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Abordaje farmacológico del dolor neuropático: pasado, presente y futuro

A. Alcántara-Montero, S.R. Pacheco-de Vasconcelos Revista 74(08) ● Fecha de publicación 16/04/2022 ● Revisión ● Lecturas 5241 ● Descargas 496 Castellano English

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Emerging therapies Guidelines Neuropathic pain Personalized medicine Pharmacotherapy Recommendations

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Introducción Clasificación y epidemiología Diagnóstico Mecanismos fisiopatológicos múltiples Fármacos establecidos para el dolor neuropático: estudios más recientes y recomendaciones Antidepresivos: fármacos de primera línea Gabapentina y pregabalina: ¿primera o segunda línea?Tratamientos tópicos Papel de los opioides Cannabinoides en el dolor neuropático: ¿en qué punto nos encontramos?Otros fármacos Tratamientos combinados Reposicionamiento de fármacos antiguos y fármacos que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas Reposicionamiento o ‘hacer algo nuevo con algo viejo’¿Hay nuevas clases de fármacos a la vista?Retos relacionados con el manejo terapéutico del dolor neuropático Conclusiones Bibliografía

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[REV NEUROL 2022;74:269-279] PMID: 35383875 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7408.2021381

Introducción. El dolor neuropático (DN) es difícil de tratar debido a la heterogeneidad de causas, síntomas y mecanismos subyacentes. Constituye una gran necesidad médica que no está cubierta y cuenta con un número elevado de fracasos terapéuticos en ensayos clínicos aleatorizados recientes.

Desarrollo. En esta revisión narrativa se presenta una actualización sobre el tratamiento farmacológico del DN con énfasis en las nuevas guías clínicas publicadas, los nuevos fármacos en desarrollo y los nuevos retos que se presentan en el manejo terapéutico de esta entidad.

Conclusiones. Los fármacos propuestos como primera línea incluyen antidepresivos tricíclicos (particularmente amitriptilina), inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina (particularmente duloxetina), pregabalina y gabapentina. Sin embargo, las últimas recomendaciones siguen siendo relevantes y los estudios clínicos más recientes incluso cuestionan el papel de la pregabalina como tratamiento de primera línea. Por tanto, consideramos necesarias las actualizaciones periódicas de las guías clínicas en DN para guiar mejor nuestra práctica clínica diaria y racionalizar el uso de todas las opciones terapéuticas disponibles. Por otro lado, la expansión del conocimiento en DN ha generado una serie de desafíos, como el desarrollo de nuevos fármacos basados en mecanismos fisiopatológicos investigados en animales y el desarrollo de planteamientos terapéuticos óptimos en ensayos clínicos, más basados en enfoques personalizados que etiológicos.

Palabras clave Dolor neuropático Farmacoterapia Guías clínicas Medicina personalizada Recomendaciones Terapias emergentes Clasificado en Dolor

Introducción

El dolor neuropático (DN), definido como el dolor asociado a una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial [1], constituye una gran necesidad médica que no está cubierta y cuenta con un número elevado de fracasos terapéuticos en ensayos clínicos aleatorizados recientes [2]. Aunque el tratamiento farmacológico sigue siendo la base de su manejo terapéutico, cada vez se proponen más tratamientos no farmacológicos, incluidas, en particular, las técnicas de neuromodulación [3]. Los diseños más nuevos de estudios terapéuticos también tienden a incorporar la evaluación multimodal u otras estrategias de cribado para aumentar la sensibilidad de los ensayos clínicos [4-6].

En esta revisión narrativa se presenta una actualización sobre el tratamiento farmacológico del DN con énfasis en las nuevas guías clínicas publicadas, los nuevos fármacos en desarrollo y los nuevos retos que se presentan en el manejo terapéutico de esta entidad. No se comentarán los programas multimodales de tratamiento del dolor ni las intervenciones psicológicas, aunque son obligatorias para el dolor crónico, debido a la ausencia de datos recientes de alta calidad relativos a su eficacia para paliar el DN [7].

Clasificación y epidemiología

El DN se clasifica por la 11.ª edición de la Clasificación internacional de enfermedades y la Organización Mundial de la Salud en DN periférico y central, con nueve entidades diagnósticas (polineuropatías dolorosas, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, radiculopatía dolorosa, lesión nerviosa periférica y, respecto a las afecciones centrales, dolor asociado a esclerosis múltiple, traumatismo en la médula espinal/el cerebro o ictus) [8]. Se estima que su prevalencia entre la población general es del 3-10% de acuerdo con los estudios epidemiológicos a gran escala [9]. Es posible que dicha prevalencia aumente en los próximos años debido al envejecimiento de la población. Además, los pacientes que han presentado formas graves de la enfermedad causada por el coronavirus SARS‑CoV‑2 (COVID-19) durante la pandemia de 2019 están en riesgo de padecer DN debido a complicaciones neurológicas inducidas por la COVID-19, como neuropatías dolorosas, ictus o mielitis [10].

Diagnóstico

Los pacientes con DN exhiben una combinación de dolor espontáneo continuo (dolor profundo, urente, quemante) o intermitente (paroxismos) y dolores evocados (hiperalgesia/alodinia). Esas características son comunes a la mayoría de las causas de DN, lo cual indica una sólida uniformidad clínica [11]. Sobre la base de estas observaciones, se han validado cuestionarios de cribado en los que se emplean términos sensoriales comunes (DN4, PainDETECT, LANSS, Diagnostic Tool) para diferenciar el DN de otros tipos de dolor, y se recomienda usar dichos cuestionarios como primer paso en la evaluación diagnóstica del DN [12,13]. Sin embargo, pese a su difusión, todavía hay una demora considerable entre la aparición del dolor y el diagnóstico de DN en la práctica de la vida real [14]. Tras un resultado positivo en un cuestionario, se recomienda hacer una anamnesis exhaustiva, una evaluación neurológica e investigaciones complementarias para confirmar la presencia de una lesión o enfermedad del sistema nervioso (Fig. 1). Estas últimas incluyen, en concreto, pruebas sensoriales cuantitativas, técnicas neurofisiológicas, neuroimagen, biopsia de piel y microscopia confocal corneal [7,11,12].

Figura 1. Diagrama de flujo para el diagnóstico de dolor neuropático (adaptado de [12]).

Mecanismos fisiopatológicos múltiples

Hay diversos mecanismos fisiopatológicos que subyacen al DN [7]. Los mecanismos periféricos incluyen la actividad ectópica en nervios lesionados o adyacentes, neuromas o ganglios de la raíz posterior, mientras que los mecanismos centrales incluyen la sensibilización de la médula espinal, el tálamo y otras regiones cerebrales, alteraciones en la neuroplasticidad y controles modulatorios. Los mecanismos moleculares incluyen la modulación de los canales de calcio y sodio dependientes del voltaje, la regulación a la baja de los canales de potasio, la fosforilación de los receptores de glutamato y la disminución del tono glicinérgico y gabérgico que causa una hiperexcitabilidad neuronal. Numerosos estudios han enfatizado también el papel del sistema inmunitario, en concreto la microglía, principalmente a través de los receptores purinérgicos, los astrocitos, el micro-ARN, y las quimiocinas y citocinas proinflamatorias [15]. Algunos mecanismos pueden analizarse en humanos empleando la neuroimagen funcional, las imágenes con tensor de difusión, la neurofisiología, pero también pueden aportarse pruebas sensoriales cuantitativas o cuestionarios simples basados en descriptores sensoriales (por ejemplo, dolor urente, fulgurante, descargas eléctricas).

Fármacos establecidos para el dolor neuropático: estudios más recientes y recomendaciones

Los fármacos contra el DN actúan dirigiéndose a los mecanismos fisiopatológicos que mantienen el dolor o modulando las vías del dolor.

En las últimas décadas se han publicados varias guías nacionales e internacionales sobre el abordaje terapéutico del DN [16-22]. El Grupo de Interés Especial sobre Dolor Neuropático de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor publicó en 2015 una guía para el tratamiento farmacológico del DN basada en una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos publicados y no publicados [23], excluyendo la neuralgia del trigémino, para la cual se han publicado guías específicas [24,25]. Dichas recomendaciones incluyeron estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego, con fármacos utilizados por vía oral o tópica en dosis repetidas, excepto para los agentes con eficacia a largo plazo después de una única aplicación (por ejemplo, parches de capsaicina al 8%), y se utilizó el sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) para calificar la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones. En la figura 2 se resumen las principales recomendaciones de estas guías [23,26].

Figura 2. Recomendaciones del Grupo de Interés Especial sobre Dolor Neuropático de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático (adaptado de [23,26]).

Recientemente se han publicado las recomendaciones para el manejo farmacológico del DN de la Sociedad Francesa para el Estudio y Tratamiento del Dolor y la Sociedad Francesa de Neurología [2], las cuales nos han parecido interesantes por la metodología empleada y porque suponen una actualización de las guías de práctica clínica vigentes [16-22]. Para ello, los autores realizaron una revisión sistemática estandarizada por pares de ensayos clínicos aleatorizados publicados con fármacos orales o tratamientos farmacológicos tópicos en revistas indexadas en PubMed/Medline y Embase desde junio de 2013 hasta el 18 de enero de 2018. Para los estudios publicados desde 1966 hasta junio de 2013, hicieron referencia a la revisión sistemática más reciente y al metaanálisis sobre este tema, comentado previamente [23], utilizando también el sistema GRADE para evaluar la calidad de la evidencia y la fuerza de recomendaciones, así como criterios de inclusión similares [2]. Las condiciones de DN consideradas incluyeron neuralgia postherpética, polineuropatía dolorosa diabética y no diabética, dolor postamputación, DN postraumático/posquirúrgico, incluyendo avulsión del plexo y síndrome de dolor regional complejo de tipo II, dolor central postaccidente cerebrovascular, dolor por lesión de la médula espinal y dolor asociado a la esclerosis múltiple. Se incluyó el DN asociado con componentes nociceptivos (por ejemplo, DN por cáncer y radiculopatía) siempre que el DN se considerara por separado. No se incluyeron afecciones como el síndrome de dolor regional complejo de tipo I, el dolor lumbar sin dolor radicular, la fibromialgia y el dolor facial idiopático persistente, porque no cumplen con la definición actual de DN de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. La neuralgia del trigémino se excluyó debido a la respuesta generalmente distinta al tratamiento farmacológico [2].

La calidad general de los estudios se consideró ‘muy alta’ si no se observó sesgo, ‘alta’ si sólo hubo uno o dos sesgos, ‘moderada’ en presencia de tres o cuatro sesgos y ‘baja a muy baja’ si hubo cinco o más sesgos. Las principales fuentes de sesgo consideradas fueron: una secuencia de aleatorización mal diseñada, ausencia de encubrimiento de la secuencia de aleatorización, ausencia de cegamiento, pérdidas considerables en el seguimiento, ausencia de un análisis por intención de tratar, ensayos interrumpidos prematuramente por beneficio y descripción selectiva de los resultados [2]. Esta clasificación difiere ligeramente de la utilizada en revisiones sistemáticas anteriores de tratamientos para el DN [23], en los que los niveles ‘bajo’ y ‘muy bajo’ generalmente se consideraban por separado. Estas recomendaciones se resumen en un algoritmo terapéutico en función de los tratamientos disponibles en Francia (que son similares a los de España) (Fig. 3). Los niveles de recomendación en el algoritmo también tuvieron en cuenta la facilidad de uso y la experiencia a largo plazo con los tratamientos, pero no consideraron los costes, porque éstos pueden variar de un país a otro y cambiar con el tiempo. Por las mismas razones, no se tomaron en cuenta las indicaciones propuestas por las agencias reguladoras para los tratamientos farmacológicos propuestos en el DN (Tabla 1 y tabla 2) [2].

Figura 3. Algoritmo de manejo farmacológico del dolor neuropático de la Sociedad Francesa para el Estudio y Tratamiento del Dolor y la Sociedad Francesa de Neurología (adaptado de [2]).

Tabla I. Dosis diaria total y régimen de dosis de los fármacos recomendados en el tratamiento del dolor neuropático (adaptado de [2,23,26]).
	Fármacos/dosis diarias o modalidades de uso	Tipo de DN (nivel de calidad de la evidencia GRADE)	Recomendaciones del NeuPSIG^a
ATC	Amitriptilina 25-150 mg	Periférico/central (recomendación fuerte)	Primera línea en el DN
IRSN	Duloxetina 60-120 mg	Periférico/central (recomendación fuerte)	Primera línea en el DN
	Venlafaxina LP 150-225 mg	DN periférico (recomendación fuerte)	Primera línea en el DN (sin indicación para su uso)
Gabapentinoides	Gabapentina/enacarbil o LP 1.200-3.600 mg	DN periférico (recomendación fuerte)	Primera línea en el DN
	Pregabalina 300-600 mg	Periférico/central (recomendación fuerte)	Primera línea en el DN
Lidocaína	Apósitos de lidocaína al 5%: 1-3 por día ajustados a la zona dolorosa	DN periférico (+++NPH) (recomendación débil)	Segunda línea en el DN periférico localizado (primera línea en ancianos o pacientes frágiles)
Capsaicina	Parches de capsaicina al 8%: 1-4 durante 30-60 minutos cada tres meses	DN periférico (recomendación débil)	Segunda línea en el DN periférico localizado
Opioides	Tramadol 100-400 mg	DN periférico (recomendación débil)	Segunda línea en el DN
	Oxicodona, morfina (LP): titulación individual	DN periférico (recomendación débil)	Tercera línea en el DN
Toxina botulínica A	TXB-A 50-300 UI en la zona dolorosa	DN periférico (recomendación débil)	Tercera línea en el DN periférico localizado (sin indicación para su uso)
ATC: antidepresivos tricíclicos; DN: dolor neuropático; GRADE: Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation; IRSN: inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina; LP: liberación prolongada; NeuPSIG: Grupo de Interés Especial sobre Dolor Neuropático de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor; NPH: neuralgia postherpética; TXB: toxina botulínica. ^aRecomendaciones francesas recientes han propuesto un algoritmo más nuevo basado en una revisión sistemática reciente: los apósitos de lidocaína se recomiendan como primera línea para el dolor neuropático periférico localizado; recomiendan la pregabalina de segunda línea en caso de intolerancia o falta de eficacia con la gabapentina. Se recomienda toxina botulínica A en segunda línea para el dolor neuropático periférico localizado (por equipos experimentados); la terapia de combinación de ATC o IRSN con opioides o pregabalina/gabapentina también se recomienda de segunda línea.

Tabla II. Recomendaciones en el tratamiento farmacológico del dolor neuropático (adaptado de [23,26]).
	Mecanismo de acción	NNT para un alivio del dolor del 50% e intervalo de confianza al 95%^a	Efectos adversos	Precauciones/contraindicaciones
Antidepresivos
Tricíclicos (amitriptilina, clomipramina^b, nortriptilina^b, desipramina^b, imipramina^b)	Inhibición de la recaptación de monoaminas; bloqueo de los canales de sodio; efectos anticolinérgicos	3,6 (3-4,4)	Somnolencia, efectos anticolinérgicos y aumento de peso	Enfermedad cardíaca, glaucoma, hiperplasia benigna de próstata, epilepsia; se deben evitar dosis altas en adultos mayores de 65 años
Inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina (duloxetina y venlafaxina^b)	Inhibición de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina	6,4 (5,2-8,4)	Náuseas, dolor abdominal y estreñimiento, hipertensión con dosis altas de venlafaxina	Trastorno hepático (duloxetina) Hipertensión Enfermedad cardíaca Uso de tramadol
Antiepilépticos
Gabapentina/ pregabalina	Se unen a la subunidad auxiliar α2-δ de los canales de calcio dependientes del voltaje, reduciendo la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas y, como consecuencia, disminuye la liberación de neurotransmisores excitadores, como el glutamato	6,3 (5-8,4) para la gabapentina 7,7 (6,5-9,4) para la pregabalina	Sedación, mareos, edema periférico y aumento de peso	Reducir la dosis en la insuficiencia renal
Agentes tópicos
Apósito de lidocaína al 5%	Bloqueo de los canales de sodio	No disponible	Eritema local, prurito y erupción	Ninguna
Parche de capsaicina al 8%	Agonista del receptor potencial transitorio vaniloide de tipo 1 (TRPV1)	10,6 (7,4-18,8)	Dolor, eritema, sensación de picazón	No provoca deterioro de la sensibilidad cutánea tras repetidas aplicaciones
Opioides
Tramadol	Agonista del receptor µ; inhibición de la recaptación de monoaminas	4,7 (3,6-6,7)	Náuseas vómitos, estreñimiento, mareos y somnolencia	Historia de abuso de sustancias, riesgo de suicidio, uso de antidepresivos en pacientes de edad avanzada
Opioides potentes (particularmente, morfina, oxicodona, tapentadol)	Agonistas del receptor µ; la oxicodona también puede causar antagonismo del receptor κ; el tapentadol también inhibe la recaptación de la noradrenalina	4,3 (3,4-5,8)	Náuseas vómitos, estreñimiento, mareos y somnolencia	Historia de abuso de sustancias, riesgo de suicidio, riesgo de mal uso con el empleo a largo plazo
Neurotoxinas
Toxina botulínica de tipo A	Inhibidor de la liberación de la acetilcolina y bloqueo neuromuscular. Efectos potenciales sobre la mecanotransducción y efectos centrales en el dolor neuropático	1,9 (1,5-2,4)^c	Dolor en el lugar de la inyección	Hipersensibilidad conocida e infección del área dolorosa
^a El número necesario que hay que tratar (NNT) para el alivio del dolor del 50% en los ensayos controlados con placebo representa el número de pacientes necesarios que hay que tratar para que uno tenga un alivio significativo del dolor en comparación con el placebo. Cuanto mayor sea el NNT, menor será la proporción de respondedores en comparación con el placebo; ^b Uso no aprobado para la indicación en el dolor neuropático en España, y, por lo tanto, cualquier uso en el dolor neuropático debe considerarse off label; ^c Este número proviene de ensayos clínicos pequeños de baja a moderada calidad y puede haber sido sobreestimado. Un ensayo clínico no publicado fue negativo (NNT desconocido) y el NNT en un ensayo clínico posterior al metaanálisis fue de 7,3 (intervalo de confianza al 95%: 3-16,6).

Antidepresivos: fármacos de primera línea

Los antidepresivos, como los inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina (IRSN) (duloxetina, 60-120 mg diarios; venlafaxina, 150-225 mg diarios), y los antidepresivos tricíclicos (especialmente amitriptilina, 25-150 mg diarios) actúan sobre los controles moduladores del dolor y están recomendados como primera línea para cualquier DN [2,23,26-27]. Sobre la base de los modelos animales, hay nuevas clases de antidepresivos, como la vortioxetina o la agomelatina, con resultados prometedores en estudios preclínicos [28].

Gabapentina y pregabalina: ¿primera o segunda línea?

Los gabapentinoides o ligandos α₂-δ de los canales de calcio, como la gabapentina (1.200-3.600 mg diarios) y la pregabalina (300-600 mg diarios), se consideran pilares del tratamiento del DN a partir de diversos ensayos y se utilizan ampliamente en todo el mundo [2]. No obstante, el número de ensayos negativos ha aumentado en los cinco últimos años para la pregabalina [2,29]. Además, la pregabalina 300 mg diarios parece ser menos eficaz y tolerarse peor que la gabapentina 2.400 mg diarios según un reciente ensayo comparativo doble ciego en ciática [30]. Por otro lado, recientemente se ha puesto la atención sobre el posible riesgo de abuso y uso indebido de estos fármacos, en especial la pregabalina, y el aumento de la depresión respiratoria o incluso la mortalidad en combinación con opioides en dosis altas. Esto también es consistente con los metaanálisis recientes que informan un menor número necesario para dañar para la pregabalina (13,9) que para la gabapentina (25,6). Otro estudio de alta calidad informó que la pregabalina carecía de eficacia en la ciática aguda y crónica. Finalmente, el ensayo COMBO, que comparó la eficacia de la monoterapia con pregabalina o duloxetina con la combinación de estos dos medicamentos en la neuropatía diabética dolorosa, también informó de una eficacia significativamente menor para la pregabalina (300 mg diarios) que para la duloxetina (60 mg diarios) en la primera fase del ensayo. En general, estos datos sugieren que la eficacia y la seguridad de la pregabalina se sobreestimó en los estudios iniciales. Por lo tanto, recomendamos un control cuidadoso de los gabapentinoides. Los prescriptores de estos fármacos deberíamos conocer las poblaciones de alto riesgo (es decir, pacientes más jóvenes, pacientes con antecedentes de abuso de sustancias, particularmente opioides, y comorbilidades psiquiátricas), y controlar los signos de abuso, como con los opioides [31].

Por lo general, la pregabalina y la gabapentina son fármacos de primera línea recomendados para el DN de acuerdo con la mayoría de las sociedades científicas [16-23,26,27], pero la Sociedad Francesa del Dolor y la Sociedad Francesa de Neurología han bajado de categoría recientemente a la pregabalina [2,31]. Entre los nuevos gabapentinoides se encuentra el antiepiléptico mirogabalina, que está disponible en Japón [32].

Tratamientos tópicos

Para el DN periférico, los apósitos de lidocaína al 5% (un bloqueante de los canales de sodio de la membrana celular de neuronas periféricas sensitivas) y los parches de capsaicina de alta concentración al 8% (un agonista del receptor TRPV1) generalmente constituyen una segunda línea de tratamiento recomendado en el DN [16-23,26-27]. Sin embargo, la lidocaína tópica se situaría en primera línea en las recientes recomendaciones francesas [2,31]. La eficacia de los apósitos de lidocaína (de uno a tres apósitos por día adaptados a la zona dolorosa) está principalmente establecida en la neuralgia postherpética, con un modesto beneficio terapéutico respecto al placebo, pero podría ser especialmente eficaz en pacientes con alodinia mecánica [33]. La eficacia sostenida (tres meses) de las aplicaciones de los parches de capsaicina de alta concentración (hasta cuatro parches durante 30-60 minutos), comunicada inicialmente en las neuropatías por el virus de la inmunodeficiencia humana y la neuralgia postherpética, ahora está confirmada en las neuropatías dolorosas diabéticas [34].

Papel de los opioides

El tramadol (100-400 mg diarios), un opioide débil e inhibidor de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina, y los opioides potentes, en particular la oxicodona y la morfina (preferiblemente < 150 mg equivalentes de morfina/día) son moderadamente eficaces en el DN periférico, mientras que su eficacia está menos establecida en el DN central. Son la segunda y la tercera líneas recomendadas, respectivamente [2,16-23,26,27]. Sigue existiendo una preocupación sobre el notable aumento de las sobredosis, los desvíos, el uso indebido y la morbilidad asociados a los opioides prescritos, especialmente en Estados Unidos [35]. La evidencia sobre la eficacia del tapentadol, un agonista opioide del receptor µ que actúa sobre la modulación descendente, está menos establecida, con resultados positivos principalmente en pacientes con neuropatía diabética dolorosa y en pacientes con dolor lumbar y con componente neuropático [2].

Cannabinoides en el dolor neuropático: ¿en qué punto nos encontramos?

Los cannabinoides, incluidos los oromucosos (nabiximol, 2,7 mg, δ-9-tetrahidrocannabinol/2,5 mg cannabidiol) y el δ-9-tetrahidrocannabinol (dronabinol), se han estudiado en el DN periférico o central, pero, de 11 ensayos clínicos aleatorizados, incluidos ensayos no publicados, sólo en tres se obtuvieron resultados positivos [2]. Prácticamente todos los países tienen leyes concernientes al cultivo, la posesión, la venta y el consumo de cannabis. Los productos no psicoactivos (por ejemplo, fibra y semillas) son legales en muchos países, y en ellos las autoridades pueden dar licencia para el cultivo orientado a dichos fines. La hierba, sin embargo, es una sustancia controlada en casi todo el mundo, aunque existen excepciones por motivos médicos, incluyendo el DN refractario [2]. Además, el nabiximol está aprobado en Canadá para el DN asociado a la esclerosis múltiple [20].

Otros fármacos

Otros tratamientos farmacológicos (analgésicos convencionales, antiinflamatorios no esteroideos, neurolépticos, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina en lugar de los antidepresivos IRSN) no se recomiendan para el DN, basándose en su ineficacia, la ausencia de evidencia o resultados discrepantes [2,26,27]. Sin embargo, varios antiepilépticos con propiedades bloqueantes de los canales de sodio dependientes del voltaje (oxcarbacepina, lamotrigina, lacosamida, acetato de eslicarbacepina), pese a no estar recomendados, podrían resultar eficaces en subgrupos de pacientes [2,26,36-38].

Tratamientos combinados

Hay nuevos estudios comparativos o controlados con placebo bien diseñados que respaldan la relevancia de combinar los antidepresivos tricíclicos o IRSN con la pregabalina y la gabapentina, y muestran, en particular, que la combinación de estos fármacos en dosis moderadas es, como mínimo, igual de eficaz que la monoterapia en dosis mayores [2,31].

Reposicionamiento de fármacos antiguos y fármacos que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas

Reposicionamiento o ‘hacer algo nuevo con algo viejo’

La toxina botulínica de tipo A es una potente neurotoxina que se utiliza para la hiperactividad muscular focal. Es interesante mencionar que se ha comunicado que la administrada por vía subcutánea (en dosis de 50-300 UI divididas en la zona dolorosa por equipos experimentados) tiene una eficacia sostenida en el DN periférico localizado durante un período de hasta tres meses después de la inyección [2,32]. Es posible que el fármaco sea eficaz a través de mecanismos centrales y se recomienda si otros tratamientos tópicos han fracasado, especialmente en pacientes con alodinia, un déficit térmico limitado y fibras nerviosas intraepidérmicas residuales según una biopsia en sacabocados de la piel [2].

La mezcla equimolar de oxígeno y óxido nitroso (EMONO) constituye un gas que se utiliza de manera rutinaria para la analgesia de corta duración. Los estudios preclínicos han indicado que EMONO podría inducir efectos analgésicos de larga duración relacionados con el bloqueo de los receptores N-metil-D-aspartato. En un reciente estudio aleatorizado multicéntrico, internacional, la administración de una hora de EMONO durante tres días no fue más eficaz que el placebo en la variable principal de evaluación siete días después de la administración, pero mejoró el dolor evocado y la impresión global de cambio del paciente durante un período de hasta cuatro semanas después de la administración, con un perfil de seguridad excelente [39]. Esos resultados apoyan la realización de más investigaciones sobre su eficacia a largo plazo en el DN.

Las inmunoglobulinas intravenosas, por lo general, se proponen para los trastornos autoinmunitarios. Dos recientes ensayos doble ciego, controlados con placebo, han arrojado resultados discrepantes. Un ensayo multicéntrico en el que se inscribieron 26 pacientes con neuropatías dolorosas diabéticas graves fue positivo; las inmunoglobulinas intravenosas se administraron durante cinco días consecutivos [40].

Sin embargo, otro grupo de trabajo comunicó resultados negativos para las inmunoglobulinas intravenosas administradas mediante un procedimiento distinto (inicio de la infusión y luego tres sesiones distintas en intervalos de tres semanas) en 60 pacientes con neuropatías de fibras pequeñas dolorosas idiopáticas [41]. Una de las causas de esos resultados discrepantes podría ser que los mecanismos del dolor variaban entre los pacientes, ya que los mecanismos neuroinmunitarios estaban implicados en el dolor, especialmente en los pacientes diabéticos. Está justificado que se hagan nuevos estudios para confirmar la eficacia de las inmunoglobulinas intravenosas, que podrían restringirse a los pacientes con DN para quienes los mecanismos neuroinmunitarios con mediación glial desempeñan un papel en el mantenimiento del dolor [2].

¿Hay nuevas clases de fármacos a la vista?

En cuanto a los posibles fármacos nuevos, varios de ellos están en fase de desarrollo. La mirogabalina, un nuevo gabapentinoide, ya está aprobada en Japón desde 2019 y su desarrollo sigue en curso [32]. Se ha observado que los antagonistas del receptor de la angiotensina de tipo II son eficaces en la neuralgia postherpética según un ensayo a gran escala [42], pero dos recientes estudios de confirmación fueron interrumpidos antes de tiempo debido a la aparición de hepatotoxicidad preclínica [43]. Se han evaluado nuevos antagonistas de los canales de sodio disponibles por vía oral o por vía tópica en la neuralgia del trigémino [44] y en la neuralgia postherpética [45], respectivamente. Los antagonistas del factor de crecimiento nervioso humano, que tienen un papel protagonista en el procesamiento del dolor, se han estudiado principalmente en la artrosis crónica, pero uno de ellos (fulranumab) parece prometedor en el DN [32].

Retos relacionados con el manejo terapéutico del dolor neuropático

Como se ha comentado anteriormente, en los últimos años, el número de estudios de investigación dedicados al DN ha aumentado de forma considerable, lo que ha permitido el desarrollo de múltiples moléculas que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas. Desafortunadamente, la mayoría de estos fármacos potencialmente nuevos está en desarrollo preclínico temprano o ha fracasado en los ensayos clínicos. Una de las razones de estos resultados decepcionantes es el pobre valor predictivo de los modelos animales de DN, lo que dificulta la extrapolación de los mecanismos descubiertos en los animales a los humanos. Este problema puede deberse a la naturaleza de los modelos en sí mismos (en general, no replican completamente la enfermedad, y son esencialmente modelos de síntomas), la naturaleza del comportamiento estudiado en los animales (el dolor evocado generalmente se estudia en los animales, mientras que el dolor espontáneo generalmente se evalúa en ensayos clínicos) y el sexo (predominio masculino en la investigación preclínica, mientras que ambos sexos están representados en la investigación clínica) [46]. Otras posibles explicaciones incluyen el hecho de que los mecanismos celulares y moleculares descritos en modelos animales de neuropatía afectan principalmente a los nervios sensoriales o la médula espinal, y existen pocos estudios que investiguen los mecanismos cerebrales [46]. Estos problemas han llevado a varios científicos a proponer mejoras en la investigación preclínica sobre analgésicos. Los cambios sugeridos incluyen el refinamiento de las pruebas de comportamiento, el uso de modelos etológicos animales, la consideración de ambos sexos, la evaluación de condiciones comórbidas (como la ansiedad o los problemas cognitivos), el uso de la evaluación doble ciego y las investigaciones más exhaustivas de los efectos adversos [46]. Sin embargo, otra razón de las dificultades para extrapolar los hallazgos obtenidos en animales al DN clínico en humanos se relaciona con las limitaciones de la investigación clínica.

Las disfunciones de los sistemas nociceptivos relacionados con una lesión neurológica confieren cualidades específicas de dolor que justifican la consideración del DN como una entidad clínica, la cual ha demostrado ser multidimensional [47]. En particular, los estudios basados en cuestionarios de evaluación o pruebas sensoriales cuantitativas han proporcionado evidencia de la existencia de distintos subgrupos de pacientes en función de sus perfiles sensoriales (fenotipos), que se pueden observar en los síndromes de DN y son independientes de la etiología [48,49]. Una de las hipótesis planteadas es que estos perfiles fenotípicos pueden ser sustitutos de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes que no pueden explorarse directamente en los seres humanos. Varios estudios experimentales en pacientes con diversos tipos de lesiones nerviosas periféricas o centrales han demostrado correlaciones entre síntomas o combinaciones de síntomas (por ejemplo, dolor ardiente-quemante, dolor paroxístico) y marcadores objetivos de lesiones nerviosas [13].

En la última década, la mayoría de los expertos en dolor ha defendido un enfoque terapéutico para el DN basado en perfiles clínicos, valorando comorbilidades, como presencia de depresión, antecedentes de abuso de drogas, etc. Actualmente se acepta ampliamente que este enfoque personalizado debería reemplazar cada vez más la categorización tradicional del DN basada en la etiología, el cual es responsable del fracaso del tratamiento en muchos pacientes [49].

De acuerdo con estas hipótesis, varios estudios basados en cuestionarios de evaluación o pruebas sensoriales cuantitativas han demostrado que los diferentes analgésicos no actúan de manera uniforme sobre el dolor, sino que actúan de manera preferencial sobre signos o síntomas específicos, o combinaciones de signos y síntomas [48,49]. Otros estudios han sugerido que la respuesta a los fármacos para el DN se puede predecir a partir de fenotipos clínicos. Un ejemplo de la relevancia de este enfoque lo proporciona el estudio realizado por Demant et al [50]. Estos autores evaluaron el efecto del bloqueador de canales de sodio oxcarbacepina en pacientes con DN periférico estratificado en función del fenotipo clínico. Un fenotipo, el fenotipo ‘nociceptor irritable’, se caracterizó principalmente por un déficit térmico limitado en el área dolorosa, mientras que otro, el fenotipo del ‘dolor de desaferenciación’, se caracterizó por un déficit térmico grave. El estudio encontró que los efectos de la oxcarbacepina fueron significativamente más fuertes contra el primero de estos fenotipos que contra el segundo [50]. Otro ejemplo interesante lo proporciona un estudio en tres centros sobre la administración repetida de toxina botulínica de tipo A en pacientes con DN periférico multietiológico, que mostró que la presencia o intensidad de alodinia en el inicio del estudio se asoció con una respuesta significativamente más fuerte al fármaco activo [32].

Desafortunadamente, este enfoque terapéutico prometedor sigue siendo marginal, y la mayoría de los otros ejemplos de su utilidad potencial se basan en análisis post hoc [13]. Todavía se requieren ensayos multicéntricos a gran escala para proporcionar una demostración convincente de la relevancia de este enfoque para evaluar la eficacia de los fármacos que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas en el DN. También se requieren estudios que evalúen otros tipos de medidas de predicción. Un área de investigación prometedora a este respecto es el desarrollo de estudios terapéuticos utilizando el genotipado de pacientes. Por ejemplo, un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo que utilizó un nuevo antagonista del canal de sodio Nav1.7 administrado como medicamento tópico en pacientes con neuralgia postherpética informó de que sólo los pacientes portadores del polimorfismo Nav1.7 R1150W respondían al fármaco [45].

Para obtener un mayor conocimiento de los predictores de respuesta farmacológica, los ensayos clínicos futuros deberían obtener una descripción detallada del dolor del paciente de forma individual, incluyendo descriptores del dolor, signos sensoriales y factores psicosociales, e informar si alguno de estos factores está relacionado con el efecto. Esto podría generar hipótesis para ser examinadas en futuros ensayos clínicos, así como en revisiones sistemáticas y metaanálisis.

Conclusiones

El DN sigue siendo difícil de tratar. Los fármacos propuestos como primera línea incluyen antidepresivos tricíclicos (particularmente amitriptilina), IRSN (particularmente duloxetina), pregabalina y gabapentina. Sin embargo, las últimas recomendaciones siguen siendo relevantes y los estudios clínicos más recientes incluso cuestionan el papel de la pregabalina como tratamiento de primera línea. Por tanto, consideramos necesarias las actualizaciones periódicas de las guías clínicas en DN para guiar mejor nuestra práctica clínica diaria y racionalizar el uso de todas las opciones terapéuticas disponibles. Esperamos que estas nuevas recomendaciones ayuden a mejorar estos objetivos en los próximos años. Futuras perspectivas engloban el desarrollo de nuevos fármacos y un abordaje terapéutico con un enfoque más personalizado, que es posible gracias a los recientes avances en la evaluación y comprensión del DN.

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Pharmacological approach to neuropathic pain: past, present and future

Introduction. Neuropathic pain (NP) is difficult to treat due to the heterogeneity of causes, symptoms and underlying mechanisms. It constitutes a great medical need that is not covered, and has a high number of therapeutic failures in recent randomized clinical trials.

Development. This narrative review presents an update on the pharmacological treatment of NP with emphasis on the new published clinical guidelines, new drugs in development, and the new challenges that arise in the therapeutic management of this entity.

Conclusions. First-line drugs proposed include tricyclic antidepressants (particularly amitriptyline), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (particularly duloxetine), pregabalin, and gabapentin. However, the latest recommendations are still relevant and the most recent clinical studies even question the role of pregabalin as a first-line treatment. Therefore, we consider that periodic updates of the clinical guidelines in NP are necessary to better guide our daily clinical practice and rationalize the use of all available therapeutic options. Furthermore, the expansion of knowledge in NP has generated a series of challenges, such as the development of new drugs based on pathophysiological mechanisms investigated in animals, and the development of optimal therapeutic approaches in clinical trials, based more on personalized than etiological approaches.

Key words. Emerging therapies. Guidelines. Neuropathic pain. Personalized medicine. Pharmacotherapy. Recommendations.

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