Revisión

Opicapona para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson: datos de vida real en España

N. López-Ariztegui, M. Mata-Alvarez Santullano, I. Tegel, F. Almeida, P. Sarasa, R. Rojo, F. Rico-Villademoros, J. Abril-Jaramillo, P. Bermejo, C. Borrue, N. Caballol, M. Campins-Romeu, P. Clavero, J. García-Caldentey, V. Gómez-Mayordomo, C. Labandeira, G. Martí-Andrés, J.C. Martínez-Castrillo, J. Martinez-Poles, T. Muñoz, J.M. Salom, C. Valderrama-Martín, A. Vinagre-Aragón [REV NEUROL 2021;73 (Supl. 2):S0-S14] PMID: 34897643 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.73S02.2021461 OPEN ACCESS
Volumen 73 | Número S02 | Nº de lecturas del artículo 4.695 | Nº de descargas del PDF 77 | Fecha de publicación del artículo 14/12/2021
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RESUMEN
Resumen. La opicapona es un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (iCOMT) autorizado en Europa en 2016 como terapia adyuvante a las preparaciones de levodopa/inhibidores de la dopa descarboxilasa en pacientes adultos con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de final de dosis que no puedan ser estabilizados con esas combinaciones. La eficacia de la opicapona en estos pacientes ha sido demostrada en dos ensayos clínicos pivotales, BIPARK I y BIPARK II, en los que se ha demostrado la superioridad frente al placebo y la no inferioridad frente a la entacapona. A pesar de que constituyen el estándar para la evaluación de intervenciones, los ensayos clínicos aleatorizados presentan limitaciones de validez externa debidas a la utilización de criterios estrictos de elegibilidad. Por tanto, se considera necesario disponer de una evaluación más amplia de la eficacia general del fármaco, complementando la información de los ensayos clínicos aleatorizados con estudios de ‘vida real o práctica clínica real’. El objetivo de esta revisión ha sido recopilar y poner en perspectiva la información disponible sobre los resultados de la opicapona en estudios de práctica clínica real en España. Los datos acumulados en España con opicapona en 18 series con más de 1.000 pacientes confirman la seguridad y la eficacia de este iCOMT comunicadas previamente. Además, muestran que la opicapona es especialmente útil en pacientes en un estadio de la enfermedad menos avanzado y fluctuaciones motores leves, lo que sugeriría una mejor relación beneficio-riesgo cuanto más temprana sea su introducción en el esquema terapéutico para el tratamiento de las fluctuaciones motoras. Palabras claveEnfermedad de ParkinsonEstudios de vida realEstudios observacionalesFluctuaciones motorasInhibidores de la catecol-O-metiltransferasaOpicapona CategoriasNeurodegeneraciónTrastornos del movimiento
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción


El tratamiento farmacológico continúa siendo la clave del manejo de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson (EP), y la levodopa es el fármaco más efectivo en su tratamiento sintomático [1]. Debido a la aparición de efectos adversos, como fluctuaciones motoras –consecuencia del avance del proceso degenerativo de la enfermedad y de una falta de estimulación dopaminérgica continua– o discinesias, son necesarias estrategias ahorradoras de levodopa [1,2]. Las fluctuaciones pueden aparecer al poco tiempo de iniciar el tratamiento con levodopa (un 50% de los pacientes presenta fluctuaciones motoras a los dos años de iniciar el tratamiento) [3] y tienen un impacto negativo en la calidad de vida del paciente con EP [4-6]. El control de las fluctuaciones motoras constituye una necesidad clínica imperiosa en estos pacientes [6,7].

En la actualidad, disponemos de un amplio abanico de tratamientos farmacológicos para utilizar de forma adyuvante con la levodopa para el manejo de las fluctuaciones motoras, incluyendo agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la monoaminooxidasa de tipo B e inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (iCOMT) [8,9]. El grupo de los iCOMT incluye tres principios activos: entacapona, tolcapona y opicapona. La tolcapona presenta un perfil de seguridad menos favorable y requiere un seguimiento de la función hepática al inicio del tratamiento, por lo que ha quedado relegada a una segunda línea dentro de los iCOMT [9]. La entacapona es un iCOMT periférico con una semivida de eliminación corta, por lo que requiere una administración frecuente; los efectos adversos más relevantes de la entacapona son las discinesias y los síntomas gastrointestinales, en particular la diarrea, y la orina puede adquirir una coloración marrón rojiza [10,11]. La opicapona, iCOMT de tercera generación, presenta una larga duración de acción in vivo debida a su afinidad elevada por la COMT, lo que se traduce en una velocidad lenta y constante de disociación del complejo COMT-opicapona [12] y permite una administración en dosis única diaria.

La opicapona se autorizó en Europa en 2016 como terapia adyuvante a las preparaciones de levodopa/inhibidores de la dopa descarboxilasa en pacientes adultos con EP y fluctuaciones motoras de final de dosis que no puedan ser estabilizados con esas combinaciones [13]. En los ensayos clínicos pivotales BIPARK I y BIPARK II, de 14-15 semanas de duración, la opicapona 50 mg/día ha demostrado ser eficaz como tratamiento adyuvante a la combinación de levodopa/inhibidores de la dopa descarboxilasa, y ha producido una mejoría significativa frente al placebo en los tiempos en on y off, y, en el caso del BIPARK I, ha demostrado la no inferioridad frente a la entacapona en la reducción del tiempo en off [14,15]. De acuerdo con los resultados de los estudios de extensión, los beneficios del tratamiento adyuvante con opicapona se mantienen hasta un año sin aumentar la frecuencia de las discinesias problemáticas [16]. La opicapona es segura y bien tolerada, sin efectos adversos relevantes sugerentes de toxicidad hepática; el efecto adverso más frecuente son las discinesias [17].

Los ensayos clínicos aleatorizados son el estándar de investigación para establecer los efectos y el valor de una nueva intervención, debido a su validez interna. Sin embargo, este tipo de estudios puede no dilucidar completamente los beneficios del tratamiento en la práctica clínica habitual [18], debido a las limitaciones de validez externa derivadas de los criterios de elegibilidad restrictivos propios de los ensayos que en ocasiones hacen que las características de los sujetos incluidos en los ensayos difieran de la población general de pacientes [19]. Por tanto, se considera necesario disponer de una evaluación más amplia de la eficacia general del fármaco, complementando la información de los ensayos clínicos aleatorizados con estudios de ‘vida real o práctica clínica real’. La información de estudios de vida real con opicapona está limitada al estudio OPTIPARK, que fue un estudio prospectivo, no comparativo, llevado a cabo en Alemania y el Reino Unido con opicapona en condiciones de práctica clínica real [20]. En este estudio, después de tres meses, globalmente el 71,3% de los pacientes experimentó una mejoría clínica medida por la escala de impresión global de cambio del clínico y el 76,9% de acuerdo con la impresión global de cambio del paciente [20]. Los pacientes experimentaron también una mejoría estadísticamente significativa de las actividades de la vida diaria durante el off, de las puntuaciones motoras durante el on, de los síntomas no motores y de la calidad de vida [20].

El objetivo de esta revisión ha sido recopilar y poner en perspectiva la información disponible sobre los resultados de la opicapona en estudios de práctica clínica real en España, tanto globalmente como en algunas subpoblaciones de interés, como los pacientes con fluctuaciones tempranas.
 

Estudios de práctica clínica real con opicapona en España


Características de los estudios y pacientes incluidos


Se han incluido 18 series de pacientes presentadas entre 2018 y 2020 en diferentes comunicaciones a congresos nacionales e internacionales del ámbito de la neurología y trastornos del movimiento, que incluyeron a un total de 1.053 pacientes [21-41]. Aunque el rango de contribución en número de pacientes de los diferentes estudios fue muy amplio (de 11 a 126 pacientes), 15 (83%) de los estudios incluyeron al menos a 30 pacientes (Tabla I). Todas estas comunicaciones están disponibles previa solicitud al autor para correspondencia.

 

Tabla I. Características de los estudios y de los pacientes incluidos en los estudios de vida real con opicapona en España.
 

Diseño

Tamaño muestral

Seguimiento

Ámbito temporal

Mujeres

(%)

Edad

(años)

Duración de la enfermedad

(años)

Estadio de

Hoehn & Yahr

FMT

Dosis de levodopa (mg/día)

DDEL

(mg)


Abril-Jaramillo, 2020


Retrospectivo


55


6


Enero-diciembre
de 2019


40


Media: 67 (61-86)


Media: 8,38 (2,6-16)


Media: 2,86 (1,5-3)




624,6


1.431,6


Martínez-Castrillo, 2020


Retrospectivo


11


NC


NC


NC


Opicapona, media: 71,2 (11,2)


Opicapona 14,3 (3,2)


NC


No


Media: 1.321,4


NC


Mata Álvarez-Santullano, 2019

Mata Álvarez-Santullano, 2020


Retrospectivo


68


24


Junio de 2017-junio
de 2019


50


39-87


NC


II-III 30 (40%)




NC


NC


Vinagre Aragón, 2019

Vinagre Aragón, 2020


Retrospectivo


100


24


NC


44


Media: 70,7 ± 10,6 (41-93)


Media: 12,7 ± 5,1 (2-25)


1: 2%
1,5: 8%
2: 20%
2,5: 9%
3: 45%
4: 16%


No


NC


Media: 882 ± 455
(150-3.440)


DDEL: dosis diaria equivalente de levodopa; EP: enfermedad de Parkinson; EPA candidato/no candidato: paciente con enfermedad de Parkinson avanzada candidato/no candidato a terapias de segunda línea; FMT: fluctuaciones motoras tempranas; NC: no comunicado.

 

Dos (11%) de los estudios eran prospectivos [32,34] y el resto eran estudios retrospectivos (Tabla I). La duración del seguimiento fue muy variable, aunque en la mayor parte de los estudios en los que se indica, fue superior a seis meses; en tres de ellos fue de 11-12 meses, y en dos de ellos, de 24 meses.

La edad media de los pacientes se situaba en torno a los 70 años y el 40-50% de los pacientes incluidos eran mujeres (Tabla I). La duración de la enfermedad variaba entre los 8 y los 13 años, y la mayoría de los pacientes incluidos corresponden a estadios 2,5 y 3 de Hoehn y Yahr (H&Y). La dosis diaria equivalente de levodopa era muy variable, de 280 a 1.431 mg.

Seis de los estudios [21,22,24-27,40] incluían resultados de pacientes con fluctuaciones tempranas (definidas como fluctuaciones motoras de menos de dos años de duración, a excepción de un estudio, en que se definieron como de menos de tres años).
 

Eficacia de la opicapona


Eficacia de la opicapona en los síntomas motores


Cambios en el tiempo en off y el tiempo en on

Tres estudios comunicaron el impacto en el tiempo en off en pacientes tratados con opicapona [24,26,28].

En el estudio de García Madrona (2018), se evaluó a 30 pacientes con EP avanzada, con una mediana de estadio de H&Y de 3, de larga evolución (11 años), nueve de los cuales estaban en tratamiento con terapias avanzadas (cuatro pacientes con estimulación cerebral profunda y cinco pacientes con infusión de gel de levodopa/carbidopa intraduodenal) [28]. En este estudio, a los seis meses de tratamiento con opicapona, el porcentaje de pacientes que se encontraba en estadio off el 26-50% del día se había reducido de un 53,5% basal al 27,3% al final del seguimiento; en los pacientes que se encontraban en off el 51-75% del día, el porcentaje se redujo del 23,3% al 9% [28].

En una de las series de pacientes más amplia de pacientes tratados con opicapona en nuestro medio, Pons et al presentaron los resultados en 126 pacientes con una evolución media de la enfermedad de 11 años, estadio medio de 3 de la escala H&Y, una puntuación media en la escala de actividades de la vida diaria de Schwab & England del 71% (esto es, pacientes parcialmente dependientes) y un tiempo de evolución de las fluctuaciones motoras de más de siete años [26]. Los resultados después de casi 12 meses de seguimiento mostraron una reducción del tiempo en off de 1,4 horas. En el análisis multivariante, los factores asociados con la reducción del tiempo en off fueron una menor edad al inicio de la enfermedad (β –0,27; p < 0,005), un menor estadio de H&Y (β –0,3; p < 0,001) y una mayor puntuación en la escala de Schwab & England (β –0,44; p < 0,001). Los autores señalan que la reducción del tiempo en off no difirió de forma significativa entre los que habían recibido previamente entacapona y los que no la habían recibido, y entre los que tenían o no fluctuaciones motoras tempranas (FMT) (véase más adelante).

En el estudio de Abril-Jaramillo (2020), con una muestra de 50 pacientes, una evolución media de la enfermedad de 8,3 años y un estadio de H&Y de 2,8 (1,5-3), a los seis meses de tratamiento el tiempo en off se redujo 72 minutos (1,2 horas); además, el tiempo en on aumentó 87 minutos, el tiempo en on con discinesias se redujo 44 minutos y el tiempo en on con discinesias discapacitantes se redujo 34 minutos [24].

Respuesta global al tratamiento

En ocho estudios se proporciona información sobre la eficacia de la opicapona en el control de las fluctuaciones motoras evaluada globalmente, cinco de ellos con resultados a seis meses de seguimiento [24,25,30,32,34], cuatro a 12 meses de seguimiento [21,26,32,41] y dos a dos años de seguimiento [39,41] (Fig. 1).

 

Figura 1. Respuesta de las fluctuaciones motoras en estudios de vida real con opicapona en España.




a Este estudio es una ampliación y continuación del estudio de Vinagre et al de 2019 [30].



 

En tres de los estudios [25,32,34], a los seis meses de seguimiento, el 62-75% de los pacientes había mejorado sus fluctuaciones motoras, mientras que, en el estudio de Vinagre et al, el 36% de los pacientes había mejorado las fluctuaciones y el 62% permanecía estable a los seis meses de iniciar el tratamiento con opicapona [30] (Fig. 1). En los estudios con resultados a 12 meses, el 50-75% de los pacientes había mejorado en ese período y, en términos generales, el resto de los pacientes permanecía estable [21,26,32,41]. Respecto a los resultados a 24 meses, Mata et al comunicaron que el 85% de los 68 pacientes incluidos había mostrado mejoría subjetiva de los síntomas motores [39], mientras que Vinagre et al observaron, en una muestra de 100 pacientes, que el 23% había mostrado mejoría y el 51% permanecía estabilizado [41].

Segundo et al, en un estudio realizado en 60 pacientes, comunica los resultados individuales para diferentes tipos de complicaciones motoras a los seis y a los 12 meses de tratamiento con opicapona [32]. De los pacientes que presentaban deterioro de fin de dosis al inicio del estudio, a los seis meses de iniciar el tratamiento con opicapona, el 71% había mejorado, el 22% permanecía estable y el 7% había empeorado; a los 12 meses, los porcentajes fueron del 75, el 18 y el 8%, respectivamente. En relación con la acinesia matutina, de los pacientes que la presentaban al inicio del estudio, a los seis meses de tratamiento con opicapona, el 63% había mejorado, el 32% permanecía estable y el 5% había empeorado; a los 12 meses, estas proporciones fueron del 68, el 24 y el 7%, respectivamente. Finalmente, respecto a los pacientes que presentaban al inicio del estudio fluctuaciones impredecibles (esto es, sin relación con las tomas de levodopa), a los seis meses, el 95% había mejorado y el 5% permanecía estable; a los 12 meses, todos los pacientes habían mejorado.

García-Caldentey et al evaluaron el impacto sobre los síntomas motores de la combinación de safinamida y opicapona en 19 pacientes con EP con fluctuaciones motoras que estaban en tratamiento con safinamida y se les añadía opicapona o viceversa [38]. La evaluación a las 12 semanas del tratamiento de combinación mostró una mejoría de los síntomas motores y un aumento del tiempo en on evaluados mediante la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.

Eficacia de la opicapona en los síntomas no motores

En la serie de 39 pacientes de Gómez-Mayordomo et al [25], seis de 10 pacientes presentaron mejoría de las fluctuaciones neuropsiquiátricas; tres de ocho, de las sensoriales; y tres de seis, de las disautonómicas.

Evaluado globalmente, en 85 pacientes con EP, Vinagre et al comunicaron que, a los seis meses, un 15% de los pacientes había mostrado mejoría de los síntomas no motores y un 66% permanecía estable [30]; en una extensión del estudio con 100 pacientes, los resultados a los 12 meses fueron del 17 y del 60%, respectivamente, y a los 24 meses, del 7 y del 61%, respectivamente [41].

Segundo et al, en una serie de 60 pacientes, comunicaron la evolución a lo largo de 12 meses de los síntomas no motores de forma individualizada [32]. La proporción de pacientes que presentaban depresión al inicio, a los seis y a los 12 meses después del tratamiento con opicapona fue del 47, el 42 y el 41%, respectivamente; los resultados respecto a la apatía fueron del 32, el 32 y el 33%, respectivamente.

En un estudio que tenía como objetivo evaluar el impacto de la opicapona sobre el sueño y la rigidez matutina en pacientes con EP, Bermejo et al [23] comunicaron en la mayoría de los pacientes una mejoría de la calidad del sueño evaluada mediante el cuestionario de sueño de Pittsburg, con una reducción media en la puntuación total del cuestionario de 3,3 puntos.

Mejoría global: impresión clínica global de cambio del paciente (PGI-C) y del clínico (CGI-C)

Tres estudios comunicaron los resultados de la PGI-C [21,24,25], en los que el 48-62% de los pacientes presentó mejoría (puntuación de 1-3 en la PGI-C), y en otros tres estudios se evaluó la CGI-C, en los que se obtuvo una mejoría del 67-77% [29,34,35] (Fig. 2).

 

Figura 2. Impresión global de cambio del paciente y del clínico en estudios de práctica clínica real con opicapona en España: proporción de pacientes con mejoría.




CGI-C: impresión global de cambio por parte del clínico; PGI-C: impresión global de cambio por parte del paciente.  a El estudio incluyó a 56 pacientes, pero sólo estaban disponibles los resultados de la CGI de 40 pacientes.



 

Impacto del tratamiento en la calidad de vida

Dos estudios comunicaron los resultados del tratamiento con opicapona sobre la calidad de vida [24,34]. En ambos estudios se utilizó el cuestionario de calidad de vida en la enfermedad de Parkinson (PDQ-39).

Salom et al, en un estudio prospectivo de 30 pacientes con seis meses de seguimiento, comunicaron que 17 (56%) presentaron una mejoría de acuerdo con el PDQ-39 en la función y las capacidades motoras, 12 en algunos problemas emocionales previos y 15 en los síntomas sensitivos; no hubo cambios en los problemas del sueño ni en la evaluación de las funciones cognitivas (atención, memoria, alucinaciones y comunicación) [34].

En un estudio retrospectivo en 50 pacientes, Abril-Jaramillo et al comunicaron una reducción de 12,2 puntos (un 33%) en la puntuación total del PDQ-39 [24].

Cambios en las dosis de levodopa


Los estudios que analizan las variaciones en la dosis diaria de levodopa o en la dosis diaria equivalente de levodopa tras la instauración del tratamiento con opicapona muestran reducciones de levodopa muy variables, desde el 3 hasta el 40%, dependiendo del perfil de los pacientes y del tiempo de seguimiento [22,26,28]. Se observa un mayor ajuste de dosis en pacientes con enfermedad más avanzada [21,24].

Un estudio tenía como objetivo evaluar los cambios en la dosis diaria de levodopa y la dosis diaria de agonistas dopaminérgicos equivalente a levodopa tras la introducción de la opicapona [36]. Para ello, en un grupo de 52 pacientes en los que se inició tratamiento con opicapona, se evaluaron los cambios en estos parámetros entre los pacientes que continuaron el tratamiento (n = 39) y los que lo discontinuaron (n = 13) [36]. Después de una media de aproximadamente 12 meses de seguimiento, en el grupo que continuó con la opicapona (n = 39), la dosis de levodopa se había incrementado ligeramente de 596 a 623 mg/día, y la dosis diaria equivalente de agonistas dopaminérgicos permanecía invariable (286 mg en ambas evaluaciones). En el grupo que interrumpió el tratamiento con opicapona (n = 13), a los 12 meses la dosis de levodopa se incrementó de 648 a 821 mg/día, y la dosis equivalente de agonistas dopaminérgicos equivalente aumentó de 256 a 306 mg. Estos resultados indican que la opicapona podría actuar como fármaco ahorrador de levodopa.

Seguridad y tolerabilidad de la opicapona


Ocho de los estudios incluidos comunican la proporción de pacientes con efectos adversos con la opicapona [21-25,29,34,35]. La proporción de pacientes con efectos adversos variaba mucho de un estudio a otro, del 9% de Clavero et al [29] o el 13% de los estudios de Bermejo et al [22,23], al 53% comunicado por Martí-Andrés et al (en este estudio se evaluaron acontecimientos adversos y no sólo reacciones adversas) [35].

De acuerdo con los estudios que proporcionan la frecuencia de acontecimientos/efectos adversos individuales (Tabla II), los efectos adversos más frecuentes fueron las discinesias, con una frecuencia que variaba entre el 3,6 y el 36,1%, seguido del mareo (2-12,8%), las alucinaciones (2,5-12%) y el malestar (3,3-10%). Es importante señalar que los autores de estos estudios comunican que estos efectos adversos, en especial las alucinaciones, aparecían en pacientes con antecedentes de estos efectos adversos, en los que tomaban agonistas dopaminérgicos o amantadina, o en pacientes con deterioro cognitivo [24,25].

 

Tabla II. Acontecimientos/efectos adversos con opicapona en estudios de vida real en España.

Acontecimiento/ efecto adverso

Clavero, 2018

n = 56

Martí-Andrés, 2020

n = 36

Salom, 2020

n = 30

Gómez, 2020

n = 39

Abril-Jaramillo, 2020

n = 50


Discinesia

2 (3,6)

13 (36,1)

4 (13,3)

4 (10,3)

4 (8)


Mareo


3 (8,3)

1 (3,3)

5 (12,8)

1 (2)


Alucinaciones

3 (5,4)

2 (5,6)


1 (2,5)

6 (12)


Malestar



1 (3,3)


5 (10)


Hipotensión




3 (7,6)



Insomnio


2 (5,6)





Trastorno de control de los impulsos


2 (5,6)a


1 (2,5)



Trastorno de conducta REM



1 (3,3)




Estreñimiento


1 (2,8)





Cefalea




1 (2,5)



a Empeoramiento de un trastorno preexistente.

 

Nueve estudios comunican la proporción de interrupciones del tratamiento por acontecimientos/efectos adversos [21-23,25,28,31,32,34,40]. Globalmente, de los 467 pacientes incluidos en estos estudios, 97 (20,8%; intervalo de confianza al 95%, 17,3-24,7%) interrumpieron el tratamiento por este motivo (Fig. 3). En García Madrona et al [28], de los cinco pacientes que interrumpieron, tres fueron por discinesias y dos por alucinaciones; Campins et al [31], en un estudio de 84 pacientes, comunicaron como causas más frecuentes de interrupción del tratamiento los efectos adversos gastrointestinales (n = 9; 34,6%) y los trastornos psiquiátricos (n = 4; 15,4%), y Mata et al [40] comunicaron como causas más frecuentes en un estudio con 68 pacientes las alucinaciones/estado confusional (n = 9; 13,2%) y el malestar general (n = 7; 10,3%). En uno de los estudios, interrumpieron el tratamiento 43 de los 100 pacientes incluidos, y, aunque no se especifican todos los motivos de interrupción, las causas más frecuentes fueron el empeoramiento cognitivo/conductual (n = 9) y el agravamiento de las discinesias (n = 9) [41].

 

Figura 3. Interrupciones del tratamiento por acontecimientos/efectos adversos en estudios de vida real con opicapona en España.




La línea horizontal hace referencia a la proporción global cruda de interrupciones del tratamiento por acontecimientos/efectos adversos y su correspondiente intervalo de confianza (IC) al 95%.



 

Pons et al [26] evaluaron mediante un análisis bivariante los factores asociados a la interrupción del tratamiento con opicapona y encontraron un mayor riesgo de interrupción del tratamiento entre los pacientes con un estadio más avanzado –puntuación media de H&Y de 3,2 frente a 2,7 (p = 0,001), para los que interrumpían frente a los que no lo hacían– y una peor funcionalidad –puntuación media de Schwab & England de 48 frente a 78 (p = 0,001) para los que interrumpían frente a los que no lo hacían–; además, el riesgo de interrupción era mayor entre los que habían presentado alucinaciones previas al tratamiento con opicapona (de los que tenían alucinaciones previas, el 77% interrumpía el tratamiento, frente al 31% de los que no tenían alucinaciones previas).

Impacto sobre las discinesias previas

En los estudios que comunican la información, la proporción de pacientes con discinesias previas al inicio del tratamiento con opicapona se situaba, por lo general, entre el 40% y el 60% de los pacientes. En los estudios que comunican de forma sistemática su evolución (Fig. 4), la mayor parte de los pacientes permanece estable (46-82%) y, en menor medida, mejora a lo largo del seguimiento (4-47%), con variabilidad entre estudios; la proporción de pacientes con empeoramiento variaba entre el 0 y el 26%.

 

Figura 4. Evolución de las discinesias previas en pacientes tratados con opicapona.






 

Impacto sobre las alucinaciones previas

En tres estudios se comunicó que del 5 al 13% de los pacientes experimentaron un empeoramiento de las alucinaciones previas [26,29,40]. Más específicamente, Pons et al, en 126 pacientes con EP avanzada, comunicaron que al final de un seguimiento de aproximadamente 12 meses de media, el 74% de los pacientes no presentaba alucinaciones, el 13% permanecía estable respecto a las alucinaciones previas y el 13% mostraba un empeoramiento de éstas [26].

En una serie de 60 pacientes, Segundo et al comunicaron la evolución a lo largo de 12 meses del deterioro cognitivo, las alucinaciones, el trastorno de control de los impulsos, la apatía y la depresión [32]. Entre el inicio del tratamiento y los 12 meses de seguimiento, los autores comunicaron una mejoría progresiva de la depresión del 47 al 41%, una mejoría en el trastorno de control de los impulsos, que pasó del 23 al 10%, sin cambios en la apatía, y un empeoramiento del deterioro cognitivo del 10 al 17% de los pacientes y de las alucinaciones del 5 al 12%.

Opicapona en subpoblaciones específicas


Opicapona en pacientes con fluctuaciones tempranas

Entre los 18 estudios realizados en la práctica real, encontramos seis estudios con datos de opicapona en pacientes con EP y FMT o simples [21,22,24-27,40].

Los seis estudios fueron retrospectivos. Dos estudios [24,27] comunicaron cambios en el tiempo en off en los pacientes con FMT en comparación con los que tenían EP avanzada (Fig. 5). Muñoz Ruiz et al, en 30 pacientes con FMT, encontraron un cambio medio de 0,8 en comparación con 1,1 horas en 96 pacientes con EP avanzada y una reducción porcentual de las fluctuaciones del 65 y el 66%, respectivamente, unas diferencias que no resultaron estadísticamente significativas [26,27]. Por su parte, Abril-Jaramillo et al comunicaron para pacientes con FMT y pacientes con EP avanzada una reducción del tiempo en off similar (1,4 y 1,5 horas, respectivamente), y un aumento del tiempo en on sin discinesias discapacitantes mayor para pacientes con FMT que para pacientes con EP avanzada (0,98 y 0,82 horas, respectivamente) (Fig. 6) [24]. En el estudio de Labandeira et al, de los 30 pacientes con FMT, la respuesta en la escala PGI-C fue positiva (esto es, puntuación de 1-3) en un 56%, mientras que en pacientes más avanzados se observó una respuesta positiva en el 47% de 50 pacientes incluidos [21]. Gómez Mayordomo et al comunicaron que los cuatro pacientes que tenían FMT de los 39 que fueron incluidos y analizados presentaron una evaluación positiva [25]. En consonancia con estos resultados, en un estudio en 68 pacientes con EP, los pacientes que mostraron un mayor beneficio con el tratamiento con la opicapona fueron los 14 pacientes que tenían FMT [40]. En un estudio en 32 pacientes con FMT y una dosis basal de levodopa de 395,5 mg, Bermejo [22] comunicó una reducción de la puntuación de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale-III de 2,1 puntos (de 16,2 a 14,1). Abril-Jaramillo et al [24] observaron una reducción de la dosis de levodopa de 187 mg en pacientes con FMT y de 371 mg en pacientes con EP avanzada.

 

Figura 5. Cambios en el tiempo en off en pacientes con fluctuaciones motoras tempranas y en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.




EP: enfermedad de Parkinson; EP-FMT: EP con fluctuaciones motoras tempranas.



 

Figura 6. Cambios en el tiempo en on sin discinesias discapacitantes en pacientes con fluctuaciones motoras tempranas y en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.




EP: enfermedad de Parkinson; EP-FMT: EP con fluctuaciones motoras tempranas.



 

Dos estudios comunicaron mejores resultados de tolerabilidad en pacientes con FMT que en pacientes con EP avanzada, incluida una frecuencia reducida de discinesias discapacitantes y alucinaciones [21,27]. Más específicamente, Labandeira et al comunicaron en pacientes con FMT (n = 30) que no hubo discinesias limitantes, en comparación con un 6% de los 50 pacientes con EP avanzada; además, estos autores comunicaron una menor frecuencia de efectos adversos en general (7 frente a 13%), una menor frecuencia de alucinaciones (4 frente a 10%) y una mayor frecuencia de efectos adversos psiquiátricos (14 frente a 8%), aunque estos últimos aparecieron en ambos casos, sobre todo en pacientes que estaban recibiendo agonistas dopaminérgicos (Fig. 7) [21]. Bermejo [22] informó de que el 12,5% de los pacientes presentó eventos adversos y sólo uno abandonó por discinesias.

 

Figura 7. Tolerabilidad de la opicapona en pacientes con fluctuaciones motoras tempranas y en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.




EP: enfermedad de Parkinson; EP-FMT: EP con fluctuaciones motoras tempranas.



 

Opicapona en pacientes que reciben terapias avanzadas

En la serie de Gómez-Mayordomo et al [25], de los 39 pacientes incluidos, 18 habían sido sometidos a estimulación cerebral profunda. Aunque los autores no comunican los resultados específicos para este subgrupo de pacientes, indican que no hubo diferencias en la mejoría de los pacientes entre los que recibieron estimulación cerebral profunda y los que no la recibieron.

Martínez Castrillo et al estudiaron específicamente el efecto de la opicapona (n = 11) y la entacapona (n = 5) en pacientes con EP en tratamiento con el gel intestinal de levodopa-carbidopa [37]. A pesar de que los pacientes con opicapona presentaban un peor estado inicial que el de los pacientes con entacapona (duración de la enfermedad de 14 frente a 11 años; tiempo con el gel intestinal de 7 frente a 6 años; tiempo en off de 3,2 frente a 1,8 horas; y dosis de levodopa de 1.321 frente a 1.029 mg), los pacientes que recibieron opicapona mostraron una reducción mayor del tiempo en off –1,2 (rango: 0-3,1) frente a 0,2 (rango: 0-0,5) horas– y una reducción mayor de la dosis de levodopa –35 mg (18%) frente a sin reducción–. La reducción de la dosis de levodopa con la opicapona se estimó que suponía una reducción de los costes de 3.540 euros al año. Los autores no proporcionan datos de la tolerabilidad de ninguno de los dos fármacos.
 

Discusión


Los resultados de esta revisión ponen de manifiesto que los beneficios de la opicapona demostrados en los ensayos clínicos pivotales del fármaco se mantienen en la práctica clínica real en nuestro medio. Del mismo modo, estos resultados, al igual que indicaban algunos subanálisis de los ensayos clínicos y la opinión de los expertos, también sugieren que la mejor relación beneficio-riesgo se obtiene en pacientes en un estadio de la enfermedad menos avanzado y fluctuaciones motoras leves.

Los resultados respecto a los cambios en el tiempo en off y el tiempo en on en los estudios de práctica clínica real son consistentes con los comunicados en los estudios pivotales. El tiempo en off se redujo entre 72-84 minutos en dos estudios y el tiempo en on aumentó en 87 minutos en un estudio. En el estudio BIPARK I, la opicapona 50 mg mostró una reducción del tiempo en off de 117 minutos globalmente y un aumento del tiempo en on de 119 minutos [14]. En el estudio BIPARK II, los resultados fueron muy similares, con una reducción del tiempo en off de 119 minutos y un aumento del tiempo en on de 111 minutos [15].

En un análisis post hoc de los resultados de BIPARK I/II, se evaluó el cambio en el tiempo en off según el estadio de H&Y basal (< 2,5; ≥ 2,5), la duración de la enfermedad (< 8 años; ≥ 8 años) y el tratamiento (sólo levodopa, levodopa más agonistas dopaminérgicos o levodopa más inhibidores de la monoaminooxidasa de tipo B). Globalmente, la opicapona 50 mg fue significativamente más eficaz que el placebo en todos los análisis de subgrupos (p < 0,05). Sin embargo, mostró una tendencia a ser más eficaz en pacientes que tenían una duración de la enfermedad menor (< 8 años), una gravedad de la enfermedad menor (H&Y < 2,5) y un menor tiempo de inicio de las fluctuaciones motoras [42]. Estos resultados están en consonancia con el análisis multivariante en pacientes de práctica clínica real de Pons et al, que mostró que una menor edad al inicio de la enfermedad y un menor estadio de H&Y se asociaban a una mayor reducción del tiempo en off [26].

La eficacia de la opicapona sobre los síntomas no motores se ha explorado analizando los datos de los pacientes con EP evaluados por la escala de síntomas no motores (NMSS) que se incluyeron en los estudios BIPARK I y II. En general, todos los grupos de estudio mostraron una mejoría de los síntomas no motores [14,15]. En la fase de extensión, el grupo que cambió de placebo a opicapona obtuvo una mejoría significativa de –3,8 puntos en la NMSS [43]. En el estudio de práctica clínica real OPTIPARK, a los tres meses de tratamiento con opicapona, los pacientes mostraron una reducción significativa con respecto a basal de –6,8 puntos en la NMSS [20]. Por dominios de la NMSS, la mejoría a los tres meses fue estadísticamente significativa para los dominios cardiovascular, sueño/fatiga, estado de ánimo/cognición, atención/memoria, tracto gastrointestinal, urinario y función sexual. Estos resultados son difíciles de poner en perspectiva con los resultados de nuestra revisión, ya que ninguna de las series que revisamos utilizó la NMSS. No obstante, los resultados de los estudios observacionales que hemos evaluado muestran, en general, una estabilidad de los síntomas no motores y, en menor proporción, una mejoría de éstos.

La evaluación global del cambio en la enfermedad es un tipo de evaluación muy consistente, utilizada en la práctica clínica y, por tanto, de gran interés. En nuestra revisión, el 54-62% de los pacientes presentaron mejoría de acuerdo con la evaluación del paciente, y entre el 67 y el 77% presentaron mejoría de acuerdo con el clínico. Estos resultados están en consonancia con los comunicados en el estudio BIPARK I y con los de práctica clínica real del estudio OPTIPARK. En el estudio BIPARK I, la proporción de pacientes con mejoría clínica de acuerdo con la impresión del clínico fue del 73% y de acuerdo con la impresión del paciente fue del 72,1% [14]. En el estudio OPTIPARK, la proporción de pacientes con mejoría clínica fue del 71,3% de acuerdo con la impresión del clínico y del 76,9% de acuerdo con la impresión del paciente [20].

El impacto de la opicapona sobre la calidad de vida se ha estudiado muy poco en la práctica clínica real en España. Es interesante que Abril-Jaramillo et al comunicaron una mejoría importante (una reducción de más de 12 puntos en el PDQ-39) [24]. Estos resultados son superiores a los comunicados en los estudios BIPARK, una reducción de –2,8 puntos en el BIPARK I [14] y de –4,4 puntos en el BIPARK II [15]. En el estudio OPTIPARK, también de práctica clínica real, se utilizó el PDQ-8 y se observó una reducción significativa de –3,4 puntos (aproximadamente, el 16%) [20]. La muestra de Abril-Jaramillo et al es relativamente pequeña para sacar conclusiones firmes; no obstante, es posible que estos mejores resultados puedan deberse, fundamentalmente, a los pacientes con fluctuaciones tempranas incluidos en su estudio, que, en términos generales, mostraron unos mejores resultados de eficacia que los pacientes con enfermedad más avanzada.

Dado que la administración adyuvante de opicapona aumenta la biodisponibilidad de levodopa en un 65% [44], el tratamiento con opicapona es posible que permita reducir la dosis de levodopa en algunos pacientes. De hecho, se ha observado esa tendencia en los cambios de dosis de levodopa en los ensayos BIPARK I y BIPARK II. Un análisis de los datos agrupados de los estudios BIPARK I y BIPARK II mostró una reducción aproximadamente del 23% de la dosis de levodopa (200 mg) con opicapona 50 mg [45], consistente con ese efecto ahorrador de levodopa que en términos generales hemos encontrado en los estudios de práctica clínica real en España. Sin embargo, debido a que la opicapona aumenta la biodisponibilidad de la levodopa en un paciente con fluctuaciones, cuando el paciente mejora no es frecuente reducir la dosis de levodopa; en estos casos, la opicapona evitaría tener que subir dosis de levodopa en pacientes con fluctuaciones, manteniendo niveles más estables. La variabilidad observada de unos estudios a otros posiblemente sea reflejo de las características diferentes de las poblaciones de cada estudio y también de la experiencia en el manejo de la opicapona en el momento de realización del estudio.

La evaluación de la tolerabilidad y la seguridad de un tratamiento difiere mucho entre los ensayos clínicos pivotales y la práctica clínica real, así como la proporción de abandonos por acontecimientos/reacciones adversas. En los estudios de nuestra revisión, esta proporción fue globalmente del 21%, aunque con gran variabilidad entre estudios. Esta proporción es consistente con la comunicada en el estudio de práctica clínica real OPTIPARK, en el que un 17% de los pacientes interrumpió el tratamiento por este motivo [20]. Una posible explicación a la variabilidad entre estudios en la proporción de abandonos por acontecimientos/reacciones adversas es, de acuerdo con los autores de algunas de estas series [40,41], la diferente experiencia en el manejo de la opicapona; por ejemplo, Vinagre et al señalan que la frecuencia de discontinuaciones relativamente alta en su estudio podría explicarse por la experiencia inicial limitada en la utilización del fármaco y en la selección adecuada de los candidatos a éste [30].

Las reacciones adversas comunicadas de forma más frecuente en estas series de práctica clínica son las discinesias, los mareos, las alucinaciones y el malestar. Cualitativamente, este perfil de reacciones adversas es consistente con el que se describe en los estudios de fase III. Es interesante destacar que el estreñimiento, relativamente frecuente en los estudios de fase III (6,4%), prácticamente no aparece representado en estos estudios de práctica clínica, posiblemente porque se trata de un efecto adverso que causa una molestia menor o se le da una menor relevancia.

Las discinesias son un efecto adverso de especial interés. Un análisis post hoc del BIPARK-I mostró que los pacientes que presentaban un mayor riesgo de presentar discinesias eran los que recibían dosis más elevadas de levodopa (> 700 mg/día), más aún si estaban recibiendo además agonistas dopaminérgicos [46]. Del mismo modo, en alguno de los estudios de práctica clínica real en España, los autores señalan que las alucinaciones aparecían en pacientes con antecedentes de estos efectos adversos o que tomaban agonistas dopaminérgicos o amantadina [24,25]. Por tanto, parece prudente que en este perfil de pacientes que reciben dosis altas de levodopa, especialmente si reciben además agonistas dopaminérgicos, se realice una supervisión más estrecha del tratamiento con opicapona en las primeras semanas de tratamiento [47].

Finalmente, uno de los subgrupos de pacientes que se pueden beneficiar de forma especial con el tratamiento con opicapona es el de los que tienen fluctuaciones tempranas. Un análisis exploratorio post hoc de los ensayos BIPARK I y II investigó la eficacia de la opicapona 50 mg en pacientes tratados con levodopa con una duración de las fluctuaciones motoras hasta de un año (‘fluctuaciones motoras recientes’, en su terminología) o de más de un año [48]. De forma similar a lo que hemos comentado en estos datos de vida real en España, la opicapona 50 mg resultó significativamente eficaz tanto en pacientes con fluctuaciones motoras recientes como en los que tenían una mayor duración de éstas. Sin embargo, mostró una incidencia menor de discinesias entre los pacientes con fluctuaciones motoras recientes en comparación con los que presentaban fluctuaciones de una duración superior al año (11,8 frente a 23,5%). Algunas series de nuestra revisión también muestran mejores resultados tanto en el aumento del tiempo en on sin discinesias discapacitantes [24] como en la mejoría global [21] en pacientes con fluctuaciones motoras recientes en comparación con los que tienen una EP más avanzada. Por su parte, los resultados de Labandeira et al [21] y Muñoz Ruiz et al [27] apoyan este mejor perfil de tolerabilidad en términos de discinesias en pacientes con fluctuaciones motoras recientes y lo amplían a otros efectos adversos y, por tanto, a la tolerabilidad en general. Globalmente, estos resultados en pacientes con FMT también pueden traducirse en una mejor calidad de vida. En un análisis del BIPARK I se observó que la mejoría en la calidad de vida evaluada mediante el PDQ-39 era mayor en los pacientes con fluctuaciones tempranas (–3,8 puntos) que en la población global del estudio (–2,8 puntos) [49]. Globalmente, estos resultados sugieren que la opicapona tiene un perfil beneficioso en términos de mejora de las fluctuaciones motoras tanto en pacientes con FMT como en los que padecen EP avanzada. Sin embargo, la opicapona parece tolerarse mejor en pacientes con FMT que en los de EP avanzada, con una menor tasa de alucinaciones y discinesias incapacitantes. En general, estos resultados sugieren que los pacientes con EP y fluctuaciones motoras podrían beneficiarse de un uso temprano de la opicapona. Esto es consistente con la opinión de un grupo de expertos, que recientemente señalaba ‘en el perfil del paciente con fluctuaciones motoras simples (lo que suele ser sinónimo de dosis bajas de levodopa y EP en fase leve-moderada), la respuesta clínica a la opicapona es más predecible en términos de eficacia y tolerabilidad. En cambio, en los pacientes con complicaciones motoras más complejas y que habitualmente llevan más años en tratamiento con levodopa o con otro tipo de complicaciones, el resultado es más incierto y existe mayor posibilidad de desarrollar efectos adversos’ [47].

Conclusiones


Los datos acumulados en España de más de 1.000 pacientes con EP tratados con opicapona confirman la seguridad y eficacia de este iCOMT comunicada previamente en los ensayos clínicos aleatorizados y en un estudio de práctica clínica. Además, muestran que la opicapona es especialmente útil en pacientes en un estadio de la enfermedad menos avanzado con fluctuaciones motores tempranas o leves, lo que sugeriría una mejor relación beneficio-riesgo cuanto más temprana sea su introducción en el esquema terapéutico para el manejo de las fluctuaciones motoras.

 

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Opicapone for the treatment of Parkinson’s disease: real-life data in Spain

Abstract. Opicapone is a catechol-O-methyl-transferase (iCOMT) inhibitor authorized in Europe in 2016 and indicated as adjunctive therapy to preparations of levodopa/ DOPA decarboxylase inhibitors in adult patients with Parkinson’s disease and end-of-dose motor fluctuations who cannot be stabilised on those combinations. The efficacy of opicapone in these patients has been demonstrated in two pivotal randomized clinical trials, BIPARK I and BIPARK II, in which it has demonstrated its superiority versus placebo and non-inferiority versus entacapone. Although they constitute the gold standard for the evaluation of interventions, randomized clinical trials present limitations of external validity due to the use of strict eligibility criteria. Therefore, it is considered necessary to have a more comprehensive evaluation of the efficacy of the drug, complementing the information obtained from randomized clinical trials with that of “real world or real clinical practice” studies. The objective of this review has been to collect and put into perspective the information available on opicapone coming from real clinical practice studies in Spain. The data from Spain with opicapone in 18 series with more than 1,000 patients in total, confirm the safety and efficacy previously reported with this iCOMT. Furthermore, they show that opicapone is especially useful in patients with a less advanced stage of the disease and mild motor fluctuations, which would suggest that the earlier its introduction in the therapeutic scheme for the management of motor fluctuations, the better is the benefit-risk ratio for the drug.

Key words. Catechol-O-methyl-transferase inhibitors. Motor fluctuations. Observational studies. Opicapone. Parkinson’s disease. Real-world studies.

 

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