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Ictus asociado a cáncer: estudio de prevalencia y factores predictores entre pacientes con ictus isquémico

Y. Bravo-Anguiano, A. Echavarría-Iñiguez, E. Madrigal-Lkhou, A. Muñoz-Martín [REV NEUROL 2023;76:189-195] PMID: 36908032 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7606.2022414

OPEN ACCESS

Volumen 76 | Número 06 | Nº de lecturas del artículo 6.852 | Nº de descargas del PDF 104 | Fecha de publicación del artículo 16/03/2023

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Introducción Pacientes y métodos Tipo de estudio y población a estudio Análisis estadístico Aspectos éticos Resultados Discusión Conclusiones

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RESUMEN

Introducción La asociación entre cáncer e ictus está bien documentada y conlleva un peor pronóstico de ambas patologías. Sin embargo, la prevalencia de cáncer activo y cáncer oculto entre pacientes con ictus no está suficientemente establecida, ni tampoco los factores predictores al ictus asociado al cáncer. Su conocimiento es importante para una mejor identificación y optimización del tratamiento de estos pacientes.

Pacientes y métodos El objetivo de este estudio retrospectivo es analizar las características del ictus isquémico, en pacientes con y sin cáncer activo, en una muestra de pacientes ingresados durante dos años en una unidad de ictus. Se realiza un análisis descriptivo general y de casos y controles, para evaluar las diferencias entre ambos grupos.

Resultados En una muestra de 616 pacientes con ictus isquémico se encontró una prevalencia de cáncer del 19,2%, que era activo (previo o diagnosticado tras el ictus) en un 7,5%. El cáncer activo se asoció con el hallazgo de lesiones en varios territorios vasculares, valores más bajos de hemoglobina y hematocrito, y más altos de fibrinógeno y proteína C reactiva, tendencia a peor situación funcional y mayor mortalidad a los tres meses.

Conclusiones Se encontró una alta prevalencia de cáncer sistémico, de cualquier tipo, y también activo y oculto, entre pacientes con ictus isquémico. La presencia de lesiones isquémicas en varios territorios vasculares y algunos marcadores de laboratorio podrían ser factores que habría que considerar para atribuir el ictus al cáncer o buscar una neoplasia oculta en algunos pacientes. Palabras claveCáncer Cáncer activo Cáncer oculto Ictus isquémico Neoplasia Síndrome de Trousseau CategoriasCáncer y tumores Patología vascular

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Entre los pacientes con cáncer son frecuentes las complicaciones cardiovasculares, sobre todo la trombosis venosa, descrita por primera vez en un caso de tromboflebitis migratoria en un paciente con un cáncer gástrico oculto en 1865 por Armand Trousseau [1]. El síndrome de Trousseau se utiliza actualmente para describir cualquier estado de hipercoagulabilidad con eventos trombóticos, arteriales o venosos, asociados a una enfermedad neoplásica o como signo premonitorio de un cáncer oculto [2]. Conlleva un mal pronóstico en la evolución del proceso neoplásico, especialmente en los casos de trombosis arterial. De forma inversa, la presencia de sucesos trombóticos idiopáticos en un paciente aparentemente sano nos debe alertar de una posible neoplasia. Siendo la trombosis arterial menos frecuente, la asociación con ictus isquémico está bien documentada y entre pacientes con cáncer supone la segunda complicación del sistema nervioso central después de las metástasis [3,4]. Entre pacientes con cáncer sistémico en una cohorte de autopsia, se encontró evidencia de ictus hasta en un 14,6%, la mitad asintomáticos [3], pero en estudios observacionales se encuentra una incidencia mucho menor, sólo del 3,5% [5]. Entre pacientes con ictus, la prevalencia de cáncer varía mucho entre los estudios publicados, desde un 2,6-5% [6,7] si solo se considera el cáncer activo, hasta un 15% si se considera cualquier antecedente de cáncer [8]. Con menor frecuencia, el ictus isquémico puede ser la primera manifestación de una neoplasia oculta (desde un 0,4% [9] hasta un 4,3% [10]), y es importante su identificación para mejorar el pronóstico.

Los pacientes con cáncer pueden sufrir un ictus por causas convencionales o por mecanismos asociados con la neoplasia, y se han descrito varios [3,4,11,12]: propios del cáncer, como la coagulopatía (hipercoagulabilidad, producción de mucina, coagulación intravascular diseminada y endocarditis marántica), la cardiopatía (síndrome de takotsubo y arritmias) y el efecto directo del tumor; efectos adversos de los tratamientos, como quimioterapia (citostáticos clásicos como metotrexato, 5-fluorouracilo, cisplatino y l-asparraginasa, antraciclinas y ciclofosfamida) [13]; agentes hormonales; nuevas terapias biológicas, como bevacizumab [14], radioterapia, terapias de soporte y procedimientos invasivos; y complicaciones infecciosas. Muchos autores consideran la hipercoagulabilidad como la principal causa, asociada, sobre todo, a adenocarcinomas [15], y este tipo histológico se encuentra con frecuencia en el ictus asociado al cáncer [16-18].

Pero esta relación entre el cáncer y el ictus no suele ser fácil de demostrar, salvo para algunas entidades concretas, dada la ausencia de marcadores diagnósticos específicos y porque el cáncer puede coexistir con factores de riesgo clásicos o incluso acelerarlos. Varios trabajos han analizado las características del ictus en pacientes con cáncer en busca de marcadores o patrones específicos que permitan clasificar el ictus como asociado al cáncer. Se ha descrito una mayor proporción de ictus criptógenos [6,16,19-21], anomalías en la coagulación con niveles elevados de dímero D, fibrinógeno, marcadores de inflamación como proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular elevados, así como niveles bajos de plaquetas y hematocrito [6,8,10,21-26]. También se ha descrito asociación con la existencia de infartos en diferentes territorios vasculares [17,21,22,26-31]. La identificación de marcadores de ictus asociado al cáncer es importante para establecer la etiología del ictus y su abordaje, sobre todo en pacientes con cáncer oculto cuyo diagnóstico permitiría la mejora en su pronóstico.

Pacientes y métodos

Tipo de estudio y población a estudio

Se describe un estudio observacional retrospectivo realizado entre pacientes ingresados en la unidad de ictus del servicio de neurología del Complejo Asistencial Universitario de Burgos durante los años 2017 y 2018 (12 meses).

El diagnóstico de ictus isquémico fue clínico (déficit neurológico focal) y apoyado en pruebas de neuroimagen, tomografía axial computarizada o resonancia magnética nuclear. La etiología del ictus se definió según la clasificación del Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment [32] en aterotrombótico, cardioembólico, lacunar, inhabitual o indeterminado (criptógeno, estudio incompleto y más de una causa). Para ello se realizó un estudio vascular (ecografía Doppler de troncos supraaórticos, angiotomografía computarizada o angiorresonancia magnética), estudio cardiológico (como mínimo electrocardiograma y monitorización > 24 horas, y en varios pacientes ecocardiograma y electrocardiograma Holter), estudio analítico general y estudio de trombofilias en pacientes menores de 55 años. Otras exploraciones complementarias se realizaron a criterio del neurólogo en casos concretos. No se hizo ningún estudio dirigido a la búsqueda de cáncer de forma sistemática, salvo en pacientes con sospecha clínica. El pronóstico funcional se evaluó mediante la escala modificada de Rankin [33] previa al ictus, al alta y a los tres meses, y se definió como buena situación funcional la puntuación de 0, 1 y 2.

Se recogen además variables demográficas (edad y sexo); factores de riesgo cardiovascular, recurrencia vascular a los tres meses y al año; tratamientos previos y al alta (antiagregantes, anticoagulantes y estatinas); tratamiento reperfusor del ictus (fibrinólisis y trombectomía mecánica); parámetros de laboratorio (hematocrito, hemoglobina, dímeros D, fibrinógeno, proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular); imagen: lesiones en uno o en varios territorios vasculares; y coexistencia de trombosis venosa (trombosis venosa periférica, tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa cerebral y trombosis venosa de localización inhabitual).

La neoplasia se clasifica como activa si, siendo conocida, está bajo tratamiento activo (quimioterapia o radioterapia), existe recidiva, existe progresión local o metástasis en los últimos seis meses, o bien si es diagnosticada de forma simultánea o en los siguientes 12 meses al ictus. En este segundo caso lo consideramos cáncer oculto, ya que se conoce que el riesgo de tromboembolismo puede preceder varios meses al diagnóstico [34]. Se considera cáncer en remisión o sin actividad si han pasado hasta seis meses después de la remisión o el último tratamiento activo [35].

Se recoge el tipo, la existencia de más de un tipo de cáncer, la presencia de metástasis y su tratamiento (cualquier tratamiento, cirugía, radioterapia, y quimioterapia previa o activa en los tres meses previos). Se excluyen del análisis los tumores del sistema nervioso central, dado que provocan sobre todo daño directo y porque el diagnóstico de ictus puede verse interferido por la propia neoplasia.

Para el análisis se divide la muestra entre pacientes con cáncer activo y pacientes sin cáncer activo. El grupo de cáncer activo incluye a pacientes con neoplasia previamente conocida y/o diagnosticada simultáneamente o tras el ictus. El grupo sin cáncer activo engloba a pacientes sin ningún cáncer y a los que tienen antecedente de cáncer curado. Esta división se basa en datos de estudios previos que sugieren que las características del ictus en pacientes con cáncer en remisión son similares a las de los pacientes sin cáncer [6].

Análisis estadístico

Utilizando el software estadístico SPSS v.25, se realiza un primer análisis descriptivo univariable para ver las características de la muestra, la frecuencia de cáncer entre los pacientes con ictus, el tipo de cáncer, el tipo de ictus, así como el resto de las variables. Después, se realiza el análisis bivariable para evaluar la influencia del cáncer activo en el ictus. Adicionalmente, se valora la influencia del cáncer activo en cuanto a complicaciones hemorrágicas y al pronóstico entre los pacientes que recibieron tratamiento reperfusor.

Se comparan las variables categóricas usando el estadístico χ² o el test de Fisher en caso de frecuencias bajas. Para comparar las variables cuantitativas, dado que no cumplen la normalidad, se utiliza el test no paramétrico U de Mann-Whitney. Se considera estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

Aspectos éticos

Se trata de un estudio observacional retrospectivo sin ningún tipo de intervención sobre las personas estudiadas. Los datos han sido tratados de forma anónima preservando la confidencialidad de los pacientes. El estudio fue aprobado por el comité ético del centro (Hospital Universitario de Burgos).

Resultados

Durante los años 2017 y 2018, 739 pacientes ingresaron en la unidad de ictus: 617 (83%) fueron ictus isquémicos, y 122 (16%), hemorrágicos. Se excluyó a un paciente con un meduloblastoma cerebeloso, y la muestra quedó en 616 pacientes. Presentaron un accidente isquémico transitorio 108 pacientes (17,5%), e infarto, 508 (82,5%), y la etiología cardioembólica fue la más frecuente (43%). La mediana de edad fue de 76,7 años y un 57,6% fueron varones. Se realizó una tomografía computarizada craneal a todos los pacientes y además una resonancia magnética craneal a 315, y se encontraron lesiones isquémicas al menos en dos territorios vasculares diferentes en 27 casos (5,3%). Presentaban un cáncer sistémico 119 pacientes (19,3%): previo no activo (en remisión); 72 (11,7%); previo activo, 27 (4,4%); y diagnosticado a la vez o tras el ictus (cáncer oculto), 19 (3,1%). De los ocultos, el diagnóstico fue simultáneo en cuatro pacientes y en los siguientes meses en 15. El tipo más frecuente fue el genitourinario, 49 pacientes (sobre todo, de próstata), seguido del digestivo (incluyendo de la vía biliar y de páncreas) en 38 pacientes y de mama en 14 pacientes. El resto de las neoplasias fueron hematológicas en siete, tumores de cabeza y cuello en cuatro, de pulmón en dos, sarcoma en uno, melanoma en dos y suprarenal en uno. En 19 pacientes (3,1%) existía más de un cáncer, por lo que para el análisis se tuvo en cuenta el activo o el más reciente respecto al ictus. Nueve pacientes (1,5%) tenían metástasis. La mayoría de los pacientes, 108, habían recibido algún tipo de tratamiento del cáncer: cirugía, 91 pacientes; radioterapia, 24; y quimioterapia, 45 (en 12 pacientes en los tres meses previos). Los pacientes con cáncer activo (cáncer previo activo y cáncer oculto) fueron 46, un 7,6% del total. En este grupo, los tipos de cáncer encontrados fueron con más frecuencia de aparato digestivo en 19 pacientes (la mayoría de colon, seguido de vía biliar y páncreas), genitourinario en 12 (la mayoría de próstata, seguido de vesical) y de mama en cinco. Había, además, dos pacientes con mieloma múltiple, uno con sarcoma de fémur y otro con leucemia linfática crónica B. Entre los pacientes con cáncer oculto, el más frecuente también fue de aparato digestivo (colon, cinco pacientes; vía biliar, cuatro; gástrico, tres; y páncreas, uno), seguido del cáncer de próstata (tres pacientes), de mama, sarcoma y leucemia linfática crónica B en un paciente cada uno.

Se analizaron los grupos de pacientes con y sin cáncer activo (cáncer conocido y cáncer oculto), y se encontraron las siguientes diferencias que se exponen en la tabla, siendo estadísticamente significativa en el grupo de cáncer una mayor frecuencia de diabetes mellitus, toma previa de estatinas, lesión isquémica en más de un territorio vascular, niveles más bajos de hematocrito y hemoglobina, y niveles mayores de fibrinógeno y proteína C reactiva. No se pudieron analizar los valores del dímero D, al no estar disponibles en muchos sujetos. La activación del código ictus fue similar en ambos grupos, aunque menos pacientes con cáncer recibieron tratamiento fibrinolítico endovenoso y solo uno se trató con trombectomía mecánica. Es destacable una tendencia a presentar peor situación funcional al alta y a los tres meses (menor porcentaje de pacientes sin discapacidad, puntuación en la escala de Rankin modificada de 0-2) y mayor mortalidad en el grupo de cáncer activo, al alta (6,5% frente al 3,2%) y a los tres meses (13,3% frente a 6%), está última cercana a la significación estadística (p = 0,54).

Tabla. Características de los dos grupos.
	Cáncer activo (n = 46)	Sin cáncer activo (n = 570)	Valor de p
Edad (años)	78,2 (78,2-82,7)	76 (64,5-83,9)	ns
Sexo (% de hombres)	65,2	57	ns
Hipertensión (%)	71,1	60,9	ns
Diabetes mellitus (%)	43,5	28,3	0,028
Hipercolesterolemia (%)	60,9	52,6	ns
Consumo de tabaco (%)	47,8	43,3	ns
Consumo de alcohol (%)	23,9	16,7	ns
Ictus previo (%)	15,2	14,1	ns
Cardiopatía isquémica (%)	10,9	12,6	ns
Arteriopatía periférica	8,7	10,2	ns
Fibrilación auricular (%)	45,7	37	ns
Antiagregante previo (%)	30,4	24,9	ns
Anticoagulante previo (%)	15,2	16,7	ns
Estatina previa (%)	50	35,3	0,046
Infarto (frente a AIT, %).	82,6	82,5	ns
Clasificación del OCSP (%)			ns
TACI	15,9	25,7
PACI	38,6	37,7
LACI	18,2	12,5
POCI	27,3	24
Clasificación del TOAST (%) Aterotrombótico Cardioembólico Lacunar Inhabitual Indeterminado	14,2 45,7 17,6 6,5 15,2	19,3 42.8 15,8 3 19,1	ns
Lesiones en más de un territorio (%)	15,8	4,4	0,002
Trombosis venosa	2,2	1,9	ns
Hemoglobina (mg/dL)	13,1 (11,8-14,7)	14,3 (13-15,3)	0,03
Hematocrito (mg/dL)	40,2 (35,5-44,8)	42,2 (39-44,9)	0,017
Fibrinógeno (mg/dL)	394 (337-470)	362 (310-418)	0,008
CRP	6 (2-47)	3 (1-8)	0,016
VSG	18 (8-40)	15 (7-27)	0,08
Rankin de 0-2 previo (%)	73,9	81,4	ns
Rankin de 0-2 al alta (%)	52,2	56,5	ns
Rankin de 0-2 a los tres meses (%)	53,3	62,2	ns
Recurrencia a los tres meses (%)	2,3	2,2	ns
Recurrencia a los 12 meses (%)	2,2	1,9	ns
Mortalidad al alta (%)	6,5	3,2	ns
Mortalidad a los tres meses (%)	13,3	6	0,054
Antiagregante al alta	58,1	68,5	ns
Anticoagulante al alta	39,5	33,3	ns
Activación del código ictus	58,7	46,9	ns
Tratamiento reperfusor (%)	17,4	26,1	0,1
Fibrinolítico endovenoso (%)	17,4	21,2	ns
Trombectomía mecánica (%)	2,2	10,5	0,068
AIT: accidente isquémico transitorio; CRP: proteína C reactiva; LACI: ictus lacunar; ns: no significativo; OCSP: Oxforshire Community Stroke Project; PACI: ictus parcial de la circulación anterior; POCI: ictus de la circulación posterior; TACI: ictus completo de la circulación anterior; TOAST: Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment; VSG: velocidad de sedimentación globular.

Se realizó un análisis de regresión, pero el resultado no muestra un modelo adecuado con variables predictivas asociadas al cáncer.

De manera adicional, se estudió en el subgrupo de pacientes con cáncer activo la influencia sobre el pronóstico de variables, como la presencia de metástasis, la existencia de más de un cáncer y los tratamientos previos (radioterapia, cirugía o quimioterapia), sin encontrar diferencias entre estas variables, y la situación funcional y la mortalidad.

Comparando los pacientes con cáncer activo previo y cáncer activo oculto, se encontró entre los primeros un peor pronóstico, con menor proporción de pacientes con buena situación funcional (Rankin modificada de 0-2) al alta (41,7 frente a 58,3%) (p = 0,019) y a los tres meses (33,3 frente a 78,9) (p = 0,012), así como una mayor mortalidad al alta (11 frente a 0%) y a los tres meses (15,4 frente a 10,5%), si bien esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Discusión

Se encontró una prevalencia de cáncer entre pacientes con ictus algo mayor que lo descrito, tanto de cualquier tipo de antecedente de neoplasia (19%) [8], como de cáncer activo (7,5%) y oculto (3,1%) [6]. Esto podría explicarse por el aumento en la incidencia del cáncer asociado al envejecimiento de la población y /o al aumento en el diagnóstico de cáncer por los programas de cribado.

Sobre el tipo de cáncer, globalmente el más frecuente fue el genitourinario (próstata), pero entre pacientes con cáncer activo y oculto es el de origen digestivo (fundamentalmente, colon). En otros estudios se encuentra una mayor frecuencia de cáncer de mama, gastrointestinal (colon), de pulmón y genitourinario [6,7,22,36,37]; entre las neoplasias ocultas, destacan el cáncer de pulmón, de próstata y de mama [9,10,38], tipos menos encontrados en esta muestra. La alta frecuencia de cáncer de próstata puede deberse a su alta prevalencia en la población, pero probablemente tenga menos asociación con ictus y por ello se encuentren otros tipos en series de cáncer activo. Además, nuestro estudio incluye a pacientes de una unidad de ictus, con criterios de ingreso más restrictivos que en planta convencional, sobre situación funcional previa y esperanza de vida, por lo que pacientes con cáncer en estadio avanzado o peor pronóstico, como los de pulmón y páncreas, pueden verse infrarrepresentados.

Sobre las variables relacionadas con al cáncer, se encontró asociación con algunos factores ya descritos, como presentar lesiones cerebrales en más de un territorio y las mencionadas alteraciones de laboratorio. Estos resultados apoyarían la propuesta de algunos autores de crear un modelo predictivo con factores como dímero D, fibrinógeno, proteína C reactiva, hemoglobina y lesiones en varios territorios, que permita una selección de pacientes en los que atribuir el ictus al cáncer si es conocido o investigar una neoplasia oculta [7,17,26,28].

El peor pronóstico en los pacientes con cáncer también se evidencia en otros trabajos, lo que no demuestra que no se beneficien de los cuidados estandarizados o de las terapias de reperfusión, pero hay que tenerlo en cuenta, así como la mayor recurrencia [39,41-43].

Las limitaciones de este estudio son, en primer lugar, que se trata de un estudio retrospectivo, de un único centro, y los datos se han recogido sobre la historia clínica electrónica. Los datos de algunas variables no estaban disponibles en una proporción suficiente de pacientes para poder analizarlos y la muestra es pequeña, dado que la prevalencia de cáncer no es muy alta. Se precisaría un tamaño muestral mayor para poder obtener resultados más robustos y poder obtener un modelo predictivo y una puntuación de riesgo con los factores encontrados.

Conclusiones

La prevalencia de cáncer entre pacientes con ictus en esta serie es mayor que la descrita en la bibliografía, tanto si tenemos en cuenta cualquier antecedente de neoplasia como si consideramos cáncer activo y cáncer oculto. Se encuentra, en concordancia con otros estudios, una asociación del cáncer activo con la existencia de lesiones isquémicas en más de un territorio vascular y con parámetros de laboratorio, como cifras menores de hematocrito y hemoglobina, y cifras más elevadas de fibrinógeno y proteína C reactiva. Estos hallazgos en pacientes con ictus podrían sugerir la búsqueda de una neoplasia oculta como su causa, dado el peor pronóstico y la alta recurrencia en estos casos.

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Cancer-associated stroke: a study of prevalence and predictors among ischaemic stroke patients

Introduction. The association between cancer and stroke is well documented and entails a worse prognosis for both pathologies. However, the prevalence of active and occult cancer among stroke patients is not sufficiently established, and neither are the predictors of cancer-associated stroke. Their knowledge is important for better identification and optimisation of the treatment of these patients.

Patients and methods. The aim of this retrospective study is to analyse the characteristics of ischaemic stroke in patients with and without active cancer in a sample of patients admitted to a stroke unit for two years. An overall descriptive and case-control analysis is performed to assess the differences between the two groups.

Results. In a sample of 616 patients with ischaemic stroke, a prevalence of cancer was found to be 19.2%, which was active (prior or diagnosed after the stroke) in 7.5% of them. Active cancer was associated with the finding of lesions in several vascular territories, lower haemoglobin and haematocrit values, and higher fibrinogen and C-reactive protein values, a tendency to worse functional status and higher mortality at three months.

Conclusions. A high prevalence of systemic cancer, of any type, as well as active and occult, was found among patients with ischaemic stroke. The presence of ischaemic lesions in several vascular territories and some laboratory markers could be factors to consider in attributing the stroke to cancer or looking for an occult neoplasm in some patients.

Key words. Active cancer. Cancer. Ischaemic stroke. Neoplasm. Occult cancer. Trousseau’s syndrome.

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