Revisión

Seguridad cardiovascular de los nuevos fármacos para el tratamiento agudo y preventivo de la migraña: gepantes y ditanes

A. Pérez-Rodríguez, P. Bandrés-Hernández, C. Anciones, C. Terrón-Cuadrado, L. Canuet-Delis, F. Gilo-Arrojo, B. Anciones [REV NEUROL 2023;76:295-308] PMID: 37102254 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7609.2022238

OPEN ACCESS

Volumen 76 | Número 09 | Nº de lecturas del artículo 15.415 | Nº de descargas del PDF 290 | Fecha de publicación del artículo 01/05/2023

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Introducción Desarrollo Antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (gepantes)Agonistas del receptor 5-HT1F (ditanes)Conclusiones Cardiovascular safety of new drugs for the acute and preventive treatment of migraine: gepants and ditans

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RESUMEN

Introducción La migraña es una patología neurológica prevalente caracterizada por ataques de cefalea incapacitantes. En las últimas décadas se han desarrollado nuevos fármacos específicos para el tratamiento agudo y preventivo de la migraña basados en su fisiopatología. Entre éstos se encuentran los antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) (gepantes) y los agonistas selectivos del receptor serotoninérgico 5-HT1F (ditanes). El CGRP es un neuropéptido liberado por los terminales trigeminales que actúa como vasodilatador, provoca inflamación neurógena y, con ello, generación del dolor y sensibilización en la migraña. Posee, además, una potente acción vasodilatadora y participa en la regulación cardiovascular, razón por la cual se están llevando a cabo numerosos estudios que evalúan la seguridad vascular de actuar contra el CGRP. La alta selectividad de los ditanes para el receptor serotoninérgico 5-HT1F con una baja afinidad para otros receptores serotoninérgicos parece traducirse en un bajo o nulo efecto vasoconstrictor, que es mediado por la activación de los receptores 5-HT1B.

Desarrollo Nuestro objetivo es revisar la seguridad cardiovascular demostrada por estos nuevos fármacos para el tratamiento de la migraña analizando la evidencia publicada. Realizamos una búsqueda bibliográfica en la base de datos PubMed y una revisión de los ensayos clínicos publicados en clinicaltrial.gov. Incluimos revisiones bibliográficas, metaanálisis y ensayos clínicos en español e inglés. Analizamos los efectos adversos cardiovasculares informados.

Conclusiones Basándonos en los resultados hasta ahora publicados, podemos concluir que el perfil de seguridad cardiovascular de estos nuevos tratamientos es favorable. Para confirmar estos resultados son necesarios estudios de seguridad a más largo plazo. Palabras claveCGRP Ditanes Gepantes Migraña Receptor 5-HT1F Seguridad cardiovascular CategoriasCefalea y Migraña Dolor Patología vascular

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

La migraña es una patología neurológica prevalente y compleja [1] con un gran impacto sociosanitario y elevados costes directos e indirectos [2,3]. Se considera un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) independiente y se asocia con eventos cardiovasculares, así como con aumento de la morbimortalidad [4], y esta asociación es mayor en la migraña con aura [5].

A pesar de su prevalencia, los tratamientos convencionales presentan numerosas limitaciones en eficacia, tolerancia, especificidad y seguridad [6], y existe un elevado porcentaje de pacientes que no encuentran alivio. Los triptanes, único tratamiento agudo específico disponible hasta ahora, están contraindicados en pacientes con patología vascular debido a sus propiedades vasoconstrictoras [7].

Todas estas limitaciones han justificado la necesidad de nuevos tratamientos basados en la fisiopatología de la migraña [8], y en las últimas décadas se han desarrollado fármacos específicos dirigidos contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y el receptor serotoninérgico 5-HT1F. Entre éstos encontramos los antagonistas del CGRP (gepantes) y los agonistas selectivos del receptor serotoninérgico 5-HT1F (ditanes) [8-10].

Sabemos que el CGRP es un neuropéptido liberado por los terminales trigeminales que actúa como vasodilatador, provocando inflamación neurógena, y con ello la generación del dolor y la sensibilización de neuronas nociceptoras en la migraña [11,12]. Se ha observado que sus niveles se elevan en la sangre durante una crisis de migraña [13], que la infusión de CGRP en pacientes migrañosos puede provocar una crisis [14] y que sus niveles en la sangre se normalizan durante el tratamiento con triptanes [15].

Además, posee una potente acción vasodilatadora y participa en la regulación cardiovascular [16]. Hay evidencias que sugieren que el CGRP tiene un papel protector contra la hipertensión y la isquemia cerebral y cardíaca [17], y por ello se están llevando a cabo estudios que evalúan la seguridad vascular de actuar contra el CGRP [18].

Los ditanes son agonistas selectivos para el receptor 5-HT1F con muy baja afinidad por otros receptores serotoninérgicos: 5-HT1A/1B/1D, lo que parece traducirse en un bajo o nulo efecto vasoconstrictor, que es mediado por la activación de los receptores 5-HT1B [19-21].

Nuestro objetivo es evaluar la seguridad cardiovascular demostrada por gepantes y ditanes revisando la evidencia publicada.

Desarrollo

Antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (gepantes)

Los gepantes son pequeñas moléculas que, al unirse al receptor de CGRP, bloquean su respuesta biológica [19]. Desarrollados desde el año 2000, varios gepantes no progresaron por hepatotoxicidad [20].

En los últimos, años la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso de tres gepantes: ubrogepant como tratamiento agudo, atogepant como tratamiento preventivo y rimegepant como tratamiento dual. El rimegepant ha recibido recientemente la aprobación por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como tratamiento agudo y preventivo.

Ubrogepant

Es el primer gepante aprobado por la FDA en diciembre de 2019 para el tratamiento agudo de la migraña con y sin aura [21]. Su aprobación por la EMA está pendiente.

Un primer ensayo clínico de fase IIb realizado en 2016 probó dosis de 1, 10, 25, 50 y 100 mg de ubrogepant frente a placebo [22]. Los efectos adversos emergentes con el tratamiento (EAET) fueron leves y similares al placebo de forma general, sin efectos adversos cardiovasculares (EACV) destacables (Tabla I).

Tabla I. Resumen de los resultados de seguridad y seguridad cardiovascular de los principales ensayos clínicos con gepantes.
Tratamiento agudo	Estudio (referencia)	Fase y diseño	Dosis. Duración/crisis	Seguridad	Seguridad cardiovascular
Ubrogepant	NCT01613248 [22]	IIb. Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 834	1, 10, 25, 50 y 100 mg 1 crisis	% de EAET: Ubrogepant 100 mg: 24,5 Placebo: 20,4 EAET máUs frecuentes: náusea, mareo, fatiga somnolencia, boca seca	No se informa de EACV destacables
	ACHIEVE I, NCT02828020 [23]	III. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. N: 1.672	50 y 100 mg 1 crisis	% de EAET totales en las 48 horas postratamiento: Ubrogepant 50 mg: 9,4 100 mg: 16,3 Placebo: 12,8 % de EAET totales en los 30 días postratamiento: Ubrogepant 50 mg: 27 100 mg: 28,7 Placebo: 23,3 % de EAET más frecuentes en las 48 horas postratamiento con placebo, ubrogepant 50 mg y 100 mg, respectivamente: Náusea: 1,6, 1,7 y 4,1 Somnolencia: 0,8, 0,6 y 2,5 Boca seca: 0,4, 0,6 y 2,1 % de EAET más frecuentes en los 30 días postratamiento con placebo, ubrogepant 50 mg y 100 mg, respectivamente: Náusea: 2,5, 1,9 y 4,7 Somnolencia: 0,8, 0,9 y 2,5 Boca seca: 0,6, 0,6 y 2,1 Infección de las vías respiratorias altas: 1,6, 1,1 y 2,1	No se informa de EACV destacables
	ACHIEVE II, NCT02867709 [24]	III. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 1.686	25 y 50 mg 1 crisis	% de EAET totales en las 48 horas postratamiento: Ubrogepant 25 mg: 9,2 50 mg: 12,9 Placebo: 10,2 % de EAET más frecuentes en las 48 horas postratamiento: Náusea: ubrogepant 25 mg: 2,5; ubrogepant 50 mg: 2; placebo: 2 Mareo: ubrogepant 25 mg: 2,1; ubrogepant 50 mg: 1,4; placebo: 1,6 % de EAET totales en los 30 días postratamiento: Ubrogepant 25 mg: 22 50 mg: 27,3 Placebo: 22,4 % de EAET más frecuentes en los 30 días postratamiento: Náusea: ubrogepant 25 mg: 2,9; ubrogepant 50 mg: 2,5; placebo: 2 Mareo: ubrogepant 25 mg: 2,3; ubrogepant 50 mg: 2; placebo: 1,8	No se informa de EACV destacables
	NCT02873221 [25]	III. Estudio de extensión, multicéntrico, aleatorizado, abierto N: 1.254	50 y 100 mg 1 crisis	% de EAET: Ubrogepant 50 mg: 66,3 100 mg: 72,6 EAET más frecuentes con ubrogepant 50 y 100 mg respectivamente: Infección de las vías respiratorias superiores: 11,6 y 10,8 Nasofaringitis: 8,2 y 11,5 Sinusitis: 6,9 y 6,4 Infección urinaria: 5,4; 6,4 Gripe: 4,2 y 6,1 Náusea: 4,7 y 4,6 % de EAET relacionados con el tratamiento: Ubrogepant 50 mg: 10,4 100 mg: 10,5 % de EAET relacionados con el tratamiento más frecuentes con ubrogepant 50 mg y 100 mg respectivamente: Náusea: 1,5 y 1,7 Mareo: 0,5 y 1,5 Somnolencia: 1,5 y 1,2 Elevación de GPT: 0,7 y 1	EACV <2% con ambas dosis de ubrogepant % de EACV relacionados con el tratamiento: Taquicardia sinusal: Ubrogepant 50 mg: 0,2% 100 mg: 0% EACV no relacionados con el tratamiento: HTA: Ubrogepant 50 mg: 2% 100 mg: 1,7% Crisis HTA: Ubrogepant 50 mg: 0,2% 100 mg: 0% Neurovascular: Hemiparesia: Ubrogepant 50 mg: 0% 100 mg: 0,2% Hematoma subdural: Ubrogepant 50 mg: 0% 100 mg: 0,2% Cardiopatía isquémica Ubrogepant 50 mg: 0,5% 100 mg: 0,5%
	Análisis post hoc de ACHIEVE I y II [26]	Análisis post hoc de dos estudios de fase III, aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo	25,50 y 100 mg 1 crisis	% de EAET similar en todas las categorías de riesgo cardiovascular y en todos los grupos de tratamiento con ubrogepant y placebo	Sin EACV destacables % de EACV similar al placebo independientemente de los FRCV previos % de EACV en las 48 horas postratamiento: 0,1 con placebo; 0,3 en los grupos de ubrogepant % de EACV en los 30 días postratamiento: 0,3 con placebo; 0,7 en los grupos de ubrogepant
Rimegepant	NCT01430442 [27]	II. Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 1.026	10, 25, 75, 150, 300 y 600 mg 1 crisis	% dAET:e E Rimegepant 75 mg: 7 150 mg: 6 300 mg: 5 Placebo: 7 EAET leves y dependientes de la dosis: náusea, mareo, vómitos	No se informa de EACV destacables
	301, NCT03235479 [28]	III. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 1.485	75 mg 1 crisis	% de EAET: Rimegepant 75 mg: 12,6 Placebo: 10,7 EAET más frecuentes (≥1%): náusea e infección urinaria	No se informa de EACV destacables
	302, NCT03 237845 [29]	III. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 1.499	75 mg 1 crisis	% de EAET: Rimegepant 75 mg: 17,1 Placebo: 14,2 % de EAET más frecuentes (≥1%): Náusea: Rimegepant 75 mg: 1,8; placebo: 1,1 Infección urinaria: Rimegepant 75 mg: 1,5; placebo: 1,1 % de elevación de GPT o GOT: Rimegepant 75 mg: 2,4 Placebo: 2,2 En ningún caso >×3 de su valor	No se informa de EACV destacables
	303, NCT03461757 [30]	III. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 1.811	75 mg 1 crisis	% de EAET: Rimegepant 75 mg: 13,2: placebo: 10,5 % EAET más frecuentes: Náusea: Rimegepant 75 mg: 2; placebo: <1 Infección urinaria: Rimegepant 75 mg: 1; placebo: 1 % de elevación de GPT o GOT: <1% y similar en ambos grupos	No se informa de EACV destacables
	NCT03266588 [31]	III Estudio de extensión, multicéntrico, aleatorizado, abierto N: 3.019 aleatorizados, 1.800 recibieron tratamiento a largo plazo	75 mg 52 semanas	% de EAET: 60,4 % de EAET más frecuentes: Infección del tracto respiratorio superior: 8,8 Nasofaringitis: 6,8 Sinusitis: 5,1 % de discontinuación del tratamiento por EA: 2,7 % de EA graves: 2,6 (no relacionados con el tratamiento % de elevación de las transaminasas: 1 (no relacionado con el tratamiento)	No se informa de EACV destacables
	Subanálisis de NCT03266588 [32]	Subanálisis del estudio de extensión de fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto N: 1.800	75 mg 52 semanas	% de EA similar en todos en todos los grupos independientemente de la presencia o ausencia de FRCV previos EA más frecuente: infección del tracto respiratorio superior en <10% de los sujetos, independientemente del número de FRCV Es grave en una proporción similar en todos los grupos, independientemente de los FRCV previos	No se informó de EACV destacables relacionados con el tratamiento independientemente de los FRCV previos
Zavegepant	NCT03872453 [33]	II/III. Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 2.154	5, 10 y 20 mg intranasales 1 crisis	% de EA más comunes (>5%): Disgeusia: Zavegepant: 13,5-16,1; placebo: 3,5 Disconfort nasal: Zavegepant: 1,3-5,2; placebo: 0,2	No se informa de EACV destacables
Zavegepant	NCT04571060 [34]	III. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 1.978	10 mg intranasales 1 crisis	% EA más comunes: Disgeusia: Zavegepant: 21; placebo: 5 Disconfort nasal: Zavegepant: 4; placebo: 1 Náusea: Zavegepant: 3; placebo: 1	No se informa de EACV destacables
Tratamiento preventivo
Rimegepant	NCT03732638 [35]	II/III. Aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo N: 1.591 total. 747 sujetos aleatorizados	75 mg 12 semanas	% de EA: Rimegepant 75 mg: 36% Placebo: 36% % de discontinuación del tratamiento por EA: Rimegepant 75 mg: 2 Placebo: 1	No se informa de EACV destacables
Atogepant	NCT02848326 [36]	II/III. Aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo N: 834	10,3 0 y 60 mg (una o dos veces al día) 12 semanas	% de EAET: Atogepant 10 mg (1/día) a 60 mg (2/día): 18-26% Placebo: 16% % de EAET más frecuentes: Náusea: Atogepant 10 mg (1/día) a 60 mg (2/día): 5-12% frente a placebo: 5% Fatiga: Atogepant 10 mg (1/día) a 60 mg (2/día): 1-10% frente a placebo: 3% % de discontinuación por EA: Atogepant: 5 Placebo: 3 Ningún EA grave relacionado con el tratamiento	No se informa de EACV destacables
	NCT03700320 [37]	III. Estudio de extensión a largo plazo, multicéntrico, aleatorizado, abierto N: 744	60 mg 52 semanas	% de participantes con ≥1 EAET: Atogepant 60 mg: 18 Tratamiento preventivo estándar: 36,2 EAET más frecuentes: Atogepant 60 mg: estreñimiento, náusea y cansancio Tratamiento preventivo estándar: mareo, náusea, cansancio y alteraciones dermatológicas % de abandono del tratamiento por EA: Atogepant 60 mg: 2,2 Tratamiento preventivo estándar: 21,4	No se informa de EACV destacables
	ADVANCE, NCT03777059 [38]	III. Aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo N: 910	10, 30 y 60 mg 12 semanas	% de EAET similar en todos los grupos: Atogepant 10, 30 y 60 mg: 52,2-53,7 Placebo: 56,8 % de EAET más comunes: Estreñimiento: 6,9-7,7 con atogepant Náusea: 4,4-6,1 con atogepant	No se informa de EACV destacables
	NCT03939312 [39]	III. Estudio de extensión a largo plazo, abierto, multicéntrico N: 685	60 mg /día Período de tratamiento abierto: 40 semanas Período de seguimiento de seguridad: 4 semanas	% de EAET: 62,5% % de EAET graves: 3,4%	No se informa de EACV destacables % de HTA: <2% % de aumento de la FC: 6,8% % de cambios en el ECG: <4% Cambio más frecuente: intervalo QT (latido único): >450 ms: 3,4%
	PROGRESS, NCT03855137 [40,41]	III. Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 778	60 mg/día o 30 mg/2 veces al día 12 semanas	% de EAET: Atogepant 30 mg ×2/día: 56,4% Atogepant 60 mg/día: 63,2% Placebo: 49,4% EAET más frecuentes: Estreñimiento: 10,9% con atogepant 30 mg ×2/día, 10% con atogepant 60 mg/día, 3,1% con placebo, Náusea: 7,8% con atogepant 30 mg ×2/día, 9,6% con atogepant 60 mg/día, 3,5% con placebo EAET graves: 1,6 % con atogepant 30 mg ×2/día, 2,7% con atogepant 60 mg ×1/día, 1,2% con placebo Ninguno relacionado con el tratamiento	No se informa de EACV destacables
EA: efectos adversos; EACV: efectos adversos cardiovasculares; EAET: efectos adversos emergentes con el tratamiento; ECG: electrocardiograma; FC: frecuencia cardíaca; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; GOT: glutámico-oxalacético transaminasa; GPT: glutámico-pirúvico transaminasa; HTA: hipertensión arterial; N: pacientes incluidos.

Posteriormente, ha demostrado eficacia y seguridad en dos ensayos clínicos de fase III: ACHIEVE I y II.

ACHIEVE I incluyó a 1.672 participantes que trataron un ataque de migraña con ubrogepant 50 o 100 mg, o placebo, pudiendo repetir la dosis a las 2-48 horas [23]. Se analizaron los EAET en las primeras 48 horas postratamiento y en los 30 días siguientes. Los EAET más comunes fueron náusea, somnolencia y boca seca, y fueron más frecuentes con ubrogepant 100 mg. Se informó de cinco casos de EAET graves con ubrogepant en los 30 días postratamiento, pero sólo un caso de crisis epiléptica con ubrogepant 100 mg se consideró posiblemente relacionado con el tratamiento (posible relación con la privación de alprazolam). No se informaron EAET graves en las 48 horas postratamiento ni EACV (Tabla I).

ACHIEVE II incluyó a 1.686 participantes que trataron un ataque de migraña con ubrogepant 25 o 50 mg, o placebo [24]. El porcentaje de EAET en las 48 horas postratamiento y en los 30 días siguientes no mostró diferencias significativas entre los tres grupos. Los EAET más comunes fueron náusea y mareo. No se informaron EAET graves relacionados con el tratamiento ni EACV (Tabla I).

Cabe destacar que ambos estudios incluyeron a pacientes con FRCV como dislipidemia, diabetes, sobrepeso, hipertensión, edad >40 años o tabaquismo, pero no con enfermedad cardio- o cerebrovascular significativa.

Un estudio de extensión (NCT02873221) evaluó la seguridad del uso intermitente de ubrogepant durante un año en 1.254 participantes que habían completado ACHIEVE I o II y recibieron de forma aleatoria ubrogepant 50 o 100 mg, o su tratamiento habitual [25]. El uso intermitente de ambas dosis de ubrogepant durante un año (una o dos dosis por ataque) fue seguro y bien tolerado. El EAET más frecuente con ubrogepant fue la infección de las vías respiratorias altas (<12%). Sólo un 10% de los EAET se consideró relacionado con el tratamiento, y la náusea y somnolencia fueron los más frecuentes y en porcentaje similar con ambas dosis de ubrogepant. No se informaron EACV en una tasa mayor del 2% con ubrogepant. Sólo se relacionó con el tratamiento la aparición de taquicardia sinusal en un participante (0,2%) con ubrogepant 50 mg, quien ya tenía antecedentes de taquicardia supraventricular y pudo continuar con ubrogepant sin complicaciones. No hubo ningún evento isquémico relacionado con el tratamiento (Tabla I).

Un análisis adicional post hoc de los ensayos ACHIEVE I y II examinó la seguridad y la eficacia del ubrogepant 50 mg frente a placebo en pacientes con FRCV [26]. Los EAET se documentaron en las 48 horas y los 30 días postratamiento. La proporción de participantes tratados con ubrogepant que presentó algún EAET fue similar al placebo y comparable en todas las categorías de riesgo cardiovascular (Tabla I).

La seguridad de combinar varios fármacos anti-CGRP está siendo estudiada y, recientemente, un estudio de fase Ib ha demostrado que el ubrogepant es seguro combinado con anticuerpos contra el CGRP, como el galcanezumab y el erenumab. Éste incluyó a 40 pacientes que fueron aleatorizados para tomar una dosis de ubrogepant 100 mg o placebo una semana antes de la inyección del anticuerpo y cuatro días después. Los EAET fueron similares a los informados con cada tratamiento solo y no se informó de EACV [42].

Según un análisis post hoc de ACHIEVE I y II y un subanálisis de ambos que incluye el estudio de extensión NCT02873221, la seguridad tampoco se modificó por exposición o eficacia previa a triptanes ni por el uso previo o actual de medicación preventiva [43-46].

Tras su comercialización en EE. UU., un estudio de cohorte prospectivo de la Clínica Mayo analizó la seguridad y la eficacia del ubrogepant en 106 pacientes reales (con comorbilidades, migraña crónica, uso concomitante de otros tratamientos específicos para migraña, fracaso de numerosos tratamientos previos, etc.) [47]. Se realizó un seguimiento de los pacientes que recibieron ubrogepant y se contactó con ellos al primer y al tercer mes de tratamiento para responder un cuestionario. Los resultados confirmaron la eficacia y la seguridad del ubrogepant. Se informó de EAET en un 39,6%, porcentaje mayor que el evidenciado en los ensayos clínicos. Los más frecuentes fueron: fatiga, sequedad de boca, náusea, vómitos, estreñimiento y mareo. Dieciséis pacientes incluidos tenían antecedentes de patologías cardio- o neurovasculares. No se informó de EACV ni de efectos adversos (EA) graves. Para un 58,5% de los pacientes que usaban simultáneamente un anticuerpo monoclonal anti-CGRP, no hubo diferencias significativas en la incidencia de EAET ni de EACV en comparación con los que no usaban monoclonal.

Rimegepant

Es el único gepante con acción dual como tratamiento agudo y preventivo de la migraña con y sin aura. Fue aprobado por la FDA como tratamiento agudo en febrero de 2020 [48] y en mayo de 2021, como preventivo. En abril de 2022, fue aprobado por la EMA como tratamiento agudo y preventivo.

El primer ensayo clínico de fase II incluyó a 799 participantes que trataron un ataque de migraña con distintas dosis de rimegepant (de 10 a 600 mg), y se comparó con placebo y sumatriptán 100 mg [27] (Tabla I). Se registraron EAET leves y dependientes de la dosis, como náusea, mareo y vómitos, y no se informó de EACV.

Los estudios 301 [28] y 302 [29] son ensayos clínicos de fase III similares. Recibieron placebo o rimegepant 75 mg para tratar un ataque de migraña 1.485 y 1.499 participantes, respectivamente. No se evidenciaron EACV destacables. Los EAET más frecuentes fueron náusea e infección urinaria (<2%), sin diferencias significativas frente al placebo (Tabla I).

El estudio 303 [30] es un ensayo de fase III en el que los participantes trataron un ataque de migraña con placebo o rimegepant 75 mg. El perfil de EAET fue similar al de estudios previos, similar al placebo y sin EACV destacables (Tabla I).

Otro estudio de fase II/III abierto de seguridad a largo plazo del uso de rimegepant 75 mg como tratamiento agudo (NCT03266588) mostró resultados positivos [31]. Incluyó a 1.800 pacientes que usaron rimegepant 75 mg hasta una vez al día para tratar ataques de migraña durante 52 semanas. Los participantes experimentaron una media de dos ataques al mes, pero no hubo suficientes datos sobre la ingesta durante más de 15 días/mes. Los resultados mostraron que la administración múltiple de rimegepant durante 52 semanas fue segura, sin EACV. Los EAET más frecuentes fueron infección de las vías respiratorias altas, nasofaringitis y sinusitis (Tabla I).

Un subanálisis de este estudio evaluó la seguridad del rimegepant en pacientes con FRCV previos y demostró seguridad a largo plazo incluso en pacientes con riesgo cardiovascular moderado [32]. El porcentaje de EAET fue similar en todos los grupos, independientemente de los FRCV (Tabla I).

Otro subestudio de NCT03266588 evaluó la seguridad del uso concomitante de rimegepant como tratamiento agudo con anticuerpos monoclonales anti-CGRP como tratamiento preventivo en 13 pacientes sin evidencia de problemas de seguridad ni EACV destacables [49].

Como tratamiento preventivo, un ensayo clínico de fase II/III comparado con placebo mostró resultados positivos en agosto de 2021 [35]. Se aleatorizó a 747 pacientes para recibir rimegepant 75 mg oral o placebo en días alternos durante 12 semanas tras haber completado un período de observación de cuatro semanas. La tolerancia fue similar a la del placebo y no se notificaron EAET graves ni EACV. Únicamente la nasofaringitis y la náusea fueron ligeramente más frecuentes en el grupo activo (Tabla I).

Tampoco se vio afectada la presión arterial al comparar el uso de sumatriptán 6 mg subcutáneo combinado con rimegepant 75 mg contra sumatriptán solo [50].

Cabe destacar que la mayoría de los ensayos incluyó a pacientes con FRCV e incluso con patologías vasculares estables, pero excluyó a participantes con enfermedades cardiovasculares graves o agudas. Un estudio realizado en 2020 demostró que el rimegepant y el olcegepant causaban empeoramiento del ictus isquémico agudo en ratones, ya que aumentaban el volumen de infarto a través de la disfunción colateral [51]. Estos datos justifican la necesidad de mantener la precaución con estos pacientes.

Atogepant

Es el único gepante con actividad exclusivamente preventiva aprobado por la FDA para el tratamiento preventivo de la migraña episódica en septiembre de 2021 [52]. Su aprobación por la EMA está pendiente.

El primer ensayo clínico de fase II/III completado en 2018 [36] incluyó a 834 participantes con migraña episódica que recibieron aleatoriamente dosis de atogepant de 10, 30 o 60 mg diariamente (una o dos veces al día) durante 12 semanas. Los EAET más comunes fueron fatiga y náusea en todos los grupos, sin evidencia de EACV (Tabla I).

Posteriormente, dos ensayos clínicos de fase III en migraña episódica han mostrado resultados positivos: NCT03700320 y NCT03777059 (ADVANCE).

El primero es un estudio abierto que evaluó la seguridad a largo plazo incluyendo a 744 participantes adultos que recibieron atogepant 60 mg diariamente o medicación preventiva estándar durante un año [37]. Un 36,2% de los participantes con tratamiento estándar frente al 18% con atogepant experimentó al menos un EAET durante el estudio. Durante la fase de tratamiento abierto, un 67% con atogepant, frente a un 78,6% con tratamiento estándar, tuvo al menos un EAET. No se notificaron EA graves ni EACV (Tabla I).

El segundo es un estudio controlado con placebo que evalúa la eficacia y la seguridad del atogepant como preventivo en la migraña episódica, incluyendo a 910 participantes que recibieron atogepant 10, 30 o 60 mg, o placebo diariamente durante 12 semanas [38]. El porcentaje de participantes que presentó EAET fue similar en todos los grupos. Los EAET más comunes fueron estreñimiento y náuseas, y no se informó de EACV destacables (Tabla I).

Un estudio de extensión de fase III (NCT03939312) que evalúa la seguridad a largo plazo del atogepant 60 mg/día como preventivo en la migraña episódica [39] ha publicado sus resultados sin evidencia de EACV destacables (Tabla I).

Cabe mencionar un estudio cruzado de fase I que evaluó el efecto sobre la repolarización cardíaca de una megadosis de atogepant (300 mg) [53]. Se asignó a 60 participantes al azar para recibir atogepant 300 mg, placebo o moxifloxacino 400 mg. Los resultados mostraron que una sola megadosis de atogepant fue segura y no provocó alteraciones significativas en la repolarización cardíaca.

Otro estudio abierto aleatorizado de fase I analizó la coadministración de sumatriptán 100 mg + atogepant 60 mg y mostró seguridad cardiovascular [54].

En la migraña crónica, un ensayo de fase III que evalúa la eficacia y la seguridad frente al placebo (NCT03855137) ha demostrado recientemente un perfil de seguridad favorable y similar al demostrado en estudios previos de migraña episódica. Los EAET más frecuentes y superiores al placebo fueron estreñimiento y náusea. No se notificaron EA graves relacionados con el tratamiento, problemas de seguridad hepática ni EACV destacables [40,41] (Tabla I).

Zavegepant

Es el primer gepante de tercera generación con distintas vías de administración posibles: inhalada, oral y subcutánea [55].

El zavegepant intranasal mostró resultados positivos frente al placebo para el tratamiento agudo de la migraña en un ensayo de fase II/III [33]. Los EAET más frecuentes fueron disgeusia, náusea y disconfort nasal, con una frecuencia superior al placebo. En general, demostró un perfil de seguridad favorable, sin EACV destacables (Tabla I).

NCT04571060, un ensayo de fase III frente a placebo, acaba de publicar sus resultados, que confirman la eficacia y la seguridad del zavegepant 10 mg inhalado frente al placebo en el tratamiento agudo de la migraña, lo que ha permitido su aprobación por la FDA en marzo de 2023 [34] (Tabla I).

Otro ensayo de fase II/III que evalúa el zavegepant oral como tratamiento preventivo está en fase de reclutamiento (NCT04804033).

Agonistas del receptor 5-HT1F (ditanes)

Los ditanes son agonistas selectivos para el receptor serotoninérgico 5-HT1F. El lasmiditán es el único ditán oral que no mostró hepatotoxicidad y progresó a ensayos clínicos de fase III, y fue aprobado por la FDA para el tratamiento agudo de la migraña con y sin aura en octubre de 2019 [56]. En agosto de 2022 recibió la aprobación por la EMA.

El lasmiditán es altamente selectivo para el receptor 5-HT1F, con poca afinidad frente a los receptores 5-HT1A/1B/1D, lo que se traduce en la ausencia del efecto vasoconstrictor mediado por la activación del receptor 5-HT1B. Según estudios publicados, no induce vasoconstricción de las arterias coronarias [57,58].

Su mecanismo de acción no se conoce con exactitud. Parece que atraviesa la barrera hematoencefálica y activa los receptores 5-HT1F del ganglio trigeminal, inhibiendo la liberación de neuropéptidos como el CGRP y el glutamato, que participan en la generación del dolor y la sensibilización [59].

El lasmiditán ha demostrado eficacia y seguridad en varios ensayos clínicos [60-67]. Ya en 2019, dos ensayos clínicos en fase II evaluaron el uso de lasmiditán intravenoso y oral, con buenos resultados frente a placebo [60,61] (Tabla II).

Tabla II. Resumen de los resultados de seguridad y seguridad cardiovascular de los principales ensayos clínicos con lasmiditán.
	Fase y diseño	Dosis de tratamiento Duración/crisis	Seguridad	Seguridad cardiovascular
NCT00384774 [60]	II. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 130	2,5, 5, 10, 20, 30 y 45 mg 1 crisis	EAET leves 65% con lasmiditán frente a 45% con placebo EAET más frecuentes: mareo, parestesias, fatiga, sensación de pesadez en los miembros y relajación	No se informó de EACV relacionados con el tratamiento
NCT00883051 [61]	II. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 512	50, 100, 200 y 400 mg 1 crisis	Total % EAET: Lasmiditán 50 mg: 65% 100 mg: 72% 200 mg: 86% 400 mg: 84% Placebo: 22% EAET más frecuentes: mareo, parestesias, fatiga, náusea, vértigo y somnolencia. La mayoría de intensidad leve-moderada % de EA graves: Lasmiditán 50 mg: 20% 100 mg: 28% 200 mg: 39% 400 mg: 44%	No se informó de EACV relacionados con el tratamiento
SAMURAI, NCT02439320 [62]	III. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 2.231	100 y 200 mg 1 crisis	EAET más frecuentes: Mareo, fatiga, letargo, náusea, parestesias, somnolencia Total % ≥1 EAET tras la primera dosis (48 horas): Lasmiditán 100 mg: 36,3% 200 mg: 42,7% Placebo: 16,4% % ≥1 EA grave tras la primera dosis (48 horas): Lasmiditán 100 mg: 0% 200 mg: 0,3% Placebo: 0,2%	% de EACV bajo, sin diferencias significativas frente a placebo % de palpitaciones: Lasmiditán 100 mg: 0,3 200 mg: 0,5 Placebo: 0 % de bradicardia: Lasmiditán 100 mg: 0,2 200 mg: 0 Placebo: 0
SPARTAN, NCT02605174 [63]	III. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 3.005	50, 100 y 200 mg 1 crisis	% de EAET más frecuentes con lasmiditán 50, 100, 200 mg y placebo, respectivamente: Mareo: 8,6, 18,1, 18 y 2,5 Somnolencia: 5,4, 4,6, 6,5 y 2 Parestesias: 2,4, 5,8, 6,6 y 0,9 Fatiga: 2,8, 4,1, 4,8 y 0,9 Náusea: 2,8, 3,3, 2,6 y 1,2 Letargo: 1,2, 1,3, 2,2, 0,2 Total % ≥1 EAET tras la 1º dosis (48 horas): Lasmiditán 50 mg: 25,4 100 mg: 36,1 200 mg: 39 placebo: 11,6	% de EACV bajo, sin diferencias significativas frente a placebo % de palpitaciones: Lasmiditán 50 mg: 0,3 100 mg: 0,3 200 mg: 0,3 Placebo: 0,2 % de taquicardia: Lasmiditán 50 mg: 0,2 100 mg: 0,3 200 mg: 0,3 Placebo: 0
GLADIATOR, NCT02565186 [65]	III. Estudio de extensión a largo plazo, multicéntrico, aleatorizado, paralelo y abierto N: 2.171	100 y 200 mg 12 meses	% de EAET más frecuentes con lasmiditán 100 y 200 mg, respectivamente: Mareo: 15,8 y 21,3 Somnolencia: 7,8 y 9,3 Parestesias: 5,3 y 8,3 Fatiga: 4,7 y 6,2 Náusea: 4,2 y 5,2 Astenia: 1,6 y 2,4 Hipoestesia: 1,3 y 2,1 Vértigo: 1 y 2,4 Letargo: 2 y 1,3 Total % ≥1 EAET tras la primera dosis (48 horas): 100 mg: 45,1 200 mg: 52	% de EACV con lasmiditán 100 y 200 mg, respectivamente (<1% y no relacionados con el tratamiento) Angina de pecho: 0 y 0,1 FA: 0,1 y 0,1 Flúter: 0,1 y 0 Bradicardia: 0 y 0,1 Disfunción nodo sinusal: 0 y 0,1 Cardiomiopatía por estrés: 0,1 y 0 Ictus: 0 y 0,1 AIT: 0,1 y 0 HTA: 0,3 y 0 Crisis de HTA: 0 y 0,1
CENTURION, NCT03670810 [67]	III. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo N: 1.633	100 y 200 mg 4 crisis	Total % ≥1 EAET tras la primera dosis (48 horas): Lasmiditán 100 mg: 53 200 mg: 61,1 Placebo: 22,4 % de EAET más frecuentes con lasmiditán 100, 200 mg y placebo: Mareo: 22,3, 26,5 y 4,6 Parestesias: 8, 12,8 y 1,8 Fatiga: 7,6, 9,5 y 1,8 Náusea: 6,4, 10,1 y 3,8 Vértigo: 4,9, 6,8 y 0,2 Somnolencia: 4,1, 7,6 y 1,4 Hipoestesia: 3,7, 1,9 y 0,6 Debilidad muscular: 3,3, 4,5 y 0,4 Astenia: 2,9, 4,7v 0,2 Sensación extraña: 1,6, 2,7 y 0 Total % ≥1 EAET en pacientes que trataron cuatro ataques con lasmiditán 100, 200 mg y placebo: Primer ataque: 49,8, 54,8 y 19,2 Segundo ataque: 30, 45,6 y 13,9 Tercer ataque: 30,8, 38,2 y 10,2 Cuarto ataque: 32, 33,2 y 0	No se informó de EACV relacionados con el tratamiento
Análisis post hoc de SAMURAI y SPARTAN [64]	Análisis post hoc de resultados combinados de dos estudios de fase III, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo N: 4.439	50, 100 y 200 mg 1 crisis	Sin diferencias significativas frente a placebo en % de EAET independientemente de la presencia o no de FRCV previos Sin diferencias significativas frente a placebo en % de EAET en migraña con o sin aura	% total de EACV similar a placebo independientemente de la presencia o ausencia de FRCV previos % total de EACV: Lasmiditán, 30 (0,9%), frente a placebo, 5 (0,4%); p = 0,06 % de arritmias cardiacas: lasmiditán, 27 (0,8%), frente a placebo, 3 (0,2%); p = 0,02 EACV más frecuente y presente en todas las categorías de riesgo cardiovascular: palpitaciones subjetivas en <1%
Análisis post hoc de SAMURAI, SPARTAN y GLADIATOR [66]	Análisis post hoc de resultados combinados de tres estudios de fase III, multicéntricos, aleatorizados N: 5.207	50, 100 y 200 mg 1 crisis en SAMURAI y SPARTAN 12 meses en GLADIATOR	% de EAET similar en participantes >65 años y ≤65 años	Sin EACV relacionados con el tratamiento en >65 años independientemente de FRCV previos Los EACV fueron más frecuentes en ≤65 años con % <1 EACV más frecuentes: palpitaciones, hipertensión y bradicardia
AIT: accidente isquémico transitorio; EA: efectos adversos; EACV: efectos adversos cardiovasculares; EAET: efectos adversos emergentes con el tratamiento; FA: fibrilación auricular; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; HTA: hipertensión arterial; N: pacientes incluidos.

Los resultados de dos ensayos clínicos de fase III (SAMURAI y SPARTAN) han permitido su aprobación por la FDA. La seguridad se evaluó analizando el porcentaje de EAET tras la primera dosis de lasmiditán al tratar un ataque de migraña.

El estudio SAMURAI incluyó a 2.231 participantes que recibieron lasmiditán 100 o 200 mg, o placebo [62], y el estudio SPARTAN incluyó a 3.005 participantes que recibieron lasmiditán 50, 100 o 200 mg, o placebo [63]. La mayoría de los EAET informados fueron de intensidad leve o moderada, y el mareo, las parestesias y la somnolencia fueron los más frecuentes. La proporción de EAET fue significativamente superior con lasmiditán que con placebo y con mayores dosis del fármaco (Tabla II).

Respecto a la seguridad cardiovascular, ambos estudios incluyeron a pacientes con FRCV, además de la propia migraña, y sólo el estudio SPARTAN incluyó a pacientes con enfermedad coronaria, hipertensión y arritmia cardíaca. Los FRCV incluidos fueron: edad >40 años, diabetes, colesterol total ≥240 mg/dL, lipoproteínas de alta densidad < 40 mg/ dL para hombres o <50 mg/dL para mujeres, tensión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o antecedentes médicos de tensión arterial alta.

En el estudio SAMURAI, la incidencia de EACV fue baja, similar a la del placebo, y las palpitaciones fueron el único EACV posiblemente relacionado con el tratamiento con una incidencia <1%. En el estudio SPARTAN, la incidencia de EACV fue también baja y similar a la del placebo, limitándose a palpitaciones y taquicardia (Tabla II).

Los resultados de un análisis post hoc combinado de los ensayos SAMURAI y SPARTAN que evaluaron la seguridad en pacientes con FRCV concluyeron que no hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de aparición de EACV frente al placebo (p = 0,06) tanto en presencia como en ausencia de cualquier FRCV previo [64]. Únicamente se vio una superioridad significativa frente al placebo en la frecuencia de aparición de arritmias cardíacas a expensas de palpitaciones y taquicardia subjetivas (lasmiditán: 0,8%; placebo: 0,2%; p = 0,02). El único EACV observado en todos los grupos de riesgo cardiovascular fueron las palpitaciones subjetivas, con una incidencia <1% (Tabla II).

El estudio GLADIATOR es un ensayo de fase III abierto que evaluó la seguridad y la eficacia del uso a largo plazo (un año) de lasmiditán 100 y 200 mg [65]. Incluyó a 2.171 participantes que completaron los ensayos SAMURAI y SPARTAN. Como objetivo primario se evaluó la seguridad del lasmiditán analizando el número de participantes con ≥1 EAET en las primeras 48 horas tras alguna dosis del fármaco. Los resultados mostraron que los EAET más frecuentes seguían siendo mareo, somnolencia y parestesias, más frecuentes con mayores dosis del fármaco. La frecuencia de EAET fue mayor con el primer uso y disminuyó posteriormente. No se comunicaron EAET graves ni EACV secundarios a vasoconstricción relacionados con el tratamiento. La incidencia de EAET fue similar para pacientes con o sin FRCV (Tabla II).

Otro análisis post hoc evaluó la seguridad y la eficacia del lasmiditán en pacientes ≥65 años analizando los resultados de los ensayos SAMURAI, SPARTAN y GLADIATOR [66]. La incidencia de EAET fue similar en pacientes <65 años y ≥65 años. Ningún paciente ≥65 años experimentó EACV relacionados con el tratamiento, independientemente de los FRCV basales. La seguridad cardiovascular se mantuvo con el uso de lasmiditán durante un año (Tabla II).

El estudio CENTURION es un ensayo de fase III que analizó la eficacia y la consistencia de la respuesta al lasmiditán en el tratamiento de cuatro ataques de migraña con resultados positivos frente al placebo [67]. Los EAET fueron similares a los de estudios previos, sin presencia de EACV destacables y más frecuentes con el primer uso del fármaco. Los EAET más frecuentes (mareo, somnolencia y parestesias) fueron significativamente superiores con el lasmiditán que con el placebo con la primera dosis del fármaco (Tabla II).

Conclusiones

La evidencia científica presentada muestra la seguridad cardiovascular del lasmiditán, el ubrogepant, el rimegepant y el zavegepant como tratamientos agudos de la migraña, y del atogepant y el rimegepant como tratamientos preventivos.

Basándonos en los resultados analizados, podemos afirmar que el lasmiditán ha demostrado un perfil de seguridad cardiovascular favorable. El porcentaje de EACV relacionados con el tratamiento fue <1%, y las palpitaciones fueron el más frecuente.

La ausencia de efecto vasoconstrictor lo convierte en una nueva opción de tratamiento agudo para pacientes con riesgo cardiovascular que contraindica el uso de triptanes y pacientes con respuesta insuficiente a éstos.

Centrándonos en los gepantes, observamos que el porcentaje de EACV con el ubrogepant fue menor que el 2% y su seguridad no se modificó por la presencia de FRCV previos. El EACV relacionado con el tratamiento más frecuente fue la taquicardia sinusal. Otros EACV no se relacionaron con el tratamiento tras su análisis. En los ensayos de rimegepant, atogepant y zavegepant no se informa de EACV destacables.

En conclusión, la seguridad cardiovascular de los gepantes se ha probado en varios ensayos clínicos. Se ha incluido a pacientes con FRCV en distintos ensayos mencionados sin evidenciar problemas de seguridad. Estos datos convierten a los gepantes en una interesante nueva opción de tratamiento agudo y preventivo para pacientes con riesgo cardiovascular.

Como se ha comentado previamente, la mayoría de los ensayos incluyó a pacientes con FRCV y patologías vasculares estables; sin embargo, excluyó a participantes con enfermedades cardiovasculares graves o agudas, por lo que es necesario mantener la precaución con estos pacientes.

Basándonos en los resultados hasta ahora publicados, podemos concluir que el perfil de seguridad cardiovascular de los nuevos tratamientos es favorable. Para confirmar estos resultados son necesarios estudios de seguridad a más largo plazo.

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Cardiovascular safety of new drugs for the acute and preventive treatment of migraine: gepants and ditans

Introduction. Migraine is a prevalent neurological condition characterised by disabling headache attacks. In recent decades, new drugs have been developed specifically for the acute and preventive treatment of migraine based on its pathophysiology. These include calcitonin gene-related peptide (CGRP) antagonists (CGRP) (gepants) and selective serotoninergic 5-HT1F receptor agonists (ditans). CGRP is a neuropeptide released by trigeminal terminals that acts as a vasodilator, causes neurogenic inflammation and thus generates pain and sensitisation in migraine. It also has a powerful vasodilatory action and is involved in cardiovascular regulation, which is why numerous studies are under way to assess the vascular safety of acting against CGRP. The high selectivity of ditans for the serotoninergic 5-HT1F receptor with a low affinity for other serotoninergic receptors seems to translate into little or no vasoconstrictor effect, which is mediated by the activation of 5-HT1B receptors.

Development. The aim of our study is to review the cardiovascular safety demonstrated by these new drugs for the treatment of migraine by analysing the evidence published to date. We conducted a literature search in the PubMed database and a review of clinical trials published at clinicaltrial.gov. We included literature reviews, meta-analyses and clinical trials in English and Spanish. We analysed reported cardiovascular adverse effects.

Conclusions. Based on the results published to date, we can conclude that the cardiovascular safety profile of these new treatments is favourable. Longer-term safety studies are needed to confirm these results.

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