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Fenotipo de la enfermedad de Parkinson basado en la edad de inicio en pacientes latinoamericanos: un análisis emparejado

J.D. Meléndez-Flores, M. Irabien-Zuñiga, C. Cerda-Contreras, I. de los Reyes-Calderón, I. Estrada-Bellmann Revista 74(09) ● Fecha de publicación 01/05/2022 ● Original corto ● Lecturas 1232 ● Descargas 63 Castellano English

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Age at onset Latin American Neurodegenerative diseases Older adults Paired-based analysis Parkinson’s disease

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[REV NEUROL 2022;74:298-302] PMID: 35484701 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7409.2021518

Introducción. Diversos estudios han demostrado una mayor gravedad de sintomatología motora y no motora en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) con edad de inicio tardía comparados con los de inicio intermedio. Decidimos probar estos resultados en una población con EP en Latinoamérica.

Pacientes y métodos. Reclutamos a 24 pacientes con EP con una edad de inicio > 65 años (inicio tardío), y cada paciente se emparejó con un control con inicio de la enfermedad entre los 48 y los 60 años (inicio intermedio), emparejados por sexo y duración de la enfermedad (±2 años). Se registraron baterías de pruebas clínicas que evaluaron los síntomas motores –escala unificada de la enfermedad de Parkinson modificada por la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS)–, los no motores (escala de síntomas no motores), los cognitivos (escala de evaluación cognitiva de Montreal) y la calidad de vida (cuestionario de enfermedad de Parkinson 8). Los grupos se compararon con análisis de regresión logística condicional.

Resultados. La edad media de inicio fue de 70,53 ± 3,28 y 53,79 ± 4,96 para los grupos de inicio tardío y de inicio intermedio, respectivamente. No se observaron diferencias significativas en la mayoría de las baterías clínicas cuando se compararon los pacientes con EP según la edad de inicio, con peores puntuaciones significativamente en la MDS-UPDRS, parte III, y en su subdominio de temblor en el grupo de inicio intermedio.

Conclusiones. Éste es el primer estudio que informa sobre un fenotipo motor más benigno en pacientes con EP de inicio tardío. A pesar de utilizar una edad de corte más baja para definir el inicio tardío, las características vasculares, epidemiológicas, étnicas y de adhesión al tratamiento también deben considerarse como posibles factores explicativos.

Palabras clave Adultos mayores Análisis emparejado Edad de inicio Enfermedad de Parkinson Enfermedades neurodegenerativas Latinoamérica Clasificado en Neurodegeneración - Trastornos del movimiento

Introducción

El papel de la edad en el inicio en el fenotipo de la enfermedad de Parkinson (EP) ha sido evaluado por múltiples estudios, y se ha encontrado una mayor gravedad en la sintomatología motora en pacientes con EP de inicio en la vejez [1-3]. Las edades de corte para la definición de inicio intermedio y tardío varían entre los autores y en casi todos los casos se definen empíricamente basándose en los sujetos disponibles, que van desde los 43 a los 69 años en el caso del inicio intermedio y a partir de los 70 años en el caso de la EP de inicio tardío [1,2,4].

Ningún estudio ha evaluado el fenotipo de la EP según la edad de inicio en poblaciones latinoamericanas. Esto es relevante, ya que estudios han demostrado diferencias fenotípicas según la etnia en la EP, lo que podría explicar su heterogeneidad [5]. Por lo tanto, realizamos un análisis emparejado para comparar las características clínicas de los pacientes con EP con edad de inicio intermedia frente a los de inicio tardío.

Pacientes y métodos

Nuestro estudio se basó en una base de datos recopilada de pacientes con EP que asisten a la consulta externa del servicio de neurología en un centro de referencia en el noreste de México. La base de datos se actualiza anualmente. Ésta estuvo conformada por 129 pacientes, de los cuales recuperamos los que tenían una edad de inicio de la EP > 65 años (inicio tardío). Cada paciente recuperado se emparejó manualmente con un paciente con EP con una edad de inicio entre los 48 y los 60 años (inicio intermedio) del mismo sexo con la misma duración de la enfermedad (±2 años). Estos valores de corte se establecieron empíricamente considerando la menor esperanza de vida observada en México [6]. La base de datos se organizó de acuerdo con los años de evolución sin información sobre escalas clínicas con fines de emparejamiento para minimizar el sesgo de selección.

Recolección de información

Se recuperó información sobre las características sociodemográficas (género, edad, edad de inicio, años de evolución, años de educación y comorbilidades) y la medicación dopaminérgica de la EP a través del cálculo de la dosis diaria de equivalentes de levodopa. El estado clínico de la enfermedad de Parkinson se evaluó mediante la escala Hoehn & Yahr y la escala unificada de la enfermedad de Parkinson modificada por la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS). Para la exploración motora se utilizó la MDS-UPDRS, partes II y III, y esta última se categorizó en subdominios (subdominio de temblor: ítems 20 y 21; subdominio de rigidez: ítem 22; subdominio de bradicinesia: ítems 23 a 27; y subdominio de síntomas axiales: ítems 18 y 28 a 31). La calidad de vida se evaluó mediante el cuestionario de enfermedad de Parkinson 8, mientras que las actividades de la vida diaria se evaluaron mediante la escala de actividades de la vida diaria de Schwab & England. La función cognitiva se evaluó mediante la escala de evaluación cognitiva de Montreal y se utilizó una puntuación de corte de <26 para clasificar a los pacientes con deterioro cognitivo leve.

El examen de síntomas no motores se realizó a través de la escala de síntomas no motores, que se refiere a nueve dominios: cardiovascular, cognitivo, gastrointestinal, estado de ánimo, urinario, función sexual, problemas de sueño, percepción/alucinaciones y misceláneos (dolor, disfunción olfativa, cambios de peso e hiperhidrosis). El examen clínico se realizó durante el estado on.

Todo el análisis estadístico se realizó en IBM SPSS Statistics versión 23.0 para Windows. Las variables categóricas se informan como proporciones (%) y las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar. La comparación de variables entre grupos se realizó mediante el análisis de regresión condicional, ya que este modelo logístico permite contabilizar el proceso de emparejamiento que podría evitar el sesgo inducido por otros métodos.

Resultados

La edad media de inicio para el grupo de inicio tardío fue de 70,35 ± 3,28, mientras que para el grupo de inicio intermedio fue de 53,17 ± 4,96 (p = 0,014). Los pacientes de inicio intermedio mostraron puntuaciones significativamente peores en la MDS-UPDRS, parte III (47,33 ± 29,74 frente a 28,8 ± 14,08; p = 0,049). Al comparar los subdominios de la MDS-UPDRS, parte III, se observaron peores puntuaciones en todos los subdominios en el grupo de inicio intermedio; sin embargo, sólo el subdominio de temblor mostró significación (11,54 ± 9,19 frente a 5 ± 4,25; p = 0,024). No se observaron diferencias significativas en sintomatología no motora, función cognitiva, calidad de vida ni actividades de la vida diaria entre los grupos (Tabla I).

Tabla I. Características demográficas y clínicas de los pacientes con enfermedad de Parkinson con edad de inicio tardío (>65) e intermedio (≤60).
	Edad de inicio tardío (>65)	Edad de inicio intermedio (≤60)	p
Edad^a	79,17 ± 3,28	62,38 ± 6,9	0,014
Edad de inicio^a	70,35 ± 3,28	53,17 ± 4,96	0,014
Género masculino, n (%)	19 (70)	19 (70)	1
Años de evolución^a	8,83 ± 3,22	9,04 ± 3	0,115
Años de educación^a	8,65 ± 5,33	11,54 ± 4,93	0,091
Subtipo motor de inicio, n (%)			0,162
Temblor	16 (66,67)	14 (58,33)
Rigidez	3 (12,5)	8 (33,33)
Comorbilidades, n (%)
Diabetes	5 (20,83)	4 (16,67)	0,705
Hipertensión	5 (20,83)	11 (40,74)	0,099
IMC^a	24,77 ± 3,15	26,79 ± 3,74	0,06
LEDD^a	470,5 ± 232,63	481,22 ± 272,98	0,69
Hoehn & Yahr, % 1-2 3-5	19 (79,1) 5 (20,9)	14 (58,3) 10 (41,7)	0,404
MDS-UPDRS, puntuación total^a	50,87 ± 23,3	72,25 ± 44,26	0,076
MDS-UPDRS, parte II^a	9,43 ± 6,53	13,33 ± 8,07	0,114
MDS-UPDRS, parte III^a	28,8 ± 14,08	47,33 ± 29,74	0,049
Subdominio de temblor	5 ± 4,25	11,54 ± 9,19	0,024
Subdominio de rigidez	5,5 ± 4,45	8,46 ± 4,69	0,069
Subdominio de bradicinesia	14,5 ± 7,73	20,71 ± 12,87	0,103
Subdominio de síntomas axiales	5,71 ± 3,3	7,88 ± 5,675	0,157
Puntuación en el PDQ-8^a	19,92 ± 16,35	27,08 ± 20,66	0,223
Puntuación en la MoCA^a	22,04 ± 4,45	24,75 ± 3,79	0,066
DCL (puntuación en la MoCA: <26), n (%)	17 (70)	12 (50)	0,206
Puntuación en la Schwab & England^a	82,67 ± 9,15	75 ± 15,6	0,152
NMSS puntuación total^a	46,67 ± 41,37	47,71 ± 41,13	0,743
DCL: deterioro cognitivo leve; IMC: índice de masa corporal; LEDD: dosis diaria de equivalentes de levodopa; MDS-UPDRS: escala unificada de la enfermedad de Parkinson modificada por la Sociedad de Trastornos del Movimiento; MoCA: escala de evaluación cognitiva de Montreal; NMSS: escala de síntomas no motores; PDQ-8: cuestionario de la enfermedad de Parkinson-8. ^a media ± desviación estándar.

Como se observaron puntuaciones similares en la mayoría de las escalas entre los grupos, al contrario que en la bibliografía, realizamos un análisis comparativo post hoc de las características clínicas entre los pacientes con una mayor edad de inicio (>70 años) y sus controles emparejados. La edad media de inicio para los grupos de inicio tardío y de inicio intermedio fue de 73,35 ± 3,05 y de 53,36 ± 4,37, respectivamente. No se observaron diferencias significativas en las puntuaciones motoras y no motoras entre los grupos, con peores puntuaciones no significativas en el grupo de inicio intermedio (Tabla II).

Tabla II. Análisis comparativo post hoc de las características clínicas entre pacientes con enfermedad de Parkinson con edad de inicio > 70 años y pacientes con edad de inicio ≤ 60 añosa.
	Edad de inicio tardío (>70) (n = 11)	IC 95%	Edad de inicio intermedio (≤60) (n = 11)	IC 95%
Edad^b	80,04 ± 2,44	(78,89-82,2)	60,55 ± 7,44	(55,52-65,57)
Edad de inicio^b	73,35 ± 3,05	(71,56-75,9)	53,36 ± 4,37	(49,08-57,65)
Años de evolución^b	6,82 ± 1,77	(5,62-8,01)	7,09 ± 1,86	(5,84-8,35)
LEDD^b	409,86 ± 255,34	(173,71-646,01)	422 ± 289,16	(199,73-644,27)
Hoehn & Yahr, n (%) 1-2 3-5	10 (90,9) 1 (9)		9 (81,8) 2 (18,1)
MDS-UPDRS, puntuación total^b	45,6 ± 19,77	(32,94-58,15)	62,73 ± 38,52	(36,85-88,61)
MDS-UPDRS, parte II^b	8,7 ± 5,48	(5,02-12,07)	10,27 ± 6,21	(6,1-14,45)
MDS-UPDRS, parte III^b	29,1 ± 12,75	(20,56-36,89)	43,18 ± 26,36	(25,47-60,89)
Subdominio de temblor	4,5 ± 4,97	(1,06-7,48)	9,91 ± 8,53	(4,17-15,64)
Subdominio de rigidez	5,2 ± 4,61	(1,76-7,88)	8,82 ± 4,11	(6,05-11,59)
Subdominio de bradicinesia	14,2 ± 8,52	(8,75-19,61)	19,09 ± 11,44	(11,40-26,78)
Subdominio de síntomas axiales	6 ± 3,83	(3,76-8,79)	6,18 ± 4,19	(3,37-9)
Puntuación en el PDQ-8^b	14,37 ± 10,22	(8,34-25,17)	24,14 ± 19,52	(11,03-37,26)
Puntuación en la MoCA^b	23,3 ± 2,94	(20,66-24,98)	25,27 ± 3,6	(22,85-27,7)
Schwab & England^b	82 ± 10,32	(74,61-89,39)	75,45 ± 12,93	(66,77-84,14)
NMSS, puntuación total^b	33,3 ± 33,02	(14,08-66,65)	45,82 ± 44,12	(14,2-73,08)
PDSS-2, puntuación total^b	10,7 ± 10,97	(3,33-17,4)	12,82 ± 8,63	(7,02-18,61)
IC 95%: intervalo de confianza al 95%; LEDD: dosis diaria de equivalentes de levodopa; MDS-UPDRS: escala unificada de la enfermedad de Parkinson modificada por la Sociedad de Trastornos del Movimiento; MoCA: escala de evaluación cognitiva de Montreal; NMSS: escala de síntomas no motores; PDQ-8: cuestionario de la enfermedad de Parkinson-8; PDSS-2: Parkinson’s Disease Sleep Scale 2. ^a Se mostraron intervalos de confianza al 95% en lugar del valor p para evitar resultados engañosos en comparaciones con poblaciones de tamaño de muestra bajo; ^b media ± desviación estándar.

Discusión

Los hallazgos del estudio actual no demuestran diferencias significativas en la mayoría de los síntomas motores y no motores entre ambos grupos. Además, nuestros resultados muestran puntuaciones motoras más leves a través de la MDS-UPDRS, parte III, en el grupo de inicio tardío. Esto contrasta con estudios previos, que informan una peor sintomatología motora, no motora y cognitiva en este último grupo [1,3].

Especulamos que las diferencias observadas entre estudios pueden deberse a varios factores. Uno potencial podría constituir la mayor carga vascular en pacientes con EP más jóvenes, ya que éstos tenían una mayor proporción de hipertensión en comparación con los pacientes con EP de mayor edad (40,7 frente a 20,8%). Se ha observado una mayor carga de espacio perivascular en pacientes con EP en estadio temprano, de 52,1 ± 1,2 años, en comparación con la de los controles, de 49,8 ± 2; sin embargo, no se realizó ninguna comparación con pacientes con EP de mayor edad [7]. Sin estudios de imágenes, esto sigue siendo una alternativa especulativa para la mayor carga motora en pacientes con EP de inicio intermedio y debe considerarse para futuros planes de investigación. Otros factores que hay que considerar son las variaciones étnicas, ya que la experiencia clínica y la evidencia emergente sugieren que son un determinante clave de la heterogeneidad de la EP [5,8]. Por ello, consideramos importante resaltar las diferencias epidemiológicas entre las poblaciones de los estudios antes mencionados, que dificultan aún más la aplicabilidad del valor de corte utilizado en otros estudios para definir el inicio tardío en una población latinoamericana, otro tema que requiere estudios futuros y en poblaciones con mayor tamaño de muestra.

Por otro lado, otro posible factor que podría explicar las peores puntuaciones motoras en el grupo de inicio intermedio es la adhesión a la medicación, dado que es posible que los pacientes más jóvenes no reconozcan por completo el diagnóstico de un trastorno neurodegenerativo a una edad anterior a la esperada. Esto está respaldado por estudios que han demostrado una mayor adhesión general o temporal conforme aumenta la edad [9,10]. De esta manera, la posible ausencia de afectación relacionada con la edad observada en el grupo de inicio tardío podría explicarse por una mayor tasa de adhesión; sin embargo, la falta de su evaluación debe reconocerse como una limitación.

Este estudio no carece de limitaciones. Establecimos un valor de corte más bajo para definir a los pacientes con EP de inicio tardío en comparación con otros estudios, lo que limita la generalización de nuestros resultados a estas poblaciones. Sin embargo, al realizar el análisis post hoc con un valor de corte más alto, como el utilizado por Mehanna et al [4], se observaron resultados similares al primer análisis. No obstante, debido al reducido tamaño de la muestra, no podemos excluir los cambios relacionados con la edad como factor determinante del fenotipo de la EP en nuestra población. Estudios adicionales con un grupo de control de adultos mayores sanos que utilicen los mismos valores de corte que el grupo de inicio tardío y con imágenes de resonancia magnética para comparar la afección de los ganglios basales entre estos grupos podrían dar una idea de los cambios relacionados con la edad y los relacionados con la EP.

En conclusión, éste es el primer estudio que muestra un fenotipo motor más benigno en pacientes con EP de inicio de la vejez, lo que contrasta con la mayoría de los estudios en otras poblaciones. Factores epidemiológicos, vasculares y de adhesión, y posibles variaciones étnicas podrían explicar estos resultados contrastantes; sin embargo, se necesitan más estudios con un tamaño de muestra más grande que involucren a varios centros latinoamericanos para aclarar el fenotipo de la EP según la edad de inicio en esta población.

Bibliografía

↵ 1. Diederich NJ, Moore CG, Leurgans SE, Chmura TA, Goetz CG. Parkinson disease with old-age onset: a comparative study with subjects with middle-age onset. Arch Neurol 2003; 60: 529-33.

↵ 2. Mendonça MD, Lampreia T, Miguel R, Caetano A, Barbosa R, Bugalho P. Motor and non-motor symptoms in old-age onset Parkinson’s disease patients. J Neural Transm 2017; 124: 863-7.

↵ 3. Pagano G, Ferrara N, Brooks DJ, Pavese N. Age at onset and Parkinson disease phenotype. Neurology 2016; 86: 1400-7.

↵ 4. Mehanna R, Moore S, Hou JG, Sarwar AI, Lai EC. Comparing clinical features of young onset, middle onset and late onset Parkinson’s disease. Park Relat Disord 2014; 20: 530-4.

↵ 5. Sauerbier A, Schrag A, Brown R, Martinez-Martin P, Aarsland D, Mulholland N, et al. Clinical non-motor phenotyping of black and asian minority ethnic compared to white individuals with parkinson’s disease living in the united kingdom. J Parkinsons Dis 2021; 11: 299-307.

↵ 6. Department of Economic and Social Affairs UN. World Population Ageing 2019. 2019. URL: https://www.un.org/en/development/desa/population/publications/pdf/ageing/WorldPopulationAgeing2019-Highlights.pdf. Fecha última consulta: 01.12.2021.

↵ 7. Shen T, Yue Y, Zhao S, Xie J, Chen Y, Tian J, et al. The role of brain perivascular space burden in early-stage Parkinson’s disease. NPJ Park Dis 2021; 7: 12.

↵ 8. Ben-Joseph A, Marshall CR, Lees AJ, Noyce AJ. Ethnic variation in the manifestation of Parkinson’s disease: a narrative review. J Parkinsons Dis 2020; 10: 31-45.

↵ 9. Grosset KA, Bone I, Grosset DG. Suboptimal medication adherence in Parkinson’s disease. Mov Disord 2005; 20: 1502-7.

↵ 10. Grosset D, Antonini A, Canesi M, Pezzoli G, Lees A, Shaw K, et al. Adherence to antiparkinson medication in a multicenter European study. Mov Disord 2009; 24: 826-32.

Parkinson’s disease phenotype based on age at onset in Latin American patients: a paired-based analysis

Introduction. Studies have demonstrated a higher motor and non-motor burden in Parkinson’s disease (PD) patients with old age at onset compared to those with middle age at onset. We decided to test these findings in a Latin American PD population.

Patients and methods. We recruited 24 PD patients with age at onset > 65 years, and each patient was matched to 1 control patient with disease onset at ages between 48 and 60 years, matched for gender and disease duration (±2 years). Clinical test batteries that assessed motor (MDS-UPDRS), non-motor (NMSS), cognitive (MoCA), and quality of life (PDQ-8) were recorded. Groups were compared with conditional logistic regression analysis. A comparative post-hoc analysis was also conducted, considering only patients with age at onset > 70 years (n = 11) and their matched controls.

Results. Mean age at onset was 70.53 ± 3.28 and 53.79 ± 4.96 for the old-age and middle-age group, respectively. No significant differences were observed in most clinical batteries when comparing PD patients based on age at onset, with worse scores in MDS-UPDRS Part III and Tremor subscore in the middle-age onset group. The post-hoc analysis showed similar results, with non-significantly worse scores in the middle-age onset group.

Conclusion. This is the first study reporting a more benign motor phenotype in old-age onset PD patients. Despite the lower cut-off value used for old age onset PD, vascular, epidemiological, ethnic and treatment adherence features must be also considered as potential explicative factors, with further multicenter studies in larger populations needed.

Key words. Age at onset. Latin American. Neurodegenerative diseases. Older adults. Paired-based analysis. Parkinson’s disease.

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