Revisión

Fármacos modificadores de la enfermedad en la esclerosis múltiple durante la lactancia: revisión de la evidencia actual

S. Sánchez-Velasco, L. Midaglia, À. Vidal-Jordana, F. Castillo, R. Horno, E. Carreras, B. Serrano, M. Bosch, A. Agustí, X. Montalbán, M. Tintoré [REV NEUROL 2023;76:21-30] PMID: 36544373 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7601.2022404

OPEN ACCESS

Volumen 76 | Número 01 | Nº de lecturas del artículo 8.272 | Nº de descargas del PDF 281 | Fecha de publicación del artículo 01/01/2023

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Introducción Desarrollo Métodos Fármacos modificadores de la enfermedad durante la lactancia materna Fármacos inyectables Fármacos orales Anticuerpos monoclonales Discusión Conclusiones Disease-modifying drugs in multiple sclerosis during breastfeeding: a review of current evidence

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RESUMEN

Introducción La esclerosis múltiple afecta principalmente a mujeres en edad fértil, y el período de gestación y posparto es de especial interés por las peculiaridades que comporta en cuanto a evolución de la enfermedad y por las consecuencias terapéuticas que se derivan. En el período de lactancia materna (LM), la elección de la estrategia de tratamiento debe poner en una balanza, por un lado, los beneficios bien establecidos de la LM para el recién nacido y su madre y, por el otro, el perfil de seguridad y potenciales efectos adversos en el lactante derivados de la exposición a los fármacos modificadores de la enfermedad, por transferencia a través de leche materna.

Desarrollo Se realiza una revisión de la evidencia actual acerca de la seguridad de los fármacos modificadores de la enfermedad disponibles para el tratamiento de la esclerosis múltiple durante el período de LM, y se recogen datos de transferencia de los diferentes fármacos a la leche materna, así como los potenciales efectos adversos descritos en el lactante. Los fármacos considerados de primera elección durante este período son el interferón beta y el acetato de glatiramer. El resto de los fármacos modificadores de la enfermedad no están aceptados para su utilización en el período de LM por ficha técnica. Sin embargo, en los últimos años, se han publicado datos de estudios de práctica clínica y series de casos que indican que algunos de estos fármacos podrían utilizarse con seguridad durante este período.

Conclusiones Teniendo en cuenta los beneficios reconocidos de la LM para la salud tanto de la madre como del lactante, se debe recomendar la LM exclusiva a las pacientes con esclerosis múltiple siempre que sea posible. Es fundamental realizar una evaluación individualizada previa al embarazo y valorar las diferentes opciones de tratamiento en función de cada paciente. Palabras claveEsclerosis múltiple Lactancia Lactante Planificación familiar Posparto Tratamiento modificador de la enfermedad CategoriasEsclerosis múltiple

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

La esclerosis múltiple es una enfermedad inmunomediada del sistema nervioso central, de naturaleza inflamatoriodesmielinizante y degenerativa, considerada la primera causa de discapacidad en adultos jóvenes tras los traumatismos craneoencefálicos. Afecta en su gran mayoría a mujeres, y ha aumentado su incidencia a nivel global en las últimas décadas con una ratio mujer-hombre cercana a 3:1 [1]. La edad habitual de inicio es entre los 20 y los 40 años. Por lo tanto, un número importante de pacientes se encontrará en edad fértil en el momento del inicio [2]. Ésta es una cuestión relevante en la práctica clínica, especialmente a la hora de seleccionar un fármaco modificador de la enfermedad que además de ser efectivo, sea compatible con un potencial deseo gestacional en el corto-medio plazo.

Una cuestión relevante, aunque habitualmente poco abordada en la consulta, es la lactancia materna (LM). Existe una extensa evidencia que recoge un gran número de beneficios de salud asociados a la LM, tanto en la madre (menor riesgo de cáncer de mama y ovario, diabetes de tipo 2 y síndrome metabólico, ansiedad y depresión) como en el lactante (menor riesgo de infección, muerte súbita, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, obesidad y diabetes mellitus de tipo 1 y 2), particularmente con la LM exclusiva prolongada [3]. La LM fortalece también el vínculo entre madre e hijo, lo cual beneficia el bienestar de la madre y el neurodesarrollo de su lactante. Por este motivo, la Organización Mundial de la Salud, la Academia Americana de Pediatría y el Comité de Lactancia de la Asociación Española de Pediatría recomiendan la LM exclusiva durante los primeros 6 meses y continuar, junto con alimentación complementaria, hasta los 2 años, si es posible.

Además, aunque existen ciertas controversias, en el caso de las pacientes con esclerosis múltiple, algunos estudios sugieren que la LM exclusiva podría tener un potencial papel protector de ésta frente a la aparición de brotes de la enfermedad en el período posparto [4,5]. Sin embargo, debido, en gran parte, a la falta de evidencia sobre la seguridad de la exposición de las madres lactantes a los fármacos modificadores de la enfermedad, muchas pacientes con esclerosis múltiple no reciben un buen consejo en este período, lo que disuade a las mujeres de realizar LM o, en el caso contrario, las lleva a realizar, en muchas ocasiones, un manejo terapéutico subóptimo de su enfermedad.

En los últimos años, gracias a la evidencia generada a través de diversos estudios observacionales y registros nacionales e internacionales, el conocimiento sobre el impacto en el feto y el lactante expuestos a los diferentes tratamientos para la esclerosis múltiple durante la lactancia está aumentando considerablemente.

A continuación, presentamos una revisión actualizada sobre la seguridad del uso de los fármacos modificadores de la enfermedad durante la LM.

Desarrollo

Métodos

Para el desarrollo del contenido de este trabajo, se realizó una extensa revisión del tema en la base de datos PubMed (fecha de última actualización: septiembre de 2022). Se utilizaron los términos de búsqueda: ‘multiple sclerosis’, ‘breastfeeding’, ‘lactation’ y ‘treatment’. Además, se realizó una búsqueda individual para cada fármaco modificador de la enfermedad y se revisó su evidencia durante la LM tanto en la esclerosis múltiple como en otras patologías inmunomediadas. Se incluyeron series o informes de casos, estudios observacionales, guías clínicas, revisiones de la bibliografía y abstracts de conferencias. De un total de 186 artículos, se consideraron los escritos en inglés o en español, priorizando los publicados en los últimos 5-10 años. Por otro lado, se consultó la base de datos LactMed [6] y los documentos de ficha técnica de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA) para cada uno de los fármacos modificadores de la enfermedad.

Fármacos modificadores de la enfermedad durante la lactancia materna

Los principales factores implicados en la excreción de un fármaco a la leche materna, y en este caso de los fármacos modificadores de la enfermedad, son el peso molecular del fármaco, el grado de unión a proteínas plasmáticas y los niveles del fármaco en el plasma materno. Como medida del posible riesgo en el lactante derivado del fármaco, habitualmente se utiliza el concepto de dosis relativa en el lactante (RID), que es una estimación de la exposición del lactante al fármaco en un período de 24 horas, a partir de la concentración conocida en la leche materna. Se consideran aceptables cifras menores al 10%, siempre teniendo en cuenta la potencial toxicidad del fármaco [7,8]. Muchos fármacos, por sus características moleculares, simplemente no se absorben en el tracto gastrointestinal de los bebés. Otro factor que condiciona la exposición del lactante es la biodisponibilidad por vía oral del fármaco en función de las características del tracto gastrointestinal del lactante. En la fase de calostro, aunque se puede excretar más medicación en la leche materna, sólo se transfieren dosis mínimas al lactante, debido al volumen limitado de calostro. Con la leche madura hay un volumen mayor, pero menos medicamento pasa a la leche materna debido a las uniones estrechas de célula a célula.

A continuación, se desarrolla la evidencia disponible sobre la seguridad y el manejo de los diferentes fármacos modificadores de la enfermedad durante la LM (Tabla).

Tabla. Excreción de los fármacos modificadores de la enfermedad a la leche materna y recomendaciones para su uso y monitorización durante el período de lactancia.
	Excreción en la leche materna	Compatibilidad con la lactancia	Monitorización en el lactante
Fármacos inyectables
Interferón beta	RID 0,019%	Sí	No requiere monitorización específica
Acetato de glatiramer	Se desconoce su excreción en la leche materna	Sí	No requiere monitorización específica
Fármacos orales
Dimetilfumarato y fumarato de diroximel	RID máximo: 0,019% Pico de dosis en la leche a las dos horas	No	Monitorizar la linfopenia (susceptibilidad a infecciones y menor respuesta vacunal) Valorar la ganancia ponderal y la adquisición de hitos del desarrollo Dimetilfumarato: vigilar el flushing, los vómitos y la diarrea
Teriflunomida	Sólo estudios en animales	No
Moduladores de SP1	Sólo estudios en animales	No
Cladribina	RID: 3,06% Niveles indetectables a las 48 horas	Con precauciones, suspender la LM hasta pasados al menos siete días (EMA)/10 días (FDA) tras la última dosis
Fármacos monoclonales
Natalizumab	RID máximo: 0,11-5,3%	Puede ser compatible con la LM	Hemograma y subpoblaciones de linfocitos al nacimiento Comunicación con pediatría para programar la vacunación en función del recuento de linfocitos B del lactante Niveles del fármaco en el suero del lactante
Alemtuzumab	Se desconoce su excreción en la leche materna humana	Puede ser compatible pasados cuatro meses tras la última dosis
Ocrelizumab	RID máximo: 1,23%	Puede ser compatible con la LM. Esperar al menos cuatro horas tras la premedicación con corticoides y antihistamínicos
Rituximab	RID máximo: 0,26-0,33%	Puede ser compatible con la LM. Esperar al menos cuatro horas tras la premedicación con corticoides y antihistamínicos
Ofatumumab	Se desconoce su excreción en la leche materna humana	Puede ser compatible con la LM
EMA: Agencia Europea del Medicamento; FDA: Food and Drug Administration; LM: lactancia materna; RID: dosis relativa del lactante; S1P: fosfato de esfingosina-1.

Fármacos inyectables

Interferón beta

Se han detectado dosis muy bajas de interferón beta en los estudios de concentración en leche materna, con una dosis máxima relativa en el lactante del 0,006% en un estudio con interferón beta 1a [9] y del 0,019% en un estudio más reciente con interferón 1a pegilado [10]. Esto probablemente se debe a que es una proteína de alto peso molecular y con importante unión a proteínas plasmáticas. Aunque no hay estudios de niveles plasmáticos del fármaco en lactantes expuestos a interferón beta, se hipotetiza que la absorción por vía oral debe ser baja, puesto que se asume que la proteína sufriría una degradación proteolítica en el tracto gastrointestinal del lactante [3]. En los casos notificados de mujeres que han realizado LM durante el tratamiento con interferón beta, no se han descrito efectos adversos en el lactante [11].

El interferón beta se considera un fármaco seguro durante la LM en la mayoría de las revisiones y de las guías de práctica clínica [3,12-22], así como por las agencias reguladoras del medicamento, como la EMA [23,24] o la FDA [25,26].

Acetato de glatiramer

Se desconoce si el acetato de glatiramer se excreta en la leche materna. Sin embargo, se considera que es poco probable, dado que, tras su inyección subcutánea, se degrada rápidamente a aminoácidos y no se detecta en el plasma, la orina o las heces de los pacientes con esclerosis múltiple. Además, se presume que, en caso de que una pequeña cantidad de péptidos pasasen a la leche materna, éstos probablemente se degradarían en el tracto gastrointestinal del lactante antes de absorberse [27]. Recientemente, se han publicado los datos del análisis retrospectivo de 58 pacientes en tratamiento con acetato de glatiramer durante el período de LM, sin detectarse efectos adversos en los lactantes expuestos ni alteraciones del crecimiento y desarrollo en comparación con controles de madres sin fármacos modificadores de la enfermedad, durante un período de seguimiento de 18 meses [28]. Esto va en la línea de los anteriores registros de mujeres que han realizado LM durante el tratamiento con acetato de glatiramer, para las que tampoco se habían descrito efectos adversos en el lactante [11].

El acetato de glatiramer se considera un fármaco seguro durante la LM por la mayoría de los expertos y guías de práctica clínica [3,12-22]. En esta línea, la EMA ha modificado la ficha técnica a principios de 2022, y ha pasado a considerarse compatible con la LM [29]. La FDA recomienda valorar el balance riesgo/beneficio de mantener el tratamiento durante la LM [30].

Fármacos orales

Dimetilfumarato y fumarato de diroximel

El dimetilfumarato se metaboliza de forma rápida a su metabolito activo, el monometilfumarato. Éste se ha cuantificado en dos casos publicados, con concentraciones máximas en la leche materna a las dos horas con una RID máxima del 0,019% (coincidiendo con la concentración máxima de monometilfumarato en el plasma, que se alcanza 2-2,5 horas tras la administración oral) [31]. Puesto que su concentración en la leche materna es muy baja, no es esperable que cause efectos adversos en el lactante. Algunos autores [16,32] y la FDA [33] recomiendan precaución en caso de la administración del fármaco durante la lactancia. Sin embargo, ante la escasez de datos sobre su seguridad, la EMA [34] y la mayoría de las guías clínicas no lo consideran compatible con la lactancia [3,12-14,16-22]. En caso de considerar mantener el tratamiento mientras se realiza LM, se podría recomendar evitar la toma de leche en las cuatro horas posteriores a la ingesta del fármaco para reducir el riesgo de exposición en el lactante. Sin embargo, dado que la administración del dimetilfumarato es cada 12 horas, el mantenimiento de los aportes de leche materna al lactante podría verse afectado.

No hay estudios específicos con lactantes expuestos a fumarato de diroximel, pero, puesto que se metaboliza igualmente a monometilfumarato, teóricamente, la información debería ser superponible a la del dimetilfumarato. Las recomendaciones de las agencias reguladoras son las mismas que para el dimetilfumarato [35,36].

Teriflunomida

No hay estudios sobre la excreción de teriflunomida en la leche materna. Sí se ha demostrado su excreción en la leche en estudios con animales [37,38].

Ante la ausencia de experiencia durante la LM, tanto el consenso de expertos como las guías clínicas [12-22] y las agencias reguladoras [37,38] recomiendan evitar su uso durante la lactancia.

Moduladores del receptor de fosfato de esfingosina-1 (fingolimod, siponimod, ozanimod y ponesimod)

No hay estudios sobre la excreción de ninguno de los fármacos de este grupo en la leche materna. En estudios con animales, se ha demostrado la excreción de estos fármacos y la de sus metabolitos en la leche de animales expuestos [39,40]. No se dispone de información acerca de los potenciales efectos adversos en el lactante expuesto. Si bien la presencia de una concentración alta en la leche materna es poco probable debido a su elevada unión a proteínas [13], el hecho de tener una semivida larga y una elevada disponibilidad por vía oral lo hace potencialmente tóxico para el lactante. Ante la ausencia de datos procedentes de la práctica clínica y el riesgo potencial de reacciones adversas graves en el lactante, tanto el consenso de expertos como las guías clínicas [3,12-22] y la EMA [39-42] recomiendan evitar su uso durante la lactancia. La FDA recomienda considerar los beneficios de la LM, así como la indicación clínica del fármaco para la madre, frente a los potenciales efectos adversos en el lactante [43-46].

Cladribina

Hasta el momento actual, únicamente se ha descrito un caso en el que se observó una excreción baja de cladribina en la leche materna, con una RID máxima del 3,06% [47]. Se alcanzaron concentraciones máximas en la leche una hora después de la ingesta del fármaco con una rápida disminución pasadas las 12-24 horas, y los niveles fueron indetectables tras 48 horas. No se han observado efectos adversos en el lactante de este caso notificado [47]. Al tratarse de un agente quimioterápico, se desconoce si puede alterar el microbioma o la composición de la leche materna. Con esta información, los autores del caso han propuesto evitar la LM al menos durante 48 horas tras la última dosis de cladribina para disminuir el riesgo de exposición en el lactante [47]. Sin embargo, la mayoría de los expertos [12-22] y las agencias reguladoras del medicamento recomiendan evitar la LM entre siete (EMA) [48] y 10 días (FDA) [49] tras la administración de la última dosis de cladribina.

Anticuerpos monoclonales

Natalizumab

Se ha detectado la excreción de niveles bajos de natalizumab en la leche materna, con una RID entre el 0,11 y el 5,3% en función de los estudios [50,51]. En el primer caso descrito, se obtuvo la concentración pico del fármaco tras 50 días de la primera infusión (la última recogida de muestra), y se obtuvo una RID máxima del 5,3% [50]. Por lo tanto, los autores no descartaban que con la administración continuada del fármaco el pico máximo se alcanzase pasados unos meses. En otro estudio que analizó muestras de leche de tres mujeres, se obtuvieron RID máximas del 0,5%, sin detectarse acumulación del fármaco en la leche materna después de la administración hasta de cuatro dosis del fármaco [52]. Más recientemente, en un estudio con 11 mujeres tratadas con natalizumab durante la lactancia, se encontró una RID máxima del 0,11%, y el pico de concentración se presentó en torno a los ocho días tras la infusión (aunque se describe en un caso en el día 22 postinfusión), sin observarse un aumento de ésta con el tiempo tras la administración hasta de 10 dosis del fármaco [53].

Al tratarse de una proteína de alto peso molecular, la absorción del fármaco por vía oral por parte del lactante es poco probable, dado que se destruiría en su tracto gastrointestinal. A diferencia de los lactantes expuestos durante el tercer trimestre del embarazo, no se han detectado niveles del fármaco en el suero de lactantes expuestos únicamente durante la LM [51,52]. De hecho, no se han evidenciado efectos clínicos en los casos publicados atribuibles a la exposición a través de la leche materna [52,54].

Ante los datos disponibles, la mayoría de los expertos [13,16,55-58] y las guías del Reino Unido [22] consideran que la administración de natalizumab es probablemente compatible con la LM, aunque se debería tener una especial precaución en neonatos prematuros de menos de 32 semanas, dado que presentan una mayor permeabilidad intestinal. Algunos expertos en enfermedad inflamatoria intestinal también consideran que el uso es seguro durante la lactancia [54,59,60]. Por otro lado, algunas de las guías de práctica clínica [12,14,18,21,61], así como las agencias reguladoras del medicamento [62,63], recomiendan interrumpir la LM durante el tratamiento.

Alemtuzumab

Se desconoce si el alemtuzumab se excreta en la leche materna. En ratones sí se ha detectado la presencia de alemtuzumab en la leche materna y en el suero de la descendencia, con niveles en el suero similares a los maternos. Además, se ha detectado linfopenia en la descendencia de ratones tratados con el fármaco durante el período de lactancia [64].

Teóricamente, al tratarse de un anticuerpo monoclonal de gran tamaño molecular, la cantidad de fármaco que se estima encontrar en la leche materna sería muy baja. Además, la absorción oral por parte del lactante es también poco probable, debido a la degradación que sufriría la molécula en el tracto gastrointestinal del lactante.

Algunos autores sugieren que el alemtuzumab es probablemente un fármaco compatible con la lactancia [16], y hay que tener especial precaución en lactantes recién nacidos o pretérmino, dado que suelen tener una mayor permeabilidad intestinal. Por otro lado, la mayoría de las guías de práctica clínica, así como las agencias reguladoras del medicamento [64,65], recomiendan interrumpir la LM durante cada ciclo de tratamiento y hasta cuatro meses después de la última dosis recibida del fármaco. No obstante, señalan que las ventajas de mantener la LM pueden ser superiores a los posibles riesgos por exposición del lactante.

Ocrelizumab

Inicialmente se habían obtenido datos sobre la excreción del fármaco en leche de monos tratados, y la concentración en la leche es un 0,2% de los niveles detectados en el suero materno [66]. Más recientemente, en un estudio multicéntrico, se ha analizado la excreción en la leche materna de ocrelizumab en 23 mujeres en tratamiento durante el período de lactancia, y se han obtenido concentraciones en leche bajas, con una RID media del 0,28% y una máxima del 1,33% [67]. Aunque existe un escaso paso del fármaco a la leche materna, la absorción oral por parte del lactante sería poco probable, dada la degradación que sufriría en su tracto gastrointestinal. En este estudio no se detectaron alteraciones del crecimiento o del desarrollo de los niños en los primeros 12 meses de vida.

Por otra parte, se desconoce si la potencial absorción del ocrelizumab durante la LM podría producir una depleción de células B en el lactante. En las anteriores series de casos, únicamente se detectó un leve descenso de linfocitos B en una de las exposiciones posparto, que volvió a la normalidad tras una semana [67], y una depleción transitoria de células B en el lactante, aunque hay que tener en cuenta que también hubo exposición al fármaco durante el segundo trimestre de la gestación [52], y las cifras de linfocitos B se normalizaron durante los primeros tres meses de vida.

En los casos descritos de tratamiento con ocrelizumab durante la LM, no se evidenciaron efectos clínicos en los lactantes claramente atribuibles a la exposición al fármaco [52,66-68]. Únicamente, uno de los lactantes, expuesto tanto a ocrelizumab como a rituximab en el período posparto, presentó conjuntivitis y otitis media, sin detectarse alteraciones analíticas relevantes [52].

Actualmente hay un estudio multicéntrico en curso con el objetivo de evaluar la transferencia a la leche materna del ocrelizumab y los efectos en los lactantes expuestos [69].

Algunos expertos [3,17,70] y una guía reciente de la Asociación Británica de Neurólogos [71] consideran que la administración del fármaco conlleva un riesgo bajo durante la LM y que hay que tener especial precaución en lactantes recién nacidos o pretérmino, dado que presentan una mayor permeabilidad intestinal. Por otro lado, algunas revisiones anteriores a los casos descritos [12-14,18,21,61], así como la EMA [72], recomiendan interrumpir la LM mientras se encuentren en tratamiento. Por su parte, la FDA añade que se deberían considerar los beneficios de la LM y la necesidad de tratamiento con ocrelizumab en la madre frente a los potenciales efectos adversos en el lactante [73].

Rituximab

La excreción de rituximab en la leche materna es muy baja, con una RID máxima del 0,33% [74]. La concentración máxima en la leche se alcanza entre los días 1 y 7 tras la infusión, y es prácticamente indetectable tras 90 días [74].

Al tratarse de una proteína de alto peso molecular, la absorción oral por parte del lactante es poco probable, dada la degradación que sufriría en el tracto gastrointestinal. Se ha descrito un caso de exposición en un lactante, hijo de una mujer tratada con rituximab por una vasculitis ANCA-MPO, con una excreción en la leche muy baja (RID <0,01%) y sin detectarse niveles de rituximab en el suero del niño [75]. Se ha demostrado la excreción de concentraciones bajas de rituximab en otras pacientes tratadas por vasculitis ANCA-PR3 [76]. Recientemente, se ha publicado un estudio en el que se analiza la excreción en la leche materna en seis madres con esclerosis múltiple en tratamiento con rituximab, con una RID máxima del 0,26% y media del 0,07%. No se describen efectos en los niveles de linfocitos B en los lactantes [77]. En los casos descritos de hijos de mujeres en tratamiento con rituximab, tanto por enfermedades reumatológicas como neuroinmunológicas, se han descrito infecciones menores comunes durante la infancia, si bien no se han notificado infecciones graves en el lactante atribuibles únicamente a la exposición al fármaco por la leche materna [52].

Diferentes expertos en enfermedades neuroinmunológicas consideran que el rituximab es un fármaco probablemente seguro durante la lactancia [3,15,70], pero hay que tener especial precaución en lactantes recién nacidos o pretérmino, debido a que presentan mayor permeabilidad intestinal. También está considerado como fármaco compatible con la lactancia por las guías del Colegio Americano de Reumatología [78] y la Asociación Británica de Neurólogos [71]. Sin embargo, ante la ausencia de datos robustos, algunos consensos de expertos [18,61] y las agencias reguladoras del medicamento recomiendan interrumpir la LM en caso de tratamiento con rituximab. La FDA recomienda considerar los beneficios de la LM frente a los potenciales efectos adversos en el lactante [79], mientras que la EMA recomienda suspenderlo los siguientes seis meses de la última dosis [80].

Ofatumumab

No se dispone de estudios de excreción del ofatumumab en la leche materna ni información acerca de los potenciales efectos adversos en el lactante expuesto.

Al tratarse de una proteína de alto peso molecular, es poco probable que se alcancen niveles altos del fármaco en la leche materna. Incluso aunque el fármaco pase a la leche, sería parcialmente degradado en el tracto gastrointestinal del lactante, con lo cual se asume que la absorción oral debería ser baja. Dado su mecanismo de acción anticélulas CD20, podría ejercer un potencial efecto de depleción de células B en el lactante, aunque actualmente no existen estudios que lo hayan demostrado.

Las guías de la Asociación Británica de Neurólogos [71] y una reciente revisión de expertos [70] consideran las terapias anti-CD20 compatibles con la lactancia. La EMA especifica que, una vez pasados los primeros días tras el parto, el ofatumumab se podría usar durante la lactancia si fuera necesario. En caso de una última administración del fármaco en los últimos meses de embarazo, se podría iniciar la lactancia inmediatamente después del parto [81]. La FDA recomienda considerar los beneficios de la LM, así como la indicación clínica del fármaco para la madre frente a los potenciales efectos adversos en el lactante [82].

Discusión

Tradicionalmente, la mujer con esclerosis múltiple debía elegir entre dar LM o tratar su esclerosis múltiple, y en muchos casos se decidía por una lactancia artificial o se sometía a la madre a un riesgo de reactivación de la enfermedad. Con el paso del tiempo y el aumento del conocimiento acerca de los múltiples beneficios sobre la salud de la LM tanto en la madre como en el lactante, diferentes organizaciones internacionales han promovido la LM siempre que sea posible. En este sentido, la Organización Mundial de la Salud, la Academia Americana de Pediatría y el Comité de Lactancia de la Asociación Española de Pediatría recomiendan la LM exclusiva durante los primeros meses y continuar junto con alimentación complementaria hasta los 2 años, si fuese posible.

Como otro de los beneficios asociados a la LM, se ha postulado acerca de su efecto beneficioso sobre la actividad de la esclerosis múltiple en el posparto, si bien los primeros estudios contaban con un sesgo de selección, dado que la mayoría de las pacientes asignadas en el grupo de LM presentaban una baja discapacidad según la escala expandida del estado de discapacidad en el año previo al embarazo y durante éste, y, por lo tanto, una enfermedad menos activa [83]. En los últimos años, se han realizado nuevos análisis de pacientes que continúan apuntando un posible efecto protector de la LM sobre la actividad inflamatoria [4,5]. Pese a todo, en el momento actual, el papel de la LM en la actividad de la enfermedad sigue siendo controvertido y muchas de las pacientes requieren mantener el tratamiento con un fármaco modificador de la enfermedad durante el período de lactancia. En consecuencia, se debe establecer de manera individualizada el manejo terapéutico de las pacientes con esclerosis múltiple durante el período de lactancia, teniendo en cuenta el grado de actividad inflamatoria de la enfermedad ocurrido en el período preembarazo, el embarazo y el posparto, así como también el tratamiento de fondo utilizado antes de la concepción.

Pese a que las opciones de tratamiento en la esclerosis múltiple se han incrementado de manera considerable en la última década, son muy pocos los fármacos aprobados por ficha técnica para su uso durante el período de la lactancia. Afortunadamente, la información creciente en los últimos años a partir de registros de práctica clínica y series de casos ha permitido expandir el conocimiento sobre el tema. En relación con esto, hay una cierta disparidad en las fichas técnicas sobre la compatibilidad con la LM en función de la fecha de aprobación del fármaco. Un ejemplo sería el ofatumumab, la última de las terapias anti-CD20 disponibles, en cuya ficha técnica se especifica que podría ser compatible pasados los primeros días del parto; sin embargo, para otros anticuerpos anti-CD20 comercializados con anterioridad, como el rituximab y el ocrelizumab, se recomienda evitar la LM durante el tratamiento.

En la actualidad, los fármacos considerados de primera elección para su uso en el período de lactancia son los interferones y el acetato de glatiramer. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en un porcentaje nada despreciable de mujeres serán necesarios fármacos de mayor eficacia para conseguir un óptimo control de la enfermedad. Aunque la información disponible para este grupo de fármacos es más limitada en el área de la esclerosis múltiple, algunos de ellos, específicamente los anticuerpos monoclonales, disponen de una mayor evidencia acumulada sobre su seguridad en el embarazo y lactancia derivada de su uso en otras enfermedades de base inmunológica, como las reumatológicas o las del aparato digestivo. Teniendo en cuenta esta información, en la opinión de algunos grupos de expertos, el natalizumab y los fármacos anti-CD20 también podrían utilizarse de forma segura durante la LM en las pacientes con esclerosis múltiple muy activa. Un aspecto importante que hay que tener en cuenta con los anticuerpos monoclonales, especialmente los anti-CD20, es que precisan el uso de premedicación con corticoides previamente a la infusión del fármaco. Los corticoides se excretan en la leche materna en dosis bajas. En el caso de la metilprednisolona, la RID es del 0,5% con dosis de 1 g intravenoso, y alcanza un pico de concentración en la leche una hora después de la infusión [84]. Se considera que espaciando la lactancia unas 2-4 horas tras la infusión se reduce de forma importante la exposición del lactante a los fármacos [85].

De esta manera, se pueden considerar los siguientes escenarios: para el caso de pacientes cuya enfermedad ha estado adecuadamente controlada previamente al embarazo con interferón o acetato de glatiramer, se podría reanudar, en caso de haberse interrumpido durante el embarazo, de forma segura el mismo tratamiento durante el período de la lactancia. En pacientes en tratamiento preembarazo con fármacos orales, con los que hay escasa evidencia sobre su impacto en el lactante expuesto, se podría priorizar la LM (de manera individualizada) siempre y cuando la paciente haya cursado el embarazo y el posparto sin incidencias, y demorar el inicio del fármaco modificador de la enfermedad hasta pasados entre tres y seis meses, realizando un control estrecho clinicorradiológico. En caso de reactivación de la enfermedad durante el posparto o durante el período de lactancia, se podría considerar mantener la lactancia y dejar paso a una terapia de alta eficacia con un anticuerpo monoclonal o suspender la lactancia y reiniciar el tratamiento oral. En caso de pacientes en tratamiento preembarazo con fármacos anticuerpos monoclonales (anti-CD20 o natalizumab), se podría considerar reiniciar dichos fármacos de forma inmediata tras el parto, dado que los datos más recientes de práctica clínica parecen apuntar a que son seguros durante el período de la lactancia. El reinicio inmediato es especialmente importante en el caso del natalizumab para evitar el riesgo de reactivación de la enfermedad en el período posparto.

En caso de utilizar anticuerpos monoclonales durante la LM, y de acuerdo con el pediatra/neonatólogo, se podría valorar realizar controles analíticos con poblaciones linfocitarias (en función del tratamiento) en el lactante para descartar potenciales complicaciones y planear, junto con el pediatra, el momento más oportuno para la inmunización con vacunas, teniendo especial precaución con las vacunas atenuadas.

Se necesitan más estudios de excreción de los fármacos modificadores de la enfermedad en la leche materna y sus potenciales efectos adversos en el lactante. Por lo tanto, sería interesante la cuantificación de los niveles del fármaco tanto en la leche materna como en el suero del lactante para poder analizar la transferencia a la leche y mejorar los conocimientos sobre los riesgos de la exposición.

Conclusiones

Dada la multitud de beneficios reconocidos de la LM para la salud tanto de la madre como del lactante, se debe recomendar la LM exclusiva a las pacientes con esclerosis múltiple siempre que sea posible. Ésta puede llevarse a cabo con seguridad en un gran número de pacientes. Para ello es fundamental realizar una planificación adecuada previa al embarazo y valorar las diferentes opciones de tratamiento disponibles que se ajusten a la situación y la necesidad de cada paciente en particular. Dado que la información de la que se dispone acerca de los efectos de algunos de los fármacos modificadores de la enfermedad sobre el lactante es limitada, es necesaria la ampliación y constante actualización de los registros clínicos después de la comercialización de los fármacos, con el fin de aumentar los conocimientos acerca de la seguridad de los fármacos modificadores de la enfermedad durante la LM.

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Disease-modifying drugs in multiple sclerosis during breastfeeding: a review of current evidence

Introduction. Multiple sclerosis mainly affects women of childbearing age, and the pregnancy and postpartum period is of special interest because of the peculiarities of the disease course and the therapeutic consequences that derive from it. During the period of breastfeeding (BF), the choice of treatment strategy must weigh up the well-established benefits of BF for both the newborn and the mother against the safety profile and potential adverse effects on the infant resulting from exposure to disease-modifying drugs transferred through breast milk.

Development. The study reviews the current evidence on the safety of disease-modifying drugs available for the treatment of multiple sclerosis during the BF period, and gathers data on the transfer of the different drugs into breast milk, as well as the potential adverse effects described in the infant. The drugs of first choice during this period are interferon beta and glatiramer acetate. The rest of the disease modifying drugs are not accepted for use in the BF period according to their summary of product characteristics. However, in recent years, data from studies of clinical practice and case series have been published suggesting that some of these drugs could be used safely during this period.

Conclusions. Given the recognised health benefits of BF for both mother and infant, exclusive breastfeeding is recommended whenever possible. It is essential to carry out an individualised assessment prior to pregnancy and to evaluate the different treatment options depending on each patient.

Key words. Breastfeeding. Disease-modifying therapy. Family planning. Infant. Multiple sclerosis. Postpartum.

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