Original corto

Fracaso de un anticuerpo monoclonal anti-CGRP en el tratamiento de la migraña. ¿Tiene sentido probar otro?

Y. López-Moreno, M.V. Castro-Sánchez, L. García-Trujillo, P. Serrano-Castro [REV NEUROL 2022;75:87-91] PMID: 35866533 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7504.2021526 OPEN ACCESS
Volumen 75 | Número 04 | Nº de lecturas del artículo 1.678 | Nº de descargas del PDF 62 | Fecha de publicación del artículo 16/08/2022
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción La migraña es una enfermedad neurológica altamente prevalente y la búsqueda de un tratamiento eficaz que mejore la calidad de vida del paciente es fundamental. En 2018 se aprobaron en España los anticuerpos monoclonales anti-CGRP como tratamiento preventivo, y han demostrado eficacia al reducir el número de crisis de migraña al mes frente a placebo.

Pacientes y métodos Estudio descriptivo y retrospectivo de 14 pacientes con migraña episódica de alta frecuencia y crónica, en seguimiento en nuestra unidad de cefaleas, en los que se ha realizado el cambio de un monoclonal anti-CGRP por ineficacia. Se han recogido datos epidemiológicos y variables relacionadas con la respuesta a ambos fármacos, como los días de cefalea al mes y los días de migraña al mes, además de escalas validadas de calidad de vida (Migraine Disability Assessment Scale y Headache Impact Test-6).

Resultados El 50% de los pacientes son varones, con una mediana de edad de 46,5, y el 92% estaba diagnosticado de migraña crónica. Se realizó un seguimiento de entre seis y 12 meses tras el cambio de tratamiento en el 91,6%, y se observó mejoría significativa en el 33% de los pacientes. Además, en el 50% se objetivó respuesta inicial tras tres dosis con el primer monoclonal.

Conclusiones En nuestra serie, el 66% de los pacientes que no respondieron a un primer fármaco respondió inicialmente al cambio, y esta mejoría se mantuvo en el 36%. Se precisan estudios más amplios para aclarar esta diferencia de respuesta a los distintos anticuerpos monoclonales anti-CGRP.
Palabras claveAnticuerpo monoclonalCGRPCrónicaEpisódicaMigrañaTratamiento CategoriasCefalea y MigrañaDolor
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción


La migraña es una enfermedad neurológica frecuente que afecta hasta el 14% de la población, y produce una alta tasa de discapacidad en personas jóvenes y de mediana edad [1].

Su tratamiento debe basarse en tres pilares fundamentales: el tratamiento sintomático para eliminar el dolor en la crisis aguda; el preventivo, cuyo objetivo es reducir la duración, la intensidad o la frecuencia de crisis de migraña, así como mejorar la respuesta al tratamiento sintomático; y las medidas no farmacológicas, como las medidas conductuales, que consisten en educar a los pacientes en la identificación de factores precipitantes para evitar, de forma principal, la cronicidad de la migraña o la neuromodulación [2].  

El neuropéptido CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) desempeña un papel clave en la fisiopatología de la migraña, y se libera a la sangre por neuronas del ganglio trigeminal. Los niveles de CGRP en la sangre, por tanto, aumentan en la crisis de migraña, y los pacientes con migraña crónica presentan niveles de CGRP en la sangre superiores a los de los pacientes con migraña episódica [3]. 

Actualmente disponemos de tres anticuerpos monoclonales en España que tienen como diana el CGRP o su receptor: erenumab, galcanezumab y fremanezumab. El erenumab es un anticuerpo humano que bloquea de forma selectiva el receptor del CGRP, mientras que el galcanezumab y el fremanezumab son anticuerpos humanizados que se dirigen contra el CGRP soluble. Están financiados por el Sistema Nacional de Salud como tratamiento preventivo de la migraña crónica y episódica de alta frecuencia en pacientes con más de ocho días de cefalea al mes en los que hubiesen sido ineficaces tres preventivos anteriormente (la toxina botulínica debe ser uno de ellos en la migraña crónica) [4]. Todos han demostrado reducir el número de crisis de migraña al mes frente a placebo en ensayos clínicos aleatorizados [5-8], con mínimas diferencias clínicas y de seguridad entre ellos. Sin embargo, la diferencia en la diana terapéutica podría plantear que la ausencia de respuesta a uno de ellos no signifique que no pueda existir una mejoría clínica con otro. Además, la mejoría que estos fármacos producen de síntomas de origen central, como la fotofobia, plantea la hipótesis de que existan otros mecanismos de acción adicionales además del bloqueo del CGRP, que podrían implicar diferencias en cuanto a respuesta clínica. Por tanto, en pacientes con migraña crónica refractaria que no consiguen reducir el número de días de migraña al mes, con la consiguiente limitación importante de su calidad de vida debido a su enfermedad y a los distintos efectos secundarios de la medicación, probar otro anticuerpo monoclonal anti-CGRP podría ser una opción para que experimentaran una mejoría.
 

Pacientes y métodos


Se trata de una serie de 14 pacientes en seguimiento en nuestra unidad de cefaleas, recogidos entre noviembre de 2019 y noviembre de 2020, diagnosticados de migraña episódica de alta frecuencia y crónica y tratados con un anticuerpo monoclonal anti-CGRP, debido a la refractariedad a varios tratamientos preventivos previos. Debido a la ineficacia del primer anticuerpo, se ha realizado un cambio a otro anticuerpo anti-CGRP. El cambio se ha realizado de forma directa entre ambos, comenzando con la primera dosis del segundo monoclonal en la fecha que estaba programada la siguiente dosis del anterior. En nuestra muestra: de erenumab 140 mg a galcanezumab 240 mg el primer mes y 120 mg el segundo mes; de erenumab 140 mg a fremanezumab 225 mg; o de galcanezumab 120 mg a erenumab 140 mg.

El objetivo del estudio es evaluar si existía una respuesta al segundo a pesar del fracaso del primero. Para ello, se ha considerado mejoría clínicamente significativa la reducción de más del 50% de días de migraña o cefalea al mes, la reducción de puntuación en la escala Headache Impact Test-6 (HIT-6) mayor o igual a 5 puntos, o la reducción de la escala Migraine Disability Assessment Scale (MIDAS) mayor o igual a 5 puntos si la puntuación basal es 11-20 o reducción mayor o igual al 30% si la puntuación basal es mayor a 20. La ineficacia se define como la falta de cumplimiento de los anteriores parámetros. Otro parámetro recogido ha sido la respuesta inicial de los pacientes al primer monoclonal, es decir, si durante los tres primeros meses presentaron mejoría clínicamente significativa y luego dejó de ser eficaz o si, por el contrario, no tuvieron mejoría en ningún momento.
 

Resultados


En la tabla I se recogen los datos epidemiológicos y clínicos de los pacientes, y en la tabla II, los resultados de ambos monoclonales, tanto en el número de cefaleas y migrañas al mes como en algunos de los pacientes con escalas validadas de calidad de vida (MIDAS y HIT-6) y la escala visual analógica de dolor (EVA).

 

Tabla I. Características sociodemográficas y clínicas de los pacientes. 
 

Número (%)

Media

Mediana


Sexo mujer
 

7 (50)

   

Edad
 
   

46,5


Tipo de migraña
 
     

Episódica
 

1 (7,1)

   

Crónica
 

13 (92,8)

   

Tiempo de evolución de la migraña (años)
 
 

27,5

 

Presencia de aura
 

1 (7,1)

   

Número de preventivos previos
 
 

5,3

 

Toxina botulínica
 

14 (100)

   

 

Los pacientes tienen en su mayoría una migraña crónica (13/14), con una media de 27 años de evolución. Se habían ensayado una media de cinco preventivos previos (entre cuatro y siete), incluida la toxina botulínica en todos ellos. Más de la mitad (8/14) presentaba sobreuso de analgesia.

En todos los casos, el primer monoclonal fue sustituido por ineficacia, y en la tabla II se muestran los datos recogidos en consulta justo antes del cambio. A pesar de que algunos pacientes experimentaran efectos adversos leves, como el estreñimiento (mostrados en la tabla II), ésta no fue la razón principal del cambio. Los datos de respuesta al segundo monoclonal recogidos en la tabla son a los tres meses del cambio, tras las tres dosis del fármaco.

 

Tabla II. Resultados del tratamiento. 
 

Paciente

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14


DCM basal
 

20

30

17

15

30

30

15

30

30

15

30

20

30

30


DMM basal

12

20

17

15

10

8

15

15

30

9

16

12

30

13


EVA basal
 

7

7

9

9

           

10

 

10

7.5


MIDAS basal
 

20

36

29

43

18

   

75

30

153

97

21

260

115


HIT-6 basal
 

65

67

74

70

57

   

65

66

78

68

78

78

68


Primer monoclonal
 

Ere

Ere

Ere

Galca

Ere

Galca

Galca

Ere

Ere

Ere

Ere

Ere

Galca

Ere


DCM tras el primer monoclonal
 

13

16

16

8

12

30

30

30

28

13

30

14

30

15


DMM tras el primer monoclonal
 

13

16

16

8

12

12

7

10

28

8

13

11

30

6


EVA tras el primer monoclonal
 

8

 

9

9

8

 

10

7

 

9

8

10

 

8


MIDAS tras el primer monoclonal
 

28

 

23

43

 

42

150

115

 

47

     

44


HIT-6 tras el primer monoclonal
 

66

 

74

70

52

71

74

74

 

76

 

78

 

65


Respuesta inicial
 






No


No


No

No

No

No



Tiempo hasta el cambio (meses)
 

7

8

19

13

13

11

13

7

7

5

7

9

7

16


Segundo monoclonal
 

Galca

Galca

Galca

Ere

Galca

Ere

Ere

Galca

Galca

Galca

Galca

Frema

Ere

Galca


DCM tras el cambio
 

8

6

12

9

9

15

12

30

23

9

30

15

30

6


DMM tras el cambio
 

8

4

12

9

9

15

12

30

23

5

13

15

30

6


EVA tras el cambio
 
 

5

7

8

10

8

10

 

7

8

       

MIDAS tras el cambio
 
 

14

 

101

54

32

135

 

96

         

HIT-6 tras el cambio
 
 

59

 

66

76

66

70

 

61

61

74

     

EA
 

Est

Est

No

Est

No

No

No

Est

No

Est

Alopecia

No

No

No


DCM: días de cefalea al mes; DMM: días de migraña al mes; EVA: escala visual analógica de dolor; EA: efectos adversos; Ere: erenumab; Est: estreñimiento; Frema: fremanezumab; Galca: galcanezumab; HIT-6: Headache Impact Test-6; MIDAS: Migraine Disability Assessment Scale.

 

A los tres meses, cuatro pacientes (28,5%) presentaron mejoría clínicamente significativa (pacientes 2, 7, 10 y 14) con el cambio. Cinco pacientes (35.7%) no presentaron cambios o incluso empeoraron con el cambio (pacientes 4, 8, 11, 12 y 13). Cinco pacientes (1, 3, 5, 6 y 9) presentaron una respuesta parcial, con leve mejoría, con una media de 4 días de reducción de los días de migraña al mes. Ocho pacientes tuvieron una respuesta inicial tras tres dosis con el primer monoclonal (pacientes 1-5, 7, 9 y 14), para progresivamente ir empeorando hasta los datos recogidos en la tabla II.

En 12 de nuestros 14 pacientes (1, 2 y 4-13), tenemos un seguimiento de entre seis y 12 meses tras el cambio de tratamiento. Uno de los cuatro pacientes (2) que respondieron inicialmente continúa con la misma frecuencia a los 12 meses del inicio. Al paciente 1 se le añadieron infiltraciones de toxina botulínica a los cinco meses de iniciar el segundo monoclonal por respuesta parcial, y se realizó, al año, el cambio a un tercer monoclonal (fremanezumab) manteniendo la toxina, con mejoría parcial (EVA, 7; MIDAS, 14; e HIT-6, 65). El paciente 10, a los 10 meses, perdió eficacia y se cambió al fremanezumab. El paciente 7, a los 12 meses, perdió eficacia, y se añadió toxina botulínica al tratamiento. Uno de los cinco pacientes que tuvieron respuesta parcial (6) presenta mejoría clínicamente significativa, con un HIT-6 de 66 (5 puntos menor al anterior) al año de tratamiento. Otro de ellos (9) continúa con respuesta parcial a los 12 meses y otro (5) perdió eficacia a los 12 meses y se suspendió el tratamiento.

En resumen, nueve de 14 pacientes (64,2%) que no respondieron a un primer fármaco anti-CGRP respondieron inicialmente, al menos parcialmente, al cambio a un segundo fármaco del mismo grupo. En el seguimiento a largo plazo, uno de tres pacientes con respuesta clínicamente significativa la mantuvo, y dos de tres con respuesta parcial la mantuvieron, reduciéndose, por tanto, la mejoría a tres pacientes de 12 (25%). Cinco de los seis pacientes que no tuvieron ninguna respuesta inicial al primer monoclonal (83,3%) tampoco respondieron a largo plazo al segundo.
 

Discusión


En nuestra serie, el 64% de los pacientes que no respondieron a un primer fármaco anti-CGRP respondió inicialmente, al menos parcialmente, al cambio por un segundo fármaco del mismo grupo. En el seguimiento a largo plazo, esta mejoría se mantuvo en el 25% de los pacientes. Esto apoyaría la hipótesis de que existen diferencias entre ellos que pueden suponer diferente respuesta clínica en un mismo paciente, mejorando su calidad de vida.

Por otro lado, cabe destacar que el 80% de los pacientes que no tuvieron ninguna respuesta al primer monoclonal tampoco respondió a largo plazo al segundo, por lo que se precisó su suspensión. Esto podría indicar que, en estos pacientes, el CGRP no es el principal mecanismo patogénico y habría que analizar si este subgrupo no se beneficiaría de intentar un segundo monoclonal anti-CGRP.

Como limitaciones, dado el contexto de pandemia, no disponemos de escalas de calidad de vida para valorar la respuesta de todos los pacientes, ya que algunas revisiones se realizaron de forma telefónica y los pacientes no pudieron completarlas.

Existen publicados estudios de series de casos [9,10] que encuentran, al igual que en nuestro trabajo, beneficio del cambio de monoclonal, por lo que consideramos que es necesaria la realización de más estudios en la práctica clínica real para aclarar aspectos del uso de los fármacos anti-CGRP.

 

Bibliografía
 


 1. GBD 2016 Neurology Collaborators. Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 2019; 18: 459-80.

 2. Ashina M, Buse DC, Ashina H, Pozo-Rosich P, Peres MFP, Lee MJ, et al. Migraine: integrated approaches to clinical management and emerging treatments. Lancet 2021; 397: 1505-18.

 3. Santos-Lasaosa S, Belvís R, Cuadrado ML, Díaz-Insa S, Gago-Veiga A, Guerrero-Peral AL, et al. Calcitonin gene-related peptide in migraine: from pathophysiology to treatment. Neurologia (Engl Ed) 2019; S0213-4853: 30075-1.

 4. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Boletín mensual de la AEMPS sobre medicamentos de uso humano. Aimovig. Publicado en mayo de 2018, URL: https://www.aemps.gob.es/informa/boletinesAEMPS/boletinMensual/2018/mayo/docs/boletin-mensual-MUH_mayo-2018.pdf?x84879. Fecha última consulta: 11.02.2022.

 5. Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, Broessner G, Bonner JH, Zhang F, et al. A controlled trial of erenumab for episodic migraine. N Engl J Med 2017; 377: 2123-32.

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 7. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, Carter JN, Ailani J, Conley RR. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol 2018; 75: 1080-8. Erratum in: JAMA Neurol 2019; 76: 872.

 8. Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, Yeung PP, Goadsby PJ, Blankenbiller T, et al. Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine. N Engl J Med 2017; 377: 2113-22.

 9. Porta-Etessam J, González-García N, Guerrero ÁL, García- Azorín D. Failure of monoclonal antibodies against CGRP or its receptor does not imply lack of efficacy of other drugs from the same class. Neurologia (Engl Ed) 2021; 36: 638-40.

 10. Ziegeler C, May A. Non-responders to treatment with antibodies to the CGRP-receptor may profit from a switch of antibody class. Headache 2020; 60: 469-70.

 

Failure of an anti-CGRP monoclonal antibody in the treatment of migraine. Is it worthwhile trying another one?

Introduction. Migraine is a highly prevalent neurological disease and the search for an effective treatment to improve the patient’s quality of life is essential. In 2018, anti-CGRP monoclonal antibodies were approved in Spain as a preventive treatment, and have proved to be effective in reducing the number of migraine crisis per month compared to placebo.

Patients and methods. We conducted a descriptive and retrospective study of 14 patients suffering from high-frequency or chronic episodic migraine, under follow-up in our headache unit, in whom an anti-CGRP monoclonal was changed due to its ineffectiveness. Epidemiological data and variables related to the response to both drugs were collected, such as headache days per month and migraine days per month, as well as validated quality of life scales (Migraine Disability Assessment Scale and Headache Impact Test-6).

Results. 50% of patients were males, with a median age of 46.5 years and 92% were diagnosed with chronic migraine. A follow-up of 6 to 12 months after the change of treatment was performed in 91.6% and significant improvement was observed in 33% of the patients. In addition, 50% had an initial response after three doses of the first monoclonal drug.

Conclusions. In our series, 66% of patients who did not respond to a first drug responded initially to the switch and this improvement was maintained in 36% of them. Larger studies are needed to clarify this difference in response to different anti-CGRP monoclonal antibodies.

Key words. CGRP. Chronic. Episodic. Migraine. Monoclonal antibody. Treatment.
 

 

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