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Habituation deficit study in patients with episodic migraine thru nociceptive blink reflex

P. Vinueza-Buitrón, V.J. Montes-Peña, D. Rodríguez-Mena, J.L. Boada-Cuellar, S. Santos-Lasaosa [REV NEUROL 2023;77:159-165] PMID: 37750546 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7707.2023036

OPEN ACCESS

Volumen 77 | Number 07 | Nº of views of the article 2.693 | Nº of PDF downloads 71 | Article publication date 01/10/2023

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Introducción Sujetos y métodos Resultados Discusión Conclusión Habituation deficit study in patients with episodic migraine thru nociceptive blink reflex

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ABSTRACT

INTRODUCTION Lack of habituation is the most reproducible interictal neurophysiological phenomenon in episodic migraine. The aim of this study is to evaluate the habituation phenomenon by examining the nociceptive blink reflex in patients with episodic migraine.

SUBJECTS AND METHODS We conducted a cross-sectional observational case-control study. Patients with episodic migraine were selected consecutively and studied during the interictal phase. The nociceptive blink reflex was examined and a study was conducted comparing symmetry, analysis of the Euclidean distances and assessment of latency prolongation between stimulation blocks.

RESULTS Thirty-one patients and 16 healthy controls were included, their mean ages being 32.25 and 32.35 years, respectively. The controls displayed left-right symmetry. The Euclidean and Manhattan distances showed that the means of the block latencies of the groups are different and increase according to the number of blocks being compared. The means of the block latencies do not differ significantly in the migraine patient group, in contrast to what is seen in the healthy group. CONCLUSION. Habituation deficit was observed in the interictal phase in patients with episodic migraine compared to controls, as measured by the absence of latency prolongation in the nociceptive blink reflex. KeywordsEpisodic migraine Euclidean distance Habituation deficit Latency prolongation Nociceptive blink reflex Symmetry CategoriesCefalea y Migraña Dolor

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Introducción

El déficit de habituación es el principal y más reproducible fenómeno interictal en los estudios por potenciales evocados en pacientes con migraña episódica [1]. La habituación se define como una respuesta decremental, resultado de una estimulación repetitiva, en ausencia de adaptación sensitiva o fatiga. El mecanismo molecular fue descrito por primera vez en 1979 por Kandel [2] y su déficit fue demostrado por primera vez por Schoenen et al mediante potenciales evocados visuales [3]. El déficit de habituación está presente de manera clara durante la fase interictal y se normaliza 48 horas antes de un ataque de migraña [4]. Alrededor del año 2015 surgió una discrepancia en los resultados del déficit de habituación mediante estudios realizados con potenciales evocados visuales con diferente metodología, posteriormente reproducido por varios grupos [5]; finalmente, la falta de habituación interictal se ha demostrado en múltiples esferas sensitivas: potenciales evocados visuales, auditivos, somatosensoriales, dolorosos y relacionados con el evento [6-12].

El reflejo de parpadeo trigeminofacial es una respuesta motora de los músculos orbiculares, inervados por el nervio facial, desencadenado por un estímulo eléctrico sobre el nervio supraorbitario, formando un arco reflejo en el tronco encefálico con dos componentes medibles. R1 es el componente oligosináptico ipsilateral pontino [13,14] y se registra en un tiempo menor a los 13 ms tras la estimulación [15]. Los aferentes de R2 transmiten al tracto espinal en la protuberancia y el bulbo, para alcanzar la región caudal del núcleo espinal del trigémino y, finalmente, llegar al núcleo del facial en la formación reticular a través de vías polisinápticas bilaterales, reflejando que la actividad del trigémino está mediada por interneuronas excitatorias bulbopontinas [6,16]. Las fibras Aδ transmiten el componente R2 del reflejo de parpadeo [17].

El reflejo de parpadeo nociceptivo se utiliza en investigación para la evaluación de la modulación en el procesamiento del dolor [16]; mediante él, el componente R2 puede evocarse con un estímulo doloroso, por ejemplo, el calor de un láser infrarrojo [17,18], que activa selectivamente los nociceptores del nervio trigémino sólo con un 10% de contaminación [19]. Están involucradas las interneuronas de amplio rango dinámico ubicadas en el subnúcleo caudalis, integrantes del complejo trigeminocervical [13,19].

Para evitar el riesgo de quemadura por el uso del láser, Kaube et al utilizaron un electrodo de superficie que provoca una sensación punzante dolorosa mediante una corriente de alta densidad. Comprobaron que la estimulación predominante correspondía a las fibras Aδ, comparando las latencias tanto de la estimulación eléctrica normal como del electrodo mencionado, que, además, se superponen a los resultados de la estimulación por láser [13]. Este reflejo se ha estudiado en diferentes contextos clínicos: prevención de la migraña con anticuerpos monoclonales [20], de cronificación de la migraña episódica en obesidad [21] y para demostrar su déficit en el contexto del condicionamiento de la modulación del dolor [22]; en general, exponiendo un déficit de habituación por medio del reflejo de parpadeo nociceptivo. El objetivo de este trabajo es estudiar el fenómeno de habituación en pacientes con migraña episódica mediante reflejo de parpadeo nociceptivo según el método de Kaube et al.

Sujetos y métodos

Presentamos un estudio observacional transversal de casos y controles, en pacientes con migraña seleccionados de manera consecutiva de la consulta monográfica de cefaleas y voluntarios sanos pareados por edad. Los criterios de inclusión fueron diagnóstico de migraña episódica con y sin aura según los criterios de la Clasificación internacional de las cefaleas, tercera edición [23]; edad, 18-65 años. Los criterios de exclusión fueron: a) trastornos cognitivos, psiquiátricos o dolor crónico; b) ausencia de colaboración; c) uso de medicación preventiva para la migraña y neuromoduladores en los últimos seis meses; d) tabaquismo activo; e) antecedente de parálisis facial periférica; y f) negarse a participar en el estudio.

En el caso del grupo control, los criterios de inclusión fueron los siguientes: a) 18-65 años; b) participación voluntaria; y c) ausencia de antecedentes, tanto personales como familiares, de cefaleas primarias. Los criterios de exclusión fueron: a) enfermedades que alteren los resultados del reflejo de parpadeo; b) trastornos cognitivos/psiquiátricos en tratamiento específico; c) incapacidad de dar su consentimiento informado; d) tabaquismo activo; y e) negarse a participar.

Ninguno de los pacientes o controles estaba recibiendo tratamiento para enfermedades psiquiátricas o trastornos cognitivos en el momento de la exploración. No se permitió la ingesta de alcohol o cafeína en las 12 horas previas al estudio. En caso de que los pacientes presentaran una cefalea en las últimas 48 horas al estudio o hubieran consumido medicación analgésica por otro motivo, se reprogramó nuevamente la cita; de la misma manera, si en el seguimiento posterior se constató un ataque de migraña en las primeras 48 horas posterior al estudio, se reprogramó un nuevo estudio. Se definió la habituación como el proceso de disminución de la respuesta ante un estímulo repetitivo, y se midió con la prolongación de las latencias en un período de tiempo [14,17]. Las variables clínicas (tiempo de evolución de la migraña, frecuencia de días de migraña al mes, consumo de medicación analgésica, intensidad del dolor mediante la escala visual analógica y, finalmente, incapacidad e impacto en la calidad de vida, Headache Impact Test-6 [24] y Migraine Dissability Assessment Scale [25]) se recogieron mediante entrevista clínica el día de la exploración.

Para verificar si el tamaño de la muestra era suficiente, se procedió a realizar un power-test con respecto al estudio del grupo de Katsarava [26].

Todos los participantes firmaron un consentimiento informado de acuerdo con la declaración de Helsinki y aprobado por el Comité de Ética de Aragón.

El procedimiento fue realizado por dos neurofisiólogos expertos ciegos al diagnóstico. Se usó un electrodo de superficie monopolar (Disponsable Adhesive Surface Electrode, DENIS15026, Spes Médica, Génova, Italia) y para la estimulación un electrodo de superficie concéntrico (K2 Stimulation Electrode by Kaube. Inomed Medizintechnik GMBH, Emmendigen, Alemania). La localización de los electrodos se muestra en la figura 1 [13].

Figura 1. Esquema de montaje. 1) Electrodo de superficie concéntrico. 2) Electrodo de registro referencial. 3) Electrodo de registro activo. Licencia de imagen Pixabay License.

La exploración se realizó en todos los casos a las 8:30, en decúbito supino, con los ojos cerrados, con un respaldo a 30°, en una consulta aislada de ruido, temperatura estable y baja intensidad lumínica.

Se definieron los umbrales de percepción de estímulo y de percepción de dolor individual mediante tres bloques de 10 pulsos de onda cuadrada monopolar (estímulos) con una duración de pulso de 0,3-0,5 ms y un intervalo interestímulo de 15-17 segundos (intervalo aleatorizado 10-15%). El rango de intensidad utilizado fue de 0-2 mA, con incrementos de 0,1 mA progresivos, se registraron los umbrales según la percepción del propio paciente y se obtuvo un promedio de tres bloques. Se utilizó una frecuencia de estimulación de 0,5 Hz para minimizar la habituación del reflejo provocado por intervención de laboratorio. Para la medición de la latencia del reflejo de parpadeo nociceptivo se utilizó el valor del umbral nociceptivo multiplicado por una constante de 1,5 [1,13,27]. Posteriormente se realizaron tres bloques de cinco estímulos, uno basal y los siguientes con intervalos de dos minutos [13,26]. Las intensidades de estimulación >2 mA se excluyeron para minimizar la activación de las fibras Aβ. En todos los casos se midió la latencia ipsilateral y contralateral al estímulo, el cual se realizó de manera bilateral (Fig. 2).

Figura 2. Flujograma de estudio comparativo.

Los registros se analizaron con el programa IBM statistics SPSS v.22.0.0 y Rstudio versión 4.3.1 (2023), y para la comparación entre grupos se usó la t de Student y la χ² para las variables cuantitativas y cualitativas, respectivamente, con una distribución normal. Para el resto de las variables se utilizó el test U de Mann Whitney y la χ² no paramétrica. Para la verificación de la normalidad de cada variable se usó el test de Shapiro.

Para el análisis de correlación entre variables se usó el método de Kendall o Spearman según correspondía. Se agruparon las variables por bloques mediante el promedio de sus estímulos. Se retiraron del análisis los datos que resultaron atípicos. En el análisis de simetría de los bloques entre el lado izquierdo y derecho, así como en la determinación de las diferencias entre los bloques 1-2-3 de cada lado, se usó el test de Student en caso de distribución normal y el test de Wilcoxon en caso contrario.

Finalmente, se procedió realizar un análisis discriminante mediante el cálculo de las distancias euclidiana y de Manhattan en los promedios de las latencias por cada bloque de estimulación realizando las siguientes combinaciones: bloque 1, bloque 1-bloque 2 y bloque 1-bloque 2-bloque 3.

Se consideró una diferencia estadísticamente significativa un valor de p < 0,05.

Resultados

Se incluyó en el grupo control a 16 voluntarios sanos, siete mujeres y nueve hombres, con una edad media de 32,35 años (desviación estándar: 6,095) y a 31 pacientes (25 mujeres y seis hombres) en el grupo caso, con una edad media de 32,25 años (desviación estándar: 12,129), sin diferencias significativas entre ambos grupos. En la tabla I se muestran las principales características demográficas y clínicas del grupo de casos.

Tabla I. Características demográficas y clínicas del grupo caso (n = 31).
	Media	DE
Tiempo de evolución de la migraña (años)	15,34	7,48
DMM	3,16	2,41
Uso de triptanes días/mes	1,06	1,63
Uso de antiinflamatorios días/mes	3,1	2,29
Intensidad	7,26	1,34
MIDAS	13,48	15,85
HIT-6	61,19	10,27
DE: desviación estándar; DMM: días de migraña al mes; HIT-6: Headache Impact Test; MIDAS: Migraine Dissability Assessment Scale.

Tras analizar los resultados obtenidos por el grupo de grupo de Katsarava et al [26], en el que se presenta una muestra de 41 personas, con una media de latencias de 44,7 ± 7,3 ms y una media en las diferencias de la respuesta izquierda y derecha de 0,4 ± 2,1 ms, se procedió a construir un power test, con un α de 0,05, power de 0,8, media estandarizada 0,9 y se verificó la necesidad de 47 personas divididas en 16:31 individuos, confirmando que nuestra muestra es suficiente para conseguir nuestros objetivos.

En los umbrales de percepción de estímulo no encontramos diferencias significativas entre ambos grupos (0,99 frente a 1,15; p = 0,011 izquierdo, 0,96 frente a 1,16; p = 0,022 derecho).

Mediante un gráfico boxplot de 12 variables, es decir, de todos los bloques, se observó una fuerte correlación entre ellos, lo que impide utilizar ningún método de regresión con sus valores directos.

Para verificar la simetría de las mediciones se compararon los bloques según su número de orden y lateralidad, y no se encontraron diferencias significativas en el grupo control (Tabla II), al contrario de los pacientes migrañosos, los cuales sí que demuestran una diferencia significativa; de esta manera, lo que originalmente eran 12 variables, se agruparon en seis al eliminarse la lateralidad izquierda/derecha.

Tabla II. Diferencia de medias según lado y bloque en el grupo control.
		Izquierda	Derecha	Valor de p
Bloque 1	Ipsilateral	44,3	44,3	0,91
Bloque 1	Contralateral	45	45	0,94
Bloque 2	Ipsilateral	47,2	47,2	0,96
Bloque 2	Contralateral	47,9	47,9	0,93
Bloque 3	Ipsilateral	45,1	45	0,99
Bloque 3	Contralateral	45,7	45,7	0,99

Respecto al análisis de distancias, ya en la comparación entre el bloque 1 y el bloque 2 se obtienen diferencias significativas tanto en la distancia Manhattan como en la euclidiana (control, <0,5; caso, >1,6; y control, <0,3; caso >0,9, respectivamente); las mismas que se incrementan al estudiar la combinación bloque 1-bloque 2-bloque 3 (control, <0,6; caso, >2,2; y control, <0,3; caso, >1; Manhattan y euclidiana, respectivamente).

Finalmente, al estudiar en el grupo caso los valores medios de los bloques se observa un incremento de las latencias tanto del bloque 2 como del 3 al compararlos con el 1, que no se observa en el grupo de pacientes con migraña, con una diferencia estadísticamente significativa (Tabla III; Fig. 3).

Tabla III. Prolongación de los valores medios de las latencias por bloque según lateralidad.
		Bloque 1	Bloque 2	Bloque 3
Controles	Ipsilateral izquierdo	44,3	47,2 (<0,0001)^a	45,1 (0,0005)^b
	Contralateral izquierdo	45	47,9 (<0,0001)^a	45,7 (0,0004)^b
	Ipsilateral derecho	44,3	47,2 (<0,0001)^a	45 (0,0007)^b
	Contralateral derecho	45	47,9 (<0,0001)^a	45,7 (0,0004)^b
Pacientes con migraña	Ipsilateral izquierdo	43,8	44 (0,83)^a	44,2 (0,74)^b
	Contralateral izquierdo	44,5	44,9 (0,96)^a	44,8 (0,92)^b
	Ipsilateral derecho	43,8	43,9 (0,68)^a	44,1 (0,7)^b
	Contralateral derecho	44,6	44,9 (0,63)^a	45 (0,8)^b
^aValor de p de comparación del bloque 1 con el bloque 2; ^bValor de p de comparación del bloque 1 con el bloque 3.

Figura 3. Distribución de los datos según bloques por grupos. con: contralateral; der: derecho; ip: ipsilateral; izq: izquierdo.

Discusión

Nuestros resultados muestran que existe un déficit de habituación, medido como la ausencia de prolongación de latencias, en los pacientes con migraña frente a los controles sanos; además, en el análisis de las señales se observaron comportamientos completamente diferentes entre ambos grupos.

Para mejorar la fiabilidad de los resultados, preferimos usar un método que, de manera selectiva, estimulara las fibras nociceptivas del nervio trigémino, evitando así la contaminación de las respuestas con estímulos sensitivos superficiales. De mismo modo, incluimos a pacientes sin tratamiento preventivo que pudiera interferir en la obtención e interpretación de los hallazgos.

El protocolo para el estudio de los umbrales incluyó una verificación múltiple para asegurar resultados comparables. En el estudio de Tommaso y Delussi se objetivó, en pacientes con migraña, umbrales sensitivos de 0,98-1,2 mA, y dolorosos de 1,56-1,75 mA [27]. Estos resultados difieren de los observados en el presente trabajo, al ser valores mucho más altos; en cambio, el grupo de Sohn obtiene unos valores mucho más cercanos a los nuestros para ambos grupos [28].

La ausencia de diferencias significativas entre las medias de los bloques izquierda/derecha en controles sanos se confirmó en estudios diversos, como el de Katsarava y Brooks [26,29,30].

En nuestro conocimiento, no se han realizado estudios con análisis de distancia Manhattan o euclidiana con el reflejo de parpadeo nociceptivo para diferenciar a pacientes con migraña de controles sanos. Mediante este análisis hemos determinado una diferencia significativa entre los grupos, al considerar a los individuos como vectores en el espacio de las variables y, en este sentido, un elevado valor de la distancia entre dos individuos indicará un alto grado de disimilitud entre ellos.

En base al estudio de Katsarava et al [26], en el que se indica que existe una habituación acumulativa para el reflejo de parpadeo nociceptivo, con incremento significativo de las latencias de R2 al usar intervalos interbloques cortos (dos minutos), hemos comprobado en nuestras mediciones que las latencias se prolongan de manera significativa en el grupo de controles, no así en el grupo de pacientes con migraña, cumpliendo así nuestra premisa de déficit de habituación en este grupo. El mecanismo fisiopatológico que subyace en el déficit de habituación de los pacientes con migraña en situación interictal no está, hoy en día, suficientemente explicado, y se plantean diferentes teorías. En primer lugar, podría existir una hipoactividad de las vías monoaminérgicas corticopontinas, que provocaría una desconexión funcional del tálamo ocasionando una disritmia talamocortical; la información se procesaría de forma patológica fuera del ataque, entre el tronco del encéfalo, el tálamo y la corteza cerebral, contribuyendo al déficit de habituación [4,31].

Por otro lado, el núcleo paraventricular modula el tráfico nociceptivo del sistema trigeminovascular con proyecciones descendentes al núcleo salivatorio superior y caudal del trigémino, contribuyendo al inicio de los procesos autonómicos, nociceptivos y relacionados con el estrés. El núcleo posterior modula también las respuestas nociceptivas trigeminovasculares, e inhibe las respuestas neuronales a estímulos eléctricos y térmicos procedentes de la duramadre y la piel del complejo trigeminocervical, por medio de la orexina A, contribuyendo al déficit de habituación [32].

Se hipotetiza que, desde una base genética, se pierde el equilibrio entre la habituación y la sensibilización. Durante el ataque de migraña, la habituación se normaliza y la sensibilización de las vías de dolor se incrementa, ambas moduladas por sistemas de control supraespinales [29,31,33].

Avramidis et al no observaron diferencias en las latencias R2 de pacientes con migraña y cefalea tensional, pero, a diferencia del presente trabajo, se utilizó el reflejo de parpadeo clásico, que, estimula la totalidad de las fibras del nervio trigémino, motivo de la discrepancia de los resultados. [34]. Sin embargo, Yildirim et al encontraron que la latencia media fue significativamente mayor en el grupo de pacientes con migraña en comparación con los que tenían cefalea tensional y controles [14]. En este caso también se utilizó el RPc y se señala que, en los pacientes con déficit de habituación, las latencias son significativamente mayores que las de los controles [14].

Sohn et al, mediante el reflejo de parpadeo nociceptivo, observaron que las latencias son significativamente más prolongadas en los pacientes con migraña crónica en comparación con los que tienen migraña episódica [28]. Este fenómeno responde a la normalización que sufre este reflejo desde las 48 horas previas al ataque de migraña, y al incremento en la excitabilidad cortical y la reducción de la actividad de las interneuronas inhibidoras corticales que se observa de forma permanente en la migraña crónica.

Las principales limitaciones de este trabajo son el reducido tamaño muestral, la mayor proporción de mujeres en el grupo de pacientes con migraña frente al grupo control, así como el no haber valorado la existencia de signos y/o síntomas de sensibilización trigeminal.

Conclusión

En nuestro estudio hemos encontrado un déficit de habituación en los pacientes con migraña episódica en fase interictal, en comparación con controles sanos, medido como la ausencia de prolongación de latencias en respuesta a la estimulación nociceptiva repetitiva. La utilización del reflejo de parpadeo nociceptivo, a diferencia del RPc, permite estimular de forma selectiva las fibras nociceptivas del nervio trigémino y evitar una posible contaminación con estímulos sensitivos superficiales.

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Habituation deficit study in patients with episodic migraine thru nociceptive blink reflex

Introduction. Lack of habituation is the most reproducible interictal neurophysiological phenomenon in episodic migraine. The aim of this study is to evaluate the habituation phenomenon by examining the nociceptive blink reflex in patients with episodic migraine.

Subjects and methods. We conducted a cross-sectional observational case-control study. Patients with episodic migraine were selected consecutively and studied during the interictal phase. The nociceptive blink reflex was examined and a study was conducted comparing symmetry, analysis of the Euclidean distances and assessment of latency prolongation between stimulation blocks.

Results. Thirty-one patients and 16 healthy controls were included, their mean ages being 32.25 and 32.35 years, respectively. The controls displayed left-right symmetry. The Euclidean and Manhattan distances showed that the means of the block latencies of the groups are different and increase according to the number of blocks being compared. The means of the block latencies do not differ significantly in the migraine patient group, in contrast to what is seen in the healthy group.

Conclusion. Habituation deficit was observed in the interictal phase in patients with episodic migraine compared to controls, as measured by the absence of latency prolongation in the nociceptive blink reflex.

Key words. Episodic migraine. Euclidean distance. Habituation deficit. Latency prolongation. Nociceptive blink reflex. Symmetry.

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