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Treatment of epilepsy with perampanel: conversion from add-on therapy to monotherapy

R. Toledano, A. Gil-Nagel [REV NEUROL 2021;73 (Supl. 3):S0-S7] PMID: 34918335 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.73S03.2021450

OPEN ACCESS

Volumen 73 | Number S03 | Nº of views of the article 9.441 | Nº of PDF downloads 110 | Article publication date 20/12/2021

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Introducción Desarrollo Perampanel: características farmacológicas y desarrollo clínico De terapia añadida a conversión a monoterapia: experiencia con el perampanel Perspectivas para el uso del perampanel en conversión a monoterapia Conclusiones

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ABSTRACT

INTRODUCTION Perampanel (PER) is an antiepileptic drug approved in Europe as add-on therapy for patients with focal onset seizures (with or without secondary generalisation) from the age of 4 years, and for primary generalised tonic-clonic seizures from 7 years of age. OBJECTIVE. Review current evidence on treatment with PER monotherapy after conversion from adjunctive therapy. DEVELOPMENT. Two retrospective multicentre studies in which PER was used as monotherapy show that low doses (6-8 mg/day) of PER were effective and well tolerated in a subgroup of patients with less severe epilepsies than patients who participated in clinical trials (where PER was used as add-on therapy). In these studies, the retention rate exceeded 90% at 3 months, and 70% at 6, and 12 months. The responder rate was > 75% at 3 months, and the rate of seizure-free patients exceeded 50% at 3 and 6 months, and 37% at 12 months. Compared to other observational studies and clinical trials where PER was used as add-on therapy, no adverse effects other than those already known were observed. Four other studies examining the effects of conversion to PER monotherapy in a small number of patients support these results.

CONCLUSIONS In routine clinical practice, conversion to PER monotherapy, at relatively low doses, is an effective and well-tolerated treatment for patients with focal and generalised tonic-clonic seizures. KeywordsAnti-seizure medication Epilepsy Monotherapy Perampanel Polytherapy Seizures CategoriesEpilepsias y síndromes epilépticos

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Introducción

El perampanel (PER) es un fármaco anticrisis epilépticas (FACE) de amplio espectro que ha demostrado eficacia como terapia añadida en pacientes con crisis de inicio focal, con o sin crisis focal a bilateral tonicoclónica, y con crisis generalizadas tonicoclónicas no controladas en ensayos clínicos y en la práctica clínica [1-6]. El PER fue aprobado en 2012 para pacientes ≥ 12 años y desde 2020, en Europa, para pacientes ≥ 4 años con crisis epilépticas de inicio focal y para ≥ 7 años con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias [7].

Como otros FACE desarrollados recientemente, el PER se aprobó inicialmente como terapia añadida siguiendo las directrices de la Agencia Europea de Medicamentos y de la Food and Drug Administration en Estados Unidos, agencias que requieren que el fármaco ensayado demuestre ser superior al placebo cuando se asocia al tratamiento previo en pacientes con epilepsias refractarias. Sin embargo, muchos FACE que han demostrado eficacia como terapia añadida también han demostrado ser eficaces y seguros administrados en monoterapia en estudios de extensión abiertos. Sobre la base de los criterios de valoración de eficacia recomendados por la Agencia Europea de Medicamentos, el levetiracetam [8], la zonisamida [9], la lacosamida [10] y el acetato de eslicarbacepina [11] han sido aprobados en Europa como monoterapia para el tratamiento de crisis focales en adultos tras una primera aprobación como terapia añadida.

La posibilidad de convertir a monoterapia desde la politerapia tiene una gran relevancia clínica, pues simplifica el tratamiento, y permite regímenes menos complejos y mayores tasas de adhesión. Varios estudios en la práctica clínica y de extensión abiertos han comunicado resultados positivos cuando, tras utilizar el PER en politerapia, se convierte a monoterapia (monoterapia secuencial o secundaria) [12-18]. El objetivo de este artículo es examinar la eficacia y tolerabilidad del PER en pacientes con diferentes tipos de epilepsia en los que se realiza conversión a monoterapia.

Desarrollo

Perampanel: características farmacológicas y desarrollo clínico

En ensayos clínicos en fase 3, el PER (4-12 mg/día) en terapia añadida fue eficaz en el tratamiento de las crisis focales, focales a bilaterales tonicoclónicas y generalizadas primarias [1-4]. El PER generalmente se tolera bien; la mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados y transitorios, y más frecuentes en el inicio del tratamiento [19]. Las reacciones adversas más frecuentes fueron mareo, somnolencia, fatiga e irritabilidad.

Estudios observacionales de práctica clínica habitual muestran mejores resultados cuando el PER se utiliza de manera temprana [20-22], y obtienen tasas de retención a los 12 meses del 79,2%, de respondedores del 84,6%, y un mayor porcentaje de pacientes libres de crisis (45,6%). Estos resultados se pueden explicar porque los pacientes que participaron en estos estudios eran posiblemente menos refractarios cuando se comparan con los que participaron en los ensayos clínicos en fase 3 y por un uso más temprano del PER. La tasa de efectos adversos en estudios observacionales fue de alrededor de un 48,3% y este dato es similar al de otros estudios observacionales con PER [23-25]. Las dosis de mantenimiento habituales en terapia añadida con PER son de 4 a 8 mg/día, y la dosis máxima es de 12 mg/día. La elevada disponibilidad del PER por vía oral y su vida media de más de 100 horas permiten el tratamiento con una única toma al día, lo que facilita la adhesión [26].

Según algunos estudios, el 50% de los adolescentes y los adultos con epilepsia continúa con crisis a pesar de ser tratado con una monoterapia inicial [27]. En estos casos, una de las posibles estrategias es añadir otro FACE y comenzar un tratamiento combinado. Para ello, se recomienda emplear fármacos con diferentes mecanismos de acción (politerapia racional), con el objetivo de potenciar la eficacia actuando mediante diferentes vías para restablecer el equilibrio entre inhibición y excitación neuronal [28].

La combinación de dos FACE con mecanismo de acción diferente, que actúan sobre distintas dianas terapéuticas, nos puede ayudar a conseguir un efecto sinérgico, aumentando la eficacia. De igual modo, cuando empleamos FACE con diferentes mecanismos de acción, la posibilidad de desarrollar efectos adversos es menor que cuando usamos FACE que comparten el mismo mecanismo de acción [29,30]. De hecho, algunos autores opinan que en algunos pacientes esta estrategia puede ser mejor que incrementar la dosis del primer fármaco (que puede causar problemas de tolerabilidad) o el cambio a una monoterapia alternativa [31]. Por estos motivos, el PER, al tener un mecanismo de acción único (actúa como un antagonista no competitivo de forma altamente selectiva sobre receptores del AMPA del glutamato), es un FACE potencialmente combinable en terapia añadida con cualquier otro fármaco, que disminuye el riesgo de posibles interacciones farmacológicas y de efectos adversos, y favorece así la politerapia racional y el efecto sinérgico anteriormente señalado.

El PER tiene una farmacocinética lineal y se metaboliza por el citocromo P450, por lo que su concentración plasmática disminuye cuando se asocia con FACE inductores enzimáticos (carbamacepina, fenitoína, fenobarbital y dosis altas de oxcarbacepina). Este aumento de aclaramiento del PER cuando se combina con inductores enzimáticos puede ser clínicamente significativo, reduce su eficacia y precisa incrementar su dosis [20,32].

De terapia añadida a conversión a monoterapia: experiencia con el perampanel

La politerapia con varios FACE, en comparación con la monoterapia, se puede asociar con más efectos adversos, menor cumplimiento y costes más elevados [33,34]. Por ello, es importante explorar la conversión a monoterapia en pacientes que han experimentado una reducción en la frecuencia de crisis o que quedaron libres de crisis tras la asociación de un FACE. En este sentido, la conversión a monoterapia puede reducir los efectos adversos, así como facilitar la adhesión [35]. La posología que ofrece el PER (una única dosis al día con un escalado de dosis muy sencillo), su mecanismo de acción y la vida media prolongada hacen que este fármaco sea muy atractivo en monoterapia. De este modo, varios estudios resaltan las ventajas del uso del PER en conversión a monoterapia.

El primero fue un estudio internacional, retrospectivo, no intervencionista, que examinó la eficacia y la tolerabilidad del PER en conversión a monoterapia en 51 pacientes [12]. En este trabajo, un 75% de los pacientes a los que se les retiraron los FACE previos y quedaron con PER en monoterapia fueron respondedores a los tres meses. De ellos, más de un 50% quedaron libres de crisis tras tres meses de tratamiento con PER y mantuvieron tasas altas de retención en monoterapia (el 95,7% a los tres meses y el 70,6% a los seis meses). En el momento de iniciar la retirada del otro medicamento, la dosis mediana de PER fue de 6 mg/día (rango 2-10) y la dosis máxima como monoterapia fue de 8 mg/día (4-20). Durante el tratamiento añadido con PER, 15 pacientes sufrieron algún efecto adverso asociado al tratamiento, de los cuales siete requirieron un ajuste de dosis, y dos, la retirada del tratamiento. Los efectos adversos más comunes en estos pacientes fueron mareo, irritabilidad y somnolencia. Los autores no encontraron correlación entre la eficacia y el número de FACE previos que el paciente había recibido, el tipo de síndrome epiléptico ni la duración de la epilepsia.

Otro estudio multicéntrico español [13] con 78 pacientes tratados con PER en conversión a monoterapia y con un seguimiento superior hasta un año confirma la eficacia y la tolerabilidad del PER en esta modalidad de tratamiento en pacientes que habían tomado más FACE previamente (el 62,8% habían tomado ≥ 2 FACE). La mayoría de estos pacientes (76,9%) fueron diagnosticados de epilepsia de inicio focal y el resto presentaba epilepsias generalizadas idiopáticas. A los 12 meses de seguimiento, 55 de los 78 pacientes (70,5%) en los que se había alcanzado la conversión a monoterapia con PER seguían tomando este fármaco. La dosis mediana de mantenimiento en monoterapia fue de 6 mg/día (rango: 4-6 mg/día). En cuanto a la respuesta al tratamiento, un 51,2% de los pacientes permaneció libre de crisis a los seis meses y el 37,5% a los 12 meses. Los principales motivos de interrupción del tratamiento fueron los efectos adversos –n = 15 (27,3%)– y la falta de eficacia –n = 8 (14,5%)–. Los efectos adversos que con más frecuencia motivaron la retirada del PER fueron efectos psiquiátricos, como depresión e irritabilidad. En ninguno de estos dos trabajos se produjeron efectos adversos no descritos en estudios previos o inesperados, y la mayoría fueron leves y cedieron al reducir la dosis de PER o tras retirar el fármaco.

Además, contamos con otros estudios observacionales que, con muestras de población más pequeñas, observan resultados similares. Kwan et al [17] examinaron los efectos del cambio a monoterapia en ocho de 2.245 (0,35%) pacientes refractarios con epilepsia focal. En este estudio, con una dosis de PER superior (alrededor de 12 mg/día), la tasa de respuesta fue ≥ 90% a los tres meses de tratamiento y 3/6 pacientes (50%) permanecieron libres de crisis. Por otro lado, Labate et al [16] muestran que, de 37 pacientes con epilepsia del lóbulo temporal que recibieron tratamiento con PER como primera terapia añadida, en seis se consiguió la conversión a monoterapia con PER (16,2%). De esos seis pacientes, cinco permanecieron libres de crisis a los 12 meses (83%). La dosis media de PER en este estudio fue de 4,2 ± 1,28 mg/día. En otro estudio, Villanueva et al [15] estudiaron a 149 pacientes con el diagnóstico de epilepsia generalizada idiopática que fueron tratados con PER. En 7/149 pacientes (4,7%) se alcanzó la conversión a monoterapia con PER (mediana de dosis: 4 mg/día; rango: 4-10) durante al menos seis meses. Seis de esos siete pacientes (85,7%) permanecieron libres de crisis. Por último, en un trabajo más reciente, Abril Jaramillo et al [14] muestran que, en 5/113 pacientes (4,4%) con crisis focales convertidos a monoterapia con PER, la eficacia y la tolerabilidad del fármaco fueron similares a las de los que recibieron tratamiento con PER como terapia añadida temprana (primer o segundo FACE): el 26,5% de los pacientes quedó libre de crisis a los 12 meses y el 30,1% tuvo efectos adversos leves o moderados.

Tabla. Análisis de la efectividad y la tolerabilidad del perampanel en conversión a monoterapia.
	Gil-Nagel et al, 2018	Toledano et al, 2020	Kwan et al, 2018	Labate et al, 2020	Villanueva et al, 2018	Abril Jaramillo et al, 2020
Número de centros	19	20	N/D	1	21	9
Tipo de estudio	Retrospectivo	Retrospectivo	Estudio de extensión abierto	Retrospectivo	Retrospectivo	Prospectivo
Pacientes convertidos a monoterapia con perampanel (n/N)	51/60	78/98	7/2245	6/37	7/149	5/113
FACE previos y/o concomitantes	En el momento de la conversión: 1 FACE: 82% 2 FACE: 18%	≥ 2 FACE previos: 62,8%	FACE: 1-3	FACE: 1	N/D en la población de conversión a monoterapia	N/D en la población de conversión a MT
Dosis/día	Máxima como monoterapia (mediana, rango): 8 mg (4-20)	De mantenimiento como monoterapia (mediana, rango): 6 mg (4-6)	12 mg (moda)	Media (desviación estándar): 4,2 ± 1,28 mg	Mediana (rango) a los 6 meses: 4 mg (4-10)	Mediana (rango) a los 6 y 12 meses: 6 mg (4-12)
Tipo de crisis	80%, crisis focales	76,9%, crisis focales	Crisis focales	Crisis focales	Crisis tonicoclónicas generalizadas	Crisis focales
Tasa de retención	El 95,7% a los tres meses; el 70,6% a los seis meses	El 87,2% a los seis meses; el 70,5% a los 12 meses	El 100% a los tres meses	N/D	N/D	N/D
Eficacia	> 75% respondedores; > 50% libres de crisis a los tres meses con perampanel	52,8% respondedores; 37,5% libres de crisis a los 12 meses con perampanel	≥ 99% respondedores; 50% libres de crisis a los 3 meses con perampanel	El 100% respondedores; el 83% libres de crisis a los 12 meses con perampanel	El 85,7% libres de crisis a los seis meses con perampanel	Similar a pacientes con PER como terapia añadida: 26,5% libres de crisis a los 12 meses
Efectos adversos	Mareo: 12% Irritabilidad: 10% Sueño: 8%	Irritabilidad: 17,9% Depresión:12,8% Mareo: 11,5% Sueño: 10,2%	Efectos adversos psiquiátricos en dos pacientes (33%): irritabilidad, cambios de humor, nerviosismo, ataques de pánico	Ningún efecto adverso significativo, ningún paciente interrumpe el tratamiento	N/D	Similar a pacientes con PER como terapia añadida: 30,1% tuvieron efectos adversos leves o moderados
FAE: fármaco anticrisis epilépticas; N/D: datos no disponibles.

Perspectivas para el uso del perampanel en conversión a monoterapia

Los estudios descritos sugieren que, en pacientes que experimentan una reducción significativa en la frecuencia de crisis o quedan libres de crisis con PER como tratamiento añadido, se podría considerar la conversión a monoterapia. Esta simplificación del tratamiento podría beneficiar especialmente a pacientes menos refractarios y facilitaría el cumplimiento del tratamiento. De acuerdo con los estudios publicados, la conversión a monoterapia con PER puede realizarse en algunos pacientes sin afectar a la eficacia del tratamiento anticrisis.

La eficacia y la tolerabilidad del PER en conversión a monoterapia son comparables con otros estudios en la práctica clínica con PER como terapia añadida temprana [36]. En los estudios de conversión a monoterapia descritos, el PER se usó generalmente en dosis bajas (6-8 mg/día) y mostró una buena tolerabilidad, con unas tasas de retención elevadas al cabo de los 12 meses (> 70%). En comparación con otros estudios y ensayos clínicos en los que el PER se usó como terapia añadida, los pacientes que recibieron PER en conversión a monoterapia en los estudios de Gil-Nagel et al [12], Toledano et al [13], Villanueva et al [15] y Labate et al [16] tenían una epilepsia menos refractaria (habían recibido un menor número de FACE previos); en este escenario, el PER en dosis bajas puede ser bastante eficaz, especialmente en epilepsias más leves, y mejora de esta forma la tolerabilidad del fármaco. En esta línea, y como muestran los estudios descritos, es esperable que, al usar dosis más bajas de PER, los efectos adversos sean menos frecuentes y más tolerables. En este sentido, en los estudios de conversión a monoterapia, no se identificaron efectos adversos que no hubiesen sido descritos en estudios previos; igualmente, muchos de los efectos adversos fueron leves y transitorios [19,20]. Para minimizar aún más la aparición de efectos adversos con el PER, además de emplear dosis bajas como las que se utilizaron en los estudios de conversión a monoterapia, se recomienda un escalado de dosis lento y progresivo [37].

Cuando un paciente no responde a un primer FACE en una dosis media dentro del rango terapéutico, se suelen considerar tres opciones: incrementar la dosis del fármaco, añadir otro FACE con un mecanismo de acción diferente (politerapia racional) o cambiar a una segunda monoterapia. Los trabajos que comparan estas opciones no aportan resultados concluyentes, por lo que actualmente no existe consenso sobre cuál es la estrategia más adecuada. Algunos autores sugieren que una biterapia racional puede ser la mejor opción [31]. Sin embargo, otros estudios [38] encuentran una eficacia similar entre la politerapia y la conversión a otra monoterapia, y que los efectos secundarios asociados con la monoterapia y las terapias combinadas fueron similares, o ligeramente inferiores, con biterapia [39,40]. Esto indica que la susceptibilidad individual de cada paciente y las características de la epilepsia tienen una amplia variabilidad, por lo que es recomendable individualizar en cada paciente la mejor estrategia terapéutica, ponderando los riesgos y beneficios de una monoterapia secuencial o de una biterapia.

En el caso de pacientes en biterapia con PER en los que se considera la conversión a monoterapia, debe valorarse: a) el potencial beneficio de la simplificación del tratamiento, que permitiría reducir el riesgo de desarrollar efectos adversos asociados al PER y mejoraría la adhesión al tratamiento, y b) el riesgo de recurrencia o empeoramiento de las crisis al retirar fármacos concomitantes que podrían estar teniendo un efecto aditivo o sinérgico con el PER.

Sobre la base de los datos de los estudios observacionales de conversión a monoterapia con PER, dosis bajas de este fármaco pueden ser eficaces en pacientes con epilepsias menos graves, particularmente en quienes tienen crisis tonicoclónicas generalizadas [13,15]. No obstante, puede ser prudente, especialmente si las crisis no están totalmente controladas, usar dosis inicialmente más altas para, en evaluaciones posteriores, reducir la dosis de PER en función de la respuesta clínica inicial. En el extremo contrario, en pacientes que toman inductores enzimáticos asociados al PER, la retirada del fármaco inductor puede favorecer el aumento de los niveles plasmáticos de PER [41], y es recomendable realizar una estrecha monitorización de la aparición de potenciales efectos adversos que no estaban presentes durante la biterapia; en este escenario clínico, podría ser recomendable reducir a posteriori la dosis de PER. Se ha observado un peor control de crisis cuando el PER se combina con bloqueadores de los canales de sodio y FACE inductores enzimáticos, como la carbamacepina, el fenobarbital y la fenitoína [20]. En estos casos, en la conversión a monoterapia se podría lograr una eficacia comparable con dosis más bajas de PER.

Conclusiones

En la práctica clínica habitual, el PER es un tratamiento eficaz y bien tolerado cuando se usa en conversión a monoterapia en dosis relativamente bajas en pacientes con crisis focales y tonicoclónicas generalizadas. Según la experiencia clínica actual, existe un grupo de pacientes con diferentes tipos de epilepsias que se puede beneficiar de la conversión a monoterapia con el PER, mejorando la adhesión al tratamiento y minimizando el riesgo de efectos adversos, sin que exista un empeoramiento en el control de las crisis.

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Treatment of epilepsy with perampanel: conversion from add-on therapy to monotherapy

Introduction. Perampanel (PER) is an antiepileptic drug approved in Europe as add-on therapy for patients with focal onset seizures (with or without secondary generalisation) from the age of 4 years, and for primary generalised tonic-clonic seizures from 7 years of age.

Objective. Review current evidence on treatment with PER monotherapy after conversion from adjunctive therapy.

Development. Two retrospective multicentre studies in which PER was used as monotherapy show that low doses (6-8 mg/day) of PER were effective and well tolerated in a subgroup of patients with less severe epilepsies than patients who participated in clinical trials (where PER was used as add-on therapy). In these studies, the retention rate exceeded 90% at 3 months, and 70% at 6, and 12 months. The responder rate was > 75% at 3 months, and the rate of seizure-free patients exceeded 50% at 3 and 6 months, and 37% at 12 months. Compared to other observational studies and clinical trials where PER was used as add-on therapy, no adverse effects other than those already known were observed. Four other studies examining the effects of conversion to PER monotherapy in a small number of patients support these results.

Conclusions. In routine clinical practice, conversion to PER monotherapy, at relatively low doses, is an effective and well-tolerated treatment for patients with focal and generalised tonic-clonic seizures.

Key words. Anti-seizure medication. Epilepsy. Monotherapy. Perampanel. Polytherapy. Seizures.

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