) en 2015 [1]. Estos dos ensayos compararon dosis bajas y altas del fármaco frente a placebo en pacientes con deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer o que presentaban enfermedad de Alzheimer leve, y con diagnóstico positivo mediante tomografía por emisión de positrones; dos tercios eran portadores del alelo APOEe4 [1]. En marzo de 2019, ambos ensayos se suspendieron al cumplir los criterios de futilidad preestablecidos para los análisis intermedios [1,2].
Sin embargo, Biogen, la compañía promotora, anunció en octubre de 2019 que solicitaría a la FDA la aprobación del aducanumab, fundamentada en unos análisis post hoc realizados con una inusual estrecha colaboración con la FDA [2]. Estos mostraban un descenso del 22% en la puntuación del cuestionario Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (que evalúa el beneficio clínico) entre los pacientes que recibieron dosis altas en un ensayo (EMERGE), pero no en el otro (ENGAGE). La diferencia en términos absolutos fue de 0,39 puntos, lejos de la que se consideraba en los ensayos como clínicamente relevante de 1-2 puntos [2]. En noviembre de 2020 tuvo lugar la reunión del comité asesor de la FDA: a los 11 expertos externos se les preguntó si los datos de estos análisis eran suficientes para obtener la aprobación: 10 votaron ‘no’, uno votó ‘incierto’ y ninguno votó ‘sí’ [3].
En abril de 2021, un consejo interno de la FDA consideró que el efecto del aducanumab sobre las placas de β-amiloide (variable subrogada) podría enlentecer la progresión de la enfermedad de Alzheimer (beneficio clínico). Se cumpliría así la exigencia para una ‘aprobación acelerada’, que requiere que el fármaco tenga un efecto en una variable subrogada que permita predecir, con una ‘probabilidad razonable’, un beneficio clínico [4]. Hay que señalar que la aprobación acelerada se ha usado anteriormente, pero siempre cuando los ensayos confirmatorios de eficacia están en marcha; en el caso del aducanumab, los dos ensayos habían sido suspendidos por futilidad. Es más, ni siquiera en el ensayo supuestamente positivo (EMERGE) se había demostrado que la eliminación de las placas cerebrales de β-amiloide se acompañase de eficacia clínica. Otros 22 fármacos dirigidos contra la acumulación de β-amiloide, cinco de ellos anticuerpos monoclonales anti-β-amiloide, no habían podido demostrar eficacia clínica [4]. A pesar de todo esto, cinco miembros del consejo votaron a favor de la aprobación acelerada del aducanumab, uno se abstuvo y otro votó en contra [5]. Aunque disminuir las placas cerebrales de β-amiloide no sea una variable subrogada validada, y que los análisis post hoc sirvan para establecer hipótesis y no para confirmarlas [2], se había tomado la decisión que se anunció semanas después. Para que la aprobación se mantenga vigente, Biogen tiene que realizar un estudio ‘confirmatorio’ que ‘verifique’ la eficacia clínica del aducanumab [6].
La ficha técnica inicial señalaba que el aducanumab estaba indicado para pacientes en cualquier estado evolutivo de enfermedad de Alzheimer [6], aunque en los ensayos clínicos sólo se incluyeron pacientes con enfermedad de Alzheimer leve o con deterioro cognitivo leve por enfermedad de Alzheimer. Ante la indignación creada, la FDA corrigió este error y, un mes después, limitó el fármaco a la población incluida en los ensayos. Los pacientes deberán tener una resonancia magnética cerebral previa al comienzo del tratamiento consistente en una infusión intravenosa de una hora/cuatro semanas de la dosis alta del medicamento. Se deberán repetir estas resonancias magnéticas antes de los meses 7 y de 12; éstas tienen como objeto evaluar la presencia de edema cerebral, microhemorragias y siderosis superficial, presentes en el 35, el 19 y el 15% de los pacientes tratados en los ensayos clínicos, frente al 3, el 7 y el 2% de los que recibieron placebo. El 24% de los pacientes con edema y/o microhemorragias presentó síntomas clínicos, entre los que destacan cefalea (13%) y confusión/delirio/alteración del estado mental/desorientación (5%) [6].
Biogen ha establecido un precio de 56.000 dólares (47.000 euros)/año [4]. Al coste del aducanumab hay que añadir los de las resonancias magnéticas cerebrales periódicas y los del personal para su correcta administración intravenosa cada cuatro semanas.
La Alzheimer’s Association dio la bienvenida a la aprobación del aducanumab con la indicación inicial, pero fue rechazada de plano por Public Citizen –una asociación de consumidores–, que, además, ha solicitado el cese de los tres más altos cargos de la FDA involucrados en este asunto como requisito previo para ‘restaurar la credibilidad de la FDA’ [7]. Como muestra de su repulsa por la decisión de la FDA, han dimitido tres de los 11 miembros del comité asesor [4]. Dos comités de la Cámara de Representantes en Washington DC se ocuparán de investigar el proceso de aprobación del fármaco y de su precio [4]. El escándalo en Estados Unidos es de tal magnitud que la máxima responsable de la FDA ha solicitado al Departamento de Sanidad y Asuntos Sociales una investigación independiente sobre la aprobación del aducanumab [7]. Se teme que muchos pacientes que están participando en ensayos de otros fármacos frente a placebo los abandonen para ser tratados con aducanumab y que se suspenda el desarrollo de moléculas dirigidas a otras dianas terapéuticas. Por último, la aprobación acelerada podrá usarse para otros fármacos similares (donanemab, lecanemab) [4].
En los próximos meses veremos qué decisión toma la Unión Europea. Un antecedente reciente nos muestra que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) es más exigente que la FDA. Así, en 2016, la FDA autorizó el eteplirseno para la distrofia muscular de Duchenne por el mecanismo de la aprobación acelerada; en esa ocasión, el comité asesor respecto de la eficacia del fármaco emitió siete votos en contra, tres a favor y tres abstenciones [8]. La EMA, sin embargo, denegó la autorización del eteplirseno [9]. Además, desde 2018, la EMA exige que los medicamentos que pretendan modificar el curso de la enfermedad de Alzheimer deben demostrar en los ensayos un ‘efecto clínico relevante’ [10]. Parece probable, pues, que la EMA rechace la autorización del aducanumab para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Bibliografía
↵1. Schneider L. A resurrection of aducanumab for Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2020; 19: 111-2.
↵2. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS. Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease. JAMA 2021; 325: 1717-8.
↵3. Perlmutter JS. FDA’s green light, science’s red light (editorial). Science 2021; 372: 1371.
↵4. Rubin R. Recently approved Alzheimer drug raises questions that might never be answered. JAMA 2021; 326: 469-72.
↵5. Herper M, Garde D, Feuerstein A. Newly disclosed FDA documents reveal agency’s unprecedented path to approving Aduhelm. STAT. 22 de junio de 2021. URL: https://www.statnews.com/2021/06/22/documents-reveal-fda-unprecedented-aduhelm-decision/?utm_source=STAT+Newsletters&utm_campaign=1f75a4c3ff-MR_COPY_02&utm_medium=email&utm_term=0_8cab1d7961-1f75a4c3ff-153195846. Fecha última consulta: 26.08.2021.
↵6. Prescribing information. Aduhelm (aducanumab-avwa) injection, for intravenous use. Initial US approval: 2021. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761178s003lbl.pdf. Fecha última consulta: 26.08.2021.
↵7. Public Citizen. The FDA’s reckless decision to approve aducanumab for treating Alzheimer’s disease. 16 de junio de 2021. URL: https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2590.pdf. Fecha última consulta: 26.08.2021.
↵8. Dal-Ré R, López de Munain A, Ayuso C. Asociaciones de pacientes y autorización de nuevos fármacos en Estados Unidos. El caso del eteplirsén para la distrofia muscular de Duchenne. Rev Neurol 2017; 65: 373-80.
↵9. European Medicines Agency. Exondys. Annex. Scientific conclusions and grounds for refusal presented by the European Medicines Agency. 12/12/2018. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-conclusion/exondys-epar-scientific-conclusions-grounds-refusal_en.pdf. Fecha última consulta: 26.08.2021.
↵10. European Medicines Agency. Guideline on the clinical investigation of medicines for the treatment of Alzheimer’s disease. 22 de febrero de 2018. CPMP/EWP/553/95 Rev.2. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-investigation-medicines-treatment-alzheimers-disease-revision-2_en.pdf. Fecha última consulta: 26.08.2021.
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