Nota Clínica

Encefalitis límbica secundaria a neuro-Behçet: una presentación insólita

D. Seoane, L. Roca-Rodríguez, M. Ruiz-Ortiz, N. Franco-Domingo, M.I. Laespada-García, D. Sánchez-Tejerina, M.R. González-Crespo, A. Villarejo-Galende, M. González-Sánchez [REV NEUROL 2023;77:61-64] PMID: 37403244 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7702.2022049

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Volumen 77 | Número 02 | Nº de lecturas del artículo 2.552 | Nº de descargas del PDF 97 | Fecha de publicación del artículo 16/07/2023

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Introducción Caso clínico Discusión Limbic encephalitis secondary to neuro-Behçet disease: an uncommon presentation

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RESUMEN

Introducción La encefalitis límbica (EL) puede tener un amplio abanico de etiologías, más frecuentemente la infecciosa (sobre todo viral) o autoinmune. La enfermedad de Behçet (EB) puede presentarse con manifestaciones neurológicas heterogéneas. Sin embargo, la EL no se considera una presentación típica del neuro-Behçet (NB).

Caso clínico Varón de 40 años que consultó por cefalea de novo subaguda, problemas de memoria y apatía. La anamnesis por sistemas reveló una historia no conocida previamente de aftas orales recurrentes durante años, fiebre y afectación general reciente, así como un episodio de panuveítis bilateral cuatro meses antes de la presentación. Su exploración general y neurológica reveló febrícula, una afta oral aislada, amnesia anterógrada y signos de vasculitis retiniana bilateral. La resonancia magnética mostró un patrón de afectación de meningoencefalitis límbica y su líquido cefalorraquídeo presentaba inflamación mononuclear. El paciente cumplía los criterios diagnósticos de la EB. Considerando que la EL es una presentación muy rara del NB, se buscaron exhaustivamente y se excluyeron otras etiologías alternativas, incluyendo las encefalitis infecciosas, autoinmunes y paraneoplásicas. En consecuencia, el paciente se diagnosticó de NB y mostró una buena recuperación con tratamiento inmunosupresor. Discusión. Sólo dos casos de NB con presentación en forma de EL se han publicado previamente. Comunicamos el tercer caso de esta rara manifestación clínica de la EB y lo comparamos con los dos anteriores, con el objetivo de destacar dicha asociación y contribuir a expandir el rico espectro clínico del NB. Palabras claveAftas orales encefalitis límbica Enfermedad autoinmune Enfermedad de Behçet Enfermedad neurológica Panuveítis

TEXTO COMPLETO

Introducción

La encefalitis límbica (EL) es un síndrome que normalmente se presenta de forma subaguda con déficits de memoria a corto plazo, cambios neuropsiquiátricos (ansiedad, depresión, alteraciones conductuales y psicosis) y crisis comiciales. Puede tener un amplio abanico de etiologías, más frecuentemente la infecciosa (sobre todo viral) o autoinmune [1]. El estudio diagnóstico básico incluye: a) análisis del líquido cefalorraquídeo, habitualmente levemente inflamatorio; b) neuroimagen mediante resonancia magnética, normalmente con hiperintensidades en los lóbulos temporales mediales y otras áreas límbicas, junto con ocasional realce después de la administración de gadolinio; y c) electroencefalograma, con actividad epileptiforme temporal o actividad lenta focal o generalizada. Sin embargo, ninguno de estos estudios permite establecer definitivamente la etiología.

La enfermedad de Behçet (EB) es una enfermedad reumatológica inflamatoria y multisistémica de origen último desconocido. Es más frecuente en varones (3:1) y predomina en áreas endémicas del Mediterráneo, Oriente Medio y Lejano Oriente. En regiones endémicas está fuertemente asociado a HLA-B*51, considerado el factor de riesgo mejor conocido. Las aftas orales recurrentes, las úlceras genitales y la uveítis posterior son las manifestaciones clínicas fundamentales de la EB. En algunos casos, existe afectación vascular y/o manifestaciones neurológicas heterogéneas, a las que se denomina conjuntamente neuro-Behçet (NB) [2]. Sin embargo, la EL no se considera una presentación típica del NB y sólo se han publicado previamente dos casos de esta asociación.

Caso clínico

Varón de 40 años que consultó por un cuadro de dos meses de evolución de pérdida progresiva de memoria y alteración conductual. Se volvió apático y olvidadizo para eventos recientes, y su rendimiento laboral como cajero en una gasolinera se deterioró. La anamnesis por sistemas reveló una historia no conocida previamente de aftas orales recurrentes durante cinco años, lesiones acneiformes ocasionales, cefaleas holocraneales de nueva aparición y fiebre episódica en los últimos meses. Cuatro meses antes de la presentación, sufrió una pérdida de visión dolorosa y fue diagnosticado de panuveítis bilateral secuencial idiopática.

La exploración neurológica mostró una amnesia anterógrada con preservación de la memoria autobiográfica. Sólo fue capaz de recordar una de tres palabras espontáneamente y otra más con pistas semánticas. El resto de las funciones corticales y de la exploración neurológica fue normal, y tampoco mostraba signos de irritación meníngea. La exploración sistémica detallada encontró únicamente una temperatura axilar de 37,7 °C y un afta oral aislada. Una evaluación neuropsicológica formal identificó una alteración en la memoria verbal, que no mejoró con pistas semánticas, una fluencia semántica disminuida y una apraxia constructiva.

La analítica sanguínea mostró elevación de la proteína C reactiva (4,32 mg/dL). La tomografía computarizada craneal, la radiografía simple de tórax, el análisis urinario y el cribado toxicológico fueron normales. Se realizó una punción lumbar, con presión de apertura normal, glucosa normal (49 mg/dL el líquido cefalorraquídeo, 78 mg/dL la glucemia simultánea), hiperproteinorraquia (1,4 g/L) y pleocitosis (440 leucocitos/µL, 80% mononucleares).

Nuestra orientación diagnóstica fue una meningoencefalitis subaguda-crónica con afectación límbica predominante. La uveítis reciente se enmarcaba dentro de los llamados síndromes uveomeníngeos [3], y la historia de aftas orales recurrentes sugería la posibilidad de una EB.

La resonancia magnética cerebral (Figura, a-b) mostró hiperintensidades bilaterales en las regiones límbicas, confirmando la sospecha clínica de una encefalitis límbica (EL), así como realce leptomeníngeo. Un registro electroencefalográfico en vigilia resultó normal. Un estudio extenso de microbiología y autoinmunidad en el suero y el líquido cefalorraquídeo fue normal. HLA-B51 también resultó negativo. La evaluación oftalmológica identificó signos de vasculitis retiniana bilateral, sin datos de uveítis activa.

Figura. Imagen de resonancia magnética (a, b y d) y tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada (c) del cerebro. a) Resonancia magnética cerebral en secuencia T₂-FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) que muestra hiperintensidades bilaterales en los lóbulos temporales mediales (flechas) que afectan al hipocampo, el fórnix, la amígdala y el giro parahipocampal; b) Resonancia magnética cerebral en secuencia T₂-FLAIR después de la administración de gadolinio, con realce leptomeníngeo en los surcos cerebrales (cabezas de flecha); c) Tomografía por emisión de positrones con ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada cerebral que muestra un ligero hipometabolismo en el polo anterior de ambos lóbulos temporales; d) Resonancia magnética cerebral en secuencia T₂-FLAIR dos meses más tarde que muestra una mejoría radiológica después del tratamiento inmunosupresor.

Las aftas orales recurrentes y la uveítis posterior son manifestaciones fundamentales de la EB, y la vasculitis retiniana es otra manifestación ocular típica. Si bien la meningoencefalitis inflamatoria es una forma común de NB, la EL no es una presentación típica. Por ello, aunque el paciente cumplía los criterios diagnósticos de la EB [4], otras etiologías alternativas para su presentación neurológica debían excluirse.

Especialmente, buscamos descartar la posibilidad de una EL paraneoplásica concurrente. En consecuencia, se solicitó un panel completo de ensayo de unión celular para detectar anticuerpos onconeuronales y de superficie neuronal, que resultaron negativos. Adicionalmente, se planteó la posibilidad de una EL paraneoplásica con autoanticuerpos negativos [5]. De acuerdo con las recomendaciones actuales [6], se realizó una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa de cuerpo entero, que excluyó un tumor subyacente, y a nivel cerebral mostró hipometabolismo temporal bilateral (Figura, c), lo que apoyó el diagnóstico de EL. Además, una ecografía testicular descartó la presencia de una neoplasia testicular.

En consecuencia, después de descartar otras etiologías alternativas, el paciente fue diagnosticado de NB. Recibió cinco días de tratamiento con glucocorticoides intravenosos en dosis altas, con mejoría clínica y del líquido cefalorraquídeo, seguidos de una pauta descendente de glucocorticoides orales, azatioprina e infliximab. Una resonancia magnética de control dos meses más tarde (Figura, d) mostró, asimismo, la resolución casi completa de las lesiones.

Discusión

La EB no tiene ningún test diagnóstico específico y el método de referencia continúa siendo una opinión experta [2]. Por ello, el diagnóstico se fundamenta en criterios clínicos [4]. Nuestro paciente presentaba manifestaciones sistémicas típicas de la EB y cumplía los criterios diagnósticos, pero la cuestión clave era si atribuir su EL a la propia EB, ya que el NB se considera un diagnóstico de exclusión.

La afectación neurológica aparece en el 5-10% de casos de EB, y constituye su inicio sólo en un 5% del total de los casos de NB, en los que representa un desafío diagnóstico. Las presentaciones neurológicas principales incluyen la afectación parenquimatosa del sistema nervioso central, con especial afectación del troncoencéfalo y los ganglios basales, la trombosis de los senos venosos cerebrales y la hipertensión intracraneal aislada [7]. En la resonancia magnética, las lesiones extensas de bordes difusos que afectan al troncoencéfalo y el diencéfalo resultan particularmente características. No obstante, las formas de presentación del NB pueden resultar heterogéneas. La combinación de afectación parenquimatosa y trombosis de los senos venosos cerebrales es muy rara, y sugiere mecanismos fisiopatógenos diferentes (vasculitis de pequeño y gran vaso, respectivamente, con predilección venosa). El tratamiento del NB consiste en la inmunosupresión intensa mediante glucocorticoides en dosis altas, seguidos de azatioprina, infliximab o adalimumab [3].

En cuanto a la EL, sus criterios diagnósticos incluyen la presencia de hiperintensidades bilaterales restringidas a los lóbulos temporales mediales en la resonancia magnética, la pleocitosis y/o un electroencefalograma con actividad epiléptica y/o lenta que afecta al lóbulo temporal [1]. Ocasionalmente, el patrón clínico o radiológico de afectación extralímbica puede dar pistas sobre una cierta etiología autoinmune o incluso un autoanticuerpo asociado. Es necesaria la búsqueda de tumores ocultos, porque la EL puede tener un origen paraneoplásico, en el que la neoplasia determina el pronóstico, especialmente considerando que una proporción relevante de EL, recientemente estimada en un 7%, puede tener resultados negativos de autoanticuerpos [6]. El tratamiento general de la EL y de la EB es similar, basado en la inmunosupresión intensa.

La encefalitis límbica no se considera una presentación típica del NB, y la asociación entre EL y EB se ha descrita rara vez en la bibliografía. Hasta donde sabemos, sólo se han publicado dos casos de EB con EL [8,9]. Además, uno fue un síndrome de solapamiento entre la EB y la policondritis recidivante, considerando que ésta sí tiene una asociación mejor establecida con la EL [10]. Sintetizamos las características clínicas clave de los tres pacientes en la tabla. Cabe reseñar que, en contraposición a nuestro paciente, que mostró signos prominentes de inflamación leptomeníngea aséptica (realce leptomeníngeo en resonancia magnética y parámetros de líquido cefalorraquídeo), ninguno de los dos casos previos presentó realce pial, y el líquido cefalorraquídeo fue normal en uno y sólo discretamente inflamatorio en el otro. El pronóstico neurológico a corto plazo con tratamiento en los tres casos fue favorable.

Tabla. Características de nuestro caso y de los dos casos publicados previamente de neuro-Behçet con presentación clínica como encefalitis límbica.
	Caso actual	Kotan et al (2017)	Kumar et al (2009)
Edad y sexo	Varón de 40 años	Varón de 36 años	Varón de 29 años
Origen étnico	España	Turquía	Somalia
EB conocida previamente	No	Sí	No
Historia médica previa a la presentación neurológica	Aftas orales recurrentes, afectación general y fiebre, uveítis bilateral cuatro meses antes	Aftas orales recurrentes, artralgias y uveítis recurrente	Aftas orales recurrentes, artralgias y uveítis recurrente. Además, condritis auricular intermitente
Historia familiar	Sin historia de EB	Dos parientes con NB	No notificado
Presentación neurológica	Cefalea, apatía y amnesia subaguda	Apatía, alteración del lenguaje y de la marcha	Hallazgo de hiperreflexia izquierda en la exploración
Evaluación neuropsicológica	Amnesia y afectación visuoespacial ligera	Alteración de la orientación, la atención y la memoria	No notificada
Hallazgos en la RM cerebral	Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T₂, con realce parcheado límbico y pial	Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T₂, sin realce	Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T₂, sin realce
EEG	Normal	No notificado	No notificado
LCR	Proteínas 1,4 g/dL; 440 células/μL (80% linfocitos); glucosa normal	Normal	Proteínas, 0,6 g/L; 32 células/μL (predominantemente linfocitos); glucosa normal
Autoanticuerpos en el LCR	Negativos	Negativos	No notificado
Tumor oculto descartado	Sí. ¹⁸F-PET/TC de cuerpo entero y ecografía escrotal	Sí. Pruebas no especificadas	No notificado
Estatus HLA-B51	Negativo	No notificado	Positivo
Diagnóstico	NB con meningoencefalitis límbica	NB con encefalitis límbica	Solapamiento entre policondritis recidivante y EB con encefalitis límbica
Tratamiento administrado	Glucocorticoides en dosis altas seguidos de descenso de dosis, azatioprina e infliximab	Glucocorticoides en dosis altas e inmunoglobulinas	Glucocorticoides (respuesta subóptima), sustituidos por azatioprina y adalimumab
Pronóstico a corto plazo	Evolución muy favorable	Evolución muy favorable	Evolución muy favorable
EB: Enfermedad de Behçet; EEG: electroencefalografía; HLA: antígeno leucocitario humano; LCR: líquido cefalorraquídeo; NB: neuro-Behçet; RM: resonancia magnética.

En consecuencia, nuestro caso puede contribuir a destacar esta presentación atípica y a expandir el rico espectro clínico del NB. Además, puede ayudar a los clínicos a incluir las enfermedades inflamatorias multisistémicas, como la EB o la policondritis recidivante, en el diagnóstico diferencial de la EL.

Bibliografía

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Limbic encephalitis secondary to neuro-Behçet disease: an uncommon presentation

Introduction. Limbic encephalitis (LE) can have a wide range of etiologies, most frequently infectious (especially viral) or autoimmune. Behçet’s disease (BD) can present with heterogeneous neurological manifestations. However, LE is not considered a typical presentation of neuro-Behçet’s disease (NBD).

Case report. A 40-years-old male presented with new-onset subacute headaches, memory problems and apathy. A review of systems revealed an unrecorded past history of recurrent oral sores for years, recent malaise and fever, as well as an episode of bilateral panuveitis four months before presentation. His general and neurologic examination revealed slight fever, an isolated oral aphtha, anterograde amnesia and signs of bilateral retinal vasculitis. Brain magnetic resonance imaging displayed a pattern of limbic meningoencephalitis, and his cerebrospinal fluid showed mononuclear inflammation. The patient met BD diagnostic criteria. Considering LE is a very rare presentation of NBD, alternative etiologies were thoroughly assessed and excluded, including infectious, autoimmune and paraneoplastic encephalitis. Therefore, he was diagnosed with NBD, and he recovered well after immunosuppression.

Discussion. Only two cases of NBD presenting with LE have been previously reported. We report a third case of this rare presentation and compare it with the previous two. We aim to highlight this association and contribute to enlarge the rich clinical spectrum of NBD.

Key words. Autoimmune disease. Behçet’s disease. Limbic encephalitis. Neurologic disorders. Oral ulcer. Panuveitis.

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