Revisión

Apomorfina y disfunción frontal en la enfermedad de Parkinson

G. Fernández-Pajarín, I. Martín-Jiménez, B. Ares, Á. Sesar [REV NEUROL 2022;74:367-371] PMID: 35635363 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7411.2022080

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Volumen 74 | Número 11 | Nº de lecturas del artículo 5.246 | Nº de descargas del PDF 177 | Fecha de publicación del artículo 01/06/2022

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Introducción Desarrollo Conclusiones

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RESUMEN

Introducción El trastorno disejecutivo y la apatía son síntomas característicos de la disfunción frontal ligada a la enfermedad de Parkinson. El efecto de la infusión continua subcutánea de apomorfina en la disfunción frontal no se conoce con detalle.

Desarrollo Se ha realizado una búsqueda y análisis de los trabajos publicados más relevantes en este campo. La apomorfina logra mejorías en las pruebas que miden tareas como la planificación, la atención, la fluencia verbal y la apatía.

Conclusiones Debido a su perfil farmacológico distintivo, con mayor actividad sobre los receptores dopaminérgicos de tipo D1, la apomorfina puede resultar beneficiosa en la disfunción frontal de la enfermedad. Palabras claveApatía Apomorfina Deterioro cognitivo Disfunción frontal Enfermedad de Parkinson Terapias avanzadas CategoriasNeurodegeneración Neuropsicología Trastornos del movimiento

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Las funciones ejecutivas o frontales son un conjunto de habilidades cognitivas que permiten la anticipación y el establecimiento de metas, la programación, la planificación y la monitorización de tareas. Estas funciones determinan también nuestro comportamiento y conducta, así como la flexibilidad o rigidez de nuestro pensamiento [1].

La disfunción frontal que se asocia a la enfermedad de Parkinson (EP) da lugar a manifestaciones clínicas más complejas. El deterioro cognitivo en la EP es de perfil frontal o frontosubcortical, con una disfunción predominantemente disejecutiva y también visuoespacial, y relativa conservación de la memoria [2]. De hecho, el déficit de memoria en la EP es más de recuperación, no de codificación y almacenamiento. Los trastornos del humor, en especial la depresión y la apatía, son de gran relevancia en la EP. La apatía es parte ineludible de la disfunción emocional que representa la depresión; sin embargo, puede manifestarse de manera aislada en la EP [3]. La apatía se ha relacionado con la disfunción del sistema de recompensa, el trastorno disejecutivo y el déficit de autoactivación [4]. Resulta entonces que la apatía cuenta con prominentes conexiones dopaminérgicas y, al igual que la depresión, también con conexiones serotoninérgicas, colinérgicas y noradrenérgicas [5]. Ambas comparten el mismo sustrato anatómico, la corteza prefrontal dorsolateral, que es común, evidentemente, con el trastorno disejecutivo.

Es quizás tras la cirugía de estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico cuando se ha evaluado con mayor precisión el comportamiento de la disfunción frontal en la EP. El empeoramiento de la fluencia verbal podría estar causado, en parte, por la propia estimulación del núcleo subtalámico, pero también se ha relacionado con la difusión de corriente a sus regiones no motoras (límbica o medial, asociativa o ventral) [6]. Igualmente, la apatía ha mostrado una tendencia desfavorable en muchas ocasiones tras la intervención, lo que se ha relacionado con un síndrome de retirada de los agonistas dopaminérgicos, pero también con la desnervación de la vía mesolímbica [7] y con la propia estimulación de dichas regiones no motoras del núcleo subtalámico [8]. En cualquier caso, estos circuitos dopaminérgicos límbico –mesolímbico– y asociativo –mesocortical–, que tienen su origen en el área tegmental ventral, se relacionan estrechamente con la disfunción frontal en la EP.

La apomorfina es un potente agonista dopaminérgico y la única molécula con una efectividad clínica comparable a la levodopa. Su estructura similar a la dopamina le proporciona su actividad dopaminérgica de amplio espectro, tanto sobre los receptores de tipo D1 (D1, D5) como sobre los de tipo D2 (D2, D3, D4). Tiene, además, una moderada afinidad sobre los receptores α-adrenérgicos (1D, 2B y 2C) y serotoninérgicos (5HT1A, 5HT2A, 5HT2B y 5HT2C) [9]. La mayor afinidad de la apomorfina sobre los receptores de tipo D1 constituye su principal diferencia con los demás agonistas dopaminérgicos, que tienen mayor actividad D2 y D3. La actividad sobre los receptores D1 de la vía directa se ha visto tradicionalmente como una vía terapéutica prometedora en la EP. Sin embargo, los agonistas D1 han estado limitados por su pobre biodisponibilidad y numerosos efectos adversos (taquicardia e hipotensión) [10]. Algunos trabajos señalan, además, este receptor como clave en la aparición y perpetuación de un estado prodiscinético, debido a una hipersensibilidad funcional que provoca cambios plásticos y de expresión génica en el circuito nigroestriado [11-13]. La actividad sobre los receptores D1 también mejora los síntomas no motores de la enfermedad [14]. Por otro lado, la mayor actividad D3 se ha relacionado con un riesgo incrementado de trastorno del control de impulsos debido a la expresión de este receptor en regiones límbicas [15]. En comparación con los demás agonistas dopaminérgicos, la apomorfina tiene una relación D3:D2 menor [16].

Desarrollo

Históricamente, se ha considerado que la infusión continua subcutánea de apomorfina puede agravar los síntomas derivados del deterioro cognitivo y que está formalmente contraindicada en casos de demencia asociada a EP o síntomas neuropsiquiátricos graves. No obstante, la incidencia de estos problemas es menor con apomorfina que con los demás agonistas dopaminérgicos [17,18]. Series retrospectivas han demostrado que la apomorfina es segura incluso en pacientes con deterioro cognitivo leve o moderado [19,20]. Las series más extensas hasta la fecha sugieren que la progresión del deterioro cognitivo o la aparición de alucinaciones se relacionan con el propio curso natural de la EP y no con el tratamiento [21]. Sin embargo, las conclusiones de estos estudios se basan en observaciones clínicas o escalas no dirigidas, y deben interpretarse con cautela. Curiosamente, un estudio señaló el potencial efecto de la apomorfina como modificador del depósito de amiloide en la EP [22]. Se observó cómo pacientes tratados con apomorfina presentaban una menor carga de depósito de amiloide comparado con los que no la recibieron. Previamente, in vitro, se había demostrado cómo la apomorfina puede reducir la acumulación de amiloide mediante la prevención de la apoptosis y la lesión sináptica y el incremento de su degradación por regulación positiva de los proteosomas[23]. Existe el inevitable sesgo de que los pacientes que recibieron apomorfina presentaban un rendimiento cognitivo mejor que aquéllos en los que se descartó.

Hay numerosos trabajos que han corroborado el adecuado perfil de la apomorfina en los síntomas no motores de la enfermedad, medidos por la escala de síntomas no motores. En el estudio de Martínez-Martín et al[24], pionero en este sentido, la carga de síntomas no motores de los pacientes es muy alta y prácticamente todos los dominios explorados mejoran tras el tratamiento (a excepción de la función sexual). Estudios posteriores, pese a observar un efecto beneficioso con la apomorfina, no mostraron una mejoría tan notable, aunque sí significativa, en los dominios de humor, problemas perceptivos, atención y memoria y misceláneo[25]. Sin embargo, hasta la fecha, pocos estudios han analizado el efecto de la apomorfina con escalas de depresión, como la escala de depresión de Beck[26] o la escala de depresión de Montgomery-Asberg [27,28], o con escalas de apatía, como la escala de evaluación de la apatía [27] o la escala de apatía de Lille [28], validadas para su aplicación en la EP.

Tres estudios realizados por el grupo de trabajo de la Universidad de Rennes han indagado interesantemente en esta cuestión. En el primero, con pacientes que no eran candidatos a la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico por deterioro cognitivo o síntomas axiales, observaron que la apomorfina no provocaba alteraciones significativas en las tareas ejecutivas (prueba de Stroop, Trail Making Test, prueba de clasificación de cartas de Wisconsin y fluencia verbal) [29]. Más adelante repitieron esta misma batería neuropsicológica en 22 pacientes tratados con apomorfina [27] y, pese a que observaron un leve enlentecimiento en un subapartado de la prueba de Stroop, el Trail Making Test, la prueba de clasificación de cartas de Wisconsin y la fluencia verbal tendieron a mejorar, aunque no se alcanzó la significación estadística. Concretamente, el Trail Making Test (medido por segundos) y la fluencia fonética estuvieron muy cerca de la significación estadística. Este estudio incluyó una escala de apatía (escala de evaluación de la apatía) y una escala de depresión (escala de depresión de Montgomery-Asberg), que no mostraron cambios. La diferencia fundamental entre un estudio y el otro es el tipo de paciente evaluado, ya que el perfil del paciente en el primero de los trabajos es más avanzado. En un tercer trabajo [28], volvieron a observar cómo los pacientes con apomorfina, respecto a la situación basal, mejoraron significativamente sus puntuaciones en la prueba de clasificación de cartas de Wisconsin (que evalúa la capacidad de abstracción, la formación de conceptos y el cambio de estrategias cognitivas) y en la escala de apatía de Lille, y también obtenían mejores puntuaciones en la fluencia verbal y el Trail Making Test. Los autores correlacionaron estos hallazgos con cambios en el metabolismo cerebral medido por una tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa. La mejoría motora se relacionó con cambios metabólicos en las redes neuronales motoras (ganglios de la base y la corteza motora) y ejecutivas (corteza frontotemporal), al igual que la mejoría en la prueba de clasificación de cartas de Wisconsin. La mejoría en la apatía se relacionó con cambios metabólicos en el giro cingulado y la corteza frontal inferior. A la vista de sus resultados, los autores sugieren que el estímulo dopaminérgico continuo puede ayudar a revertir el patrón metabólico anormal característico de la EP.

Recientemente, en nuestra unidad, hemos elaborado un estudio [30] en el que se detalla la evolución neuropsicológica de 22 pacientes, en una fase relativamente precoz de EP (edad media de 59,4 años y evolución media de la EP de 8,7 años), tratados con apomorfina durante el intervalo previo a la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico. Tras seis meses con la infusión, los pacientes mostraron mejorías significativas en el tiempo empleado para resolver la torre de Hanoi de tres y cuatro piezas, que mide la capacidad de planificación y de resolver problemas complejos, así como en el dominio de atención de la escala de demencia de Mattis (MDRS). Pese a no alcanzar la significación estadística, se observó en los pacientes evaluados, con respecto a la puntuación basal, una mejoría en la fluencia fonética y en la memoria de trabajo, tareas eminentemente frontales. Incluso se constató cierta mejoría en la fluencia semántica, que representa el conocimiento semántico, pero depende de funciones frontales para su iniciación y recuperación, y en la memoria verbal a largo plazo, que depende, en mayor medida, del acceso y la recuperación de la información y que, por ende, está proporcionalmente más afectada que la memoria verbal a corto plazo en la EP. La apatía se evaluó en nuestro estudio de manera dirigida con la escala de apatía de Starkstein. Tras el intervalo con la apomorfina, la puntuación basal se redujo en más de la mitad y mostró un gran efecto del tratamiento. Esta mejoría no es atribuible a una mejoría en los síntomas de depresión, ya que la escala de depresión de Montgomery-Asberg no reveló apenas cambios. En vista de estos datos, al igual que se desprende de los trabajos del grupo de Rennes, el efecto de la apomorfina es más intenso sobre la apatía que sobre la depresión.

Conclusiones

El trastorno disejecutivo y el del humor son representativos de la disfunción frontal de la EP. Los estudios mencionados, además de abundar en la seguridad de la apomorfina en el plano cognitivo, identifican un efecto beneficioso sobre la disfunción frontal característica de la enfermedad. Estos resultados han de tomarse con cautela. No en vano, los estudios prospectivos con apomorfina difícilmente superan la veintena de pacientes y sólo en un reducido número de ellos se lleva a cabo una evaluación neuropsicológica rigurosa. Es preciso señalar, además, que el efecto descrito se observa en trabajos en los que los pacientes se encuentran en una fase relativamente precoz de la fase avanzada de la EP. Este hecho no es baladí, y a buen seguro tiene relevancia a la hora de juzgar el efecto de la apomorfina en cualquier escenario, especialmente en el plano cognitivo.

La EP es un estado hipodopaminérgico que tiene su reflejo en la disfunción de la vía nigroestriada, que regula la locomoción, pero también en las vías mesolímbica y mesocortical, que regulan la recompensa y la cognición [31]. En regiones límbicas (núcleo accumbens, hipocampo y amígdala) se expresan receptores D1 y D2 que modulan la recompensa inducida por estímulos naturales a través de la vía mesolímbica, y receptores D3 que se relacionan con las conductas adictivas. En la corteza prefrontal se expresan receptores de tipo D1 (D1 y D5) y también D2 que participan en las funciones ejecutivas a través de la vía mesocortical. Esta abstracción es, en realidad, mucho más compleja, y las tres vías se interrelacionan entre ellas de un modo que a buen seguro desconocemos. La vía nigroestriada facilita la recompensa a través de la vía directa, y la aversión a través de la vía indirecta [32], y también participa en la modulación de la cognición en una compleja comunicación cruzada [33] (Figura). La apomorfina es un potente agonista dopaminérgico, con actividad sobre todas las subclases de receptores dopaminérgicos. Concretamente, su mayor actividad sobre los receptores de tipo D1 (D1 y D5) de las vías mesolímbica y mesocortical, y D1 de la vía directa nigroestriada pueden justificar el beneficio observado en la disfunción frontal de la EP.

Figura. Vías dopaminérgicas.

Bibliografía

↵ 1. Vera-Cuesta H, Vera-Acosta H, Alvarez-González L, Fernández-Maderos I, Casabona-Fernández E. Disfunción frontal en la enfermedad de Parkinson idiopática. Rev Neurol 2006; 42: 76-84.

↵ 2. Yang Y, Tang BS, Guo JF. Parkinson’s disease and cognitive impairment. Parkinsons Dis 2016; 2016: 6734678.

↵ 3. Dujardin K, Langlois C, Plomhause L, Carette AS, Delliaux M, Duhamel A, et al. Apathy in untreated early-stage Parkinson disease: relationship with other non-motor symptoms. Mov Disord 2014; 29: 1796-801.

↵ 4. Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Strafella AP, Krack P. Apathy in Parkinson’s disease: clinical features, neural substrates, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol 2015; 14: 518-31.

↵ 5. Gray TS. Functional and anatomical relationships among the amygdala, basal forebrain, ventral striatum, and cortex. An integrative discussion. Ann N Y Acad Sci 1999; 877: 439-44.

↵ 6. Frankemolle AM, Wu J, Noecker AM, Voelcker-Rehage C, Ho JC, Vitek JL, et al. Reversing cognitive-motor impairments in Parkinson’s disease patients using a computational modelling approach to deep brain stimulation programming. Brain 2010; 133: 746-61.

↵ 7. Thobois S, Ardouin C, Lhommée E, Klinger H, Lagrange C, Xie J, et al. Non-motor dopamine withdrawal syndrome after surgery for Parkinson’s disease: predictors and underlying mesolimbic denervation. Brain. 2010; 133: 1111-27.

↵ 8. Le Jeune F, Drapier D, Bourguignon A, Péron J, Mesbah H, Drapier S, et al. Subthalamic nucleus stimulation in Parkinson disease induces apathy: a PET study. Neurology 2009; 73: 1746-51.

↵ 9. Millan MJ, Maiofiss L, Cussac D, Audinot V, Boutin JA, Newman-Tancredi A. Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. I. A multivariate analysis of the binding profiles of 14 drugs at 21 native and cloned human receptor subtypes. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303: 791-804.

↵ 10. Blanchet PJ, Fang J, Gillespie M, Sabounjian L, Locke KW, Gammans R, et al. Effects of the full dopamine D1 receptor agonist dihydrexidine in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1998; 21: 339-43.

↵ 11. Aubert I, Guigoni C, Håkansson K, Li Q, Dovero S, Barthe N, et al Increased D1 dopamine receptor signaling in levodopa-induced dyskinesia. Ann Neurol 2005; 57: 17-26.

↵ 12. Cenci MA. Levodopa-induced dyskinesia: cellular mechanisms and approaches to treatment. Parkinsonism Relat Disord 2007; 13 (Suppl 3): S263-7.

↵ 13. Feyder M, Bonito-Oliva A, Fisone G. L-DOPA induced dyskinesia and abnormal signaling in striatal medium spiny neurons: focus on dopamine D1 receptor-mediated transmission. Front Behav Neurosci 2011; 5: 71

↵ 14. Christmas TJ, Kempster PA, Chapple CR, Frankel JP, Lees AJ, Stern GM, et al. Role of subcutaneous apomorphine in parkinsonian voiding dysfunction. Lancet 1988; 2: 1451-3.

↵ 15. Seeman P. Parkinson’s disease treatment may cause impulse-control disorder via dopamine D3 receptors. Synapse 2015; 69: 183-9.

↵ 16. Jenner P, Katzenschlager R. Apomorphine-pharmacological properties and clinical trials in Parkinson’s disease. Park Rel Dis 2016; 33: S13-21.

↵ 17. Ellis C, Lemmens G, Parkes JD, Abbot RJ, Pye IF, Leigh PN, et al. Use of apomorphine in parkinsonian patients with neuropsychiatric complications to oral treatment. Parkinsonism Relat Disord 1997; 3: 103-7.

↵ 18. Deleu D, Hanssens Y, Northway MG. Subcutaneous apomorphine: an evidence-based review of its use in Parkinson’s disease. Drugs Aging 2004; 21: 687-709.

↵ 19. van Laar T, Postma AG, Drent M. Continuous subcutaneous infusion of apomorphine can be used safely in patients with Parkinson’s disease and pre-existing visual hallucinations. Parkinsonism Relat Disord 2010; 16: 71-2.

↵ 20. Borgemeester RWK, van Laar T. Continuous subcutaneous apomorphine infusion in Parkinson’s disease patients with cognitive dysfunction: A retrospective long-term follow-up study. Parkinsonism Relat Disord 2017; 45: 33-8.

↵ 21. Sesar A, Fernández-Pajarín G, Ares B, Rivas MT, Castro A. Continuous subcutaneous apomorphine infusion in advanced Parkinson’s disease: 10-year experience with 230 patients. J Neurol 2017; 264: 946-54.

↵ 22. Yarnall AJ, Lashley T, Ling H, Lees AJ, Coleman SY, O’Sullivan SS, et al. Apomorphine: A potential modifier of amyloid deposition in Parkinson’s disease? Mov Disord 2016; 31: 668-75.

↵ 23. Himeno E, Ohyagi Y, Ma L, Nakamura N, Miyoshi K, Sakae N, et al. Apomorphine treatment in Alzheimer mice promoting amyloid-β degradation. Ann Neurol 2011; 69: 248-56.

↵ 24. Martínez-Martín P, Reddy P, Antonini A, Henriksen T, Katzenschlager R, Odin P, et al. Chronic subcutaneous infusion therapy with apomorphine in advanced Parkinson’s disease compared to conventional therapy: a real life study of non motor effect. J Parkinsons Dis 2011; 1: 197-203.

↵ 25. Dafsari HS, Martinez-Martin P, Rizos A, Trost M, Dos Santos Ghilardi MG, Reddy P, et al. EuroInf 2: subthalamic stimulation, apomorphine, and levodopa infusion in Parkinson’s disease. Mov Disord 2019; 34: 353-65.

↵ 26. Di Rosa AE, Epifanio A, Antonini A, Stocchi G, Martino G, Di Blasi L, et al. Continuous apomorphine infusion and neuropsychiatric disorders: a controlled study in patients with advanced Parkinson’s disease. Neurol Sci 2003; 24: 174-5.

↵ 27. Houvenaghel JF, Drapier S, Duprez J, Robert GH, Riou A, Drapier D, et al. Effects of continuous subcutaneous apomorphine infusion in Parkinson’s disease without cognitive impairment on motor, cognitive, psychiatric symptoms and quality of life. J Neurol Sci 2018; 395: 113-8.

↵ 28. Auffret M, Le Jeune F, Maurus A, Drapier S, Houvenaghel JF, Robert GH, et al. Apomorphine pump in advanced Parkinson’s disease: Effects on motor and nonmotor symptoms with brain metabolism correlations. J Neurol Sci 2017; 372: 279-87.

↵ 29. Drapier S, Gillioz AS, Leray E, Péron J, Rouaud T, Marchand A, et al. Apomorphine infusion in advanced Parkinson’s patients with subthalamic stimulation contraindications. Parkinsonism Relat Disord 2012; 18: 40-4.

↵ 30. Fernández-Pajarín G, Sesar Á, Jiménez Martín I, Ares B, Castro A. Continuous subcutaneous apomorphine infusion in the early phase of advanced Parkinson’s disease: a prospective study of 22 patients. Clin Park Relat Disord 2021; 24; 6: 100129.

↵ 31. Ledonne A, Mercuri NB. Current concepts on the physiopathological relevance of dopaminergic receptors. Front Cell Neurosci 2017; 11: 27.

↵ 32. Wise RA. Roles for nigrostriatal –not just mesocorticolimbic– dopamine in reward and addiction. Trends Neurosci 2009; 32: 517-24.

↵ 33. Haber SN. The place of dopamine in the cortico-basal ganglia circuit. Neuroscience 2014; 282: 248-57.

Apomorphine and frontal dysfunction in Parkinson’s disease

Introduction. Dysexecutive disorder and apathy are characteristic symptoms of frontal dysfunction linked to Parkinson’s disease. The effect of continuous subcutaneous apomorphine infusion is not known in detail.

Development. A search for the most relevant studies published to date in this field was carried out, along with their analysis. Apomorphine achieves improvements in tests that measure tasks such as planning, attention, verbal fluency and apathy.

Conclusions. Due to its distinctive pharmacological profile, with enhanced activity on D1-type dopaminergic receptors, apomorphine may have beneficial effects on the frontal dysfunction produced by the disease.

Key words. Advanced therapies. Apathy. Apomorphine. Cognitive deterioration. Frontal dysfunction. Parkinson’s disease.