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Miastenia gravis y enfermedad de Alzheimer: una asociación a estudio

M.I. Morales-Casado, A.M. Diezma-Martín, F. Muñoz-Escudero, S. Ronsenstone-Calvo, B. Mondéjar-Marín, A. Vadillo-Bermejo, C. Marsal-Alonso, P. Beneyto-Martín [REV NEUROL 2024;78:41-46] PMID: 38223947 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7802.2023120

OPEN ACCESS

Volumen 78 | Número 02 | Nº de lecturas del artículo 6.097 | Nº de descargas del PDF 110 | Fecha de publicación del artículo 16/01/2024

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Introducción Pacientes y métodos Análisis estadístico Resultados Discusión Conclusiones Bibliografía Association between myasthenia gravis and Alzheimer’s disease

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RESUMEN

Introducción La miastenia gravis (MG) y la enfermedad de Alzheimer (EA) son dos de las enfermedades neurológicas en cuya fisiopatología interviene la acetilcolina en distintos niveles. En la primera, la alteración de este neurotransmisor se produce en la unión neuromuscular, y en la segunda, en el sistema nervioso central.

Objetivo Analizar la posible relación entre dichas patologías estudiando la prevalencia y la odds ratio de la EA dentro de los pacientes diagnosticados de MG con respecto a la prevalencia de EA en la población general.

Pacientes y métodos Se han examinado datos de las historias clínicas electrónicas del sistema de salud de Castilla-La Mancha utilizando el procesamiento de lenguaje natural a través de la plataforma clínica de inteligencia artificial Savana Manager?.

Resultados Se ha identificado a 970.503 pacientes mayores de 60 años, de los que 1.028 tenían diagnóstico de MG. La proporción de pacientes con diagnóstico de EA dentro de este grupo (4,28%) es mayor que en el resto de la población (2,82%; p = 0,0047), con una odds ratio de 1,54 (intervalo de confianza al 95%: 1,13-2,08; p = 0,0051), sin que se encuentren diferencias significativas en el análisis bivariante del resto de los factores de riesgo para EA más importantes conocidos hasta ahora.

Conclusiones Nuestros resultados sugieren que podría existir un aumento de la prevalencia de EA en pacientes con MG.

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Palabras claveAcetilcolina Alteraciones cognitivas Demencia de tipo Alzheimer Enfermedad de Alzheimer Memoria Miastenia gravis CategoriasDemencia Nervios periféricos, unión neuromuscular y músculo Neurodegeneración

TEXTO COMPLETO

Introducción

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune [1]. En ella se producen anticuerpos contra receptores de la unión neuromuscular. Hasta en el 80% de los pacientes estos anticuerpos son dirigidos contra el receptor de acetilcolina [2], lo que hace que se reduzcan los receptores nicotínicos de acetilcolina funcionantes en la unión neuromuscular. El timo tiene una acción central en la patogenia de esta enfermedad. Los últimos estudios describen una prevalencia de unos 35,47 × 10⁵ habitantes, y el grupo de más de 65 años representa el 62,75% de los casos [3].

Clásicamente se ha clasificado como una enfermedad con manifestaciones puramente motoras; sin embargo, estudios recientes indican que pueden aparecer también síntomas no motores, como a nivel cognitivo, del ritmo del sueño, autonómicos, etc. [4]. El tratamiento de esta patología implica fármacos como la piridostigmina, y fármacos inmunosupresores, entre los que destacan la prednisona o la azatioprina [5].

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la primera causa de demencia degenerativa [6]. Su prevalencia aumenta con la edad. Según estimaciones recientes, en España la prevalencia se sitúa en torno al 3-4% de la población entre 75 y 79 años, y llega a alcanzar el 7-34% de la población en mayores de 85 años [7].

Fisiopatológicamente se caracteriza por la presencia de placas neuríticas extracelulares formadas por proteína β-amiloide y acúmulos intracelulares neurofibrilares de proteína tau [8]. Esto condiciona una pérdida de la inervación colinérgica de la corteza cerebral, incluido el hipocampo [9].

Por tanto, en ambas patologías tiene una participación importante la acetilcolina, si bien en la MG en la unión neuromuscular, por un mecanismo autoinmune, y en el caso de la EA a nivel cerebral, por un proceso neurodegenerativo en la corteza cerebral. Actualmente no hay evidencia científica clara de la alteración de este neurotransmisor en el sistema nervioso central en pacientes con MG, si bien estudios previos ya postulan la hipótesis de que pudiese existir afectación colinérgica del sistema nervioso central en pacientes con MG [10]. Esos estudios se basan en que los receptores nicotínicos de acetilcolina que se bloquean en la MG se encuentran no sólo a en la unión neuromuscular, sino también en el sistema nervioso central, particularmente en el hipocampo, el hipotálamo, el mesencéfalo y la corteza cerebral.

Además, estudios apoyan la hipótesis de que la MG tiene efectos colinérgicos centrales manifestados por disfunción cognitiva, si bien en ninguno de estos estudios se hace distinción entre si esas alteraciones se deben a EA o si es por deterioro cognitivo de otro tipo [11]. Debido a que hasta la fecha no constan estudios de la relación entre la MG y la EA, y basándonos en todo lo referido previamente, se plantea el estudio con el fin de analizar una posible asociación entre ambas patologías.

Pacientes y métodos

El objetivo del presente trabajo fue analizar la posible relación entre presentar EA y MG. Se trata de un estudio multicéntrico, observacional, retrospectivo, utilizando los datos obtenidos de la historia clínica electrónica de los pacientes de Castilla-La Mancha (España). Se ha usado un sistema de inteligencia artificial capaz de reutilizar la información expresada en lenguaje natural en informes clínicos. La información que los médicos escriben en los registros médicos electrónicos durante su práctica diaria genera una gran cantidad de información valiosa. Savana Manager^® maximiza la gran cantidad de información contenida en los registros médicos electrónicos basándose en la explotación dinámica en tiempo real de toda la información contenida en las historias clínicas electrónicas. El programa también permite un análisis descriptivo inmediato de todos los pacientes incluidos en la plataforma y ofrece resultados relevantes a las variables de entrada proporcionadas por el usuario.

De esta forma se han obtenido los datos clínicos de un total de 3.191.485 de pacientes en el intervalo temporal del 1 de enero de 2011 al 10 de mayo de 2020. Se ha filtrado en la plataforma Savana Manager^® por el término ‘enfermedad de Alzheimer’, dentro del cual el sistema incluye ‘enfermedad de Alzheimer’, ‘Alzheimer’ y ‘demencia de tipo Alzheimer,’ y por el término ‘miastenia gravis’ dentro del que se incluye ‘enfermedad de Erb-Goldflam’ y ‘miastenia gravis’, incluyendo casos de MG generalizada o localizada (Figura). Sólo hemos incluido en el estudio deterioro el cognitivo por EA, y no se han incluido otros tipos de deterioro cognitivo ni por otras demencias.

Figura. Flujo de pacientes. EA: enfermedad de Alzheimer; MG: miastenia gravis.

Para evitar sesgos por diferencia de edad y obtener grupos comparables, se ha incluido únicamente a los pacientes mayores de 60 años (970.503 pacientes; diferencia de edad entre pacientes con y sin MG no significativa; p > 0,05). En este subgrupo se ha identificado a los pacientes con MG y, dentro de estos, los que tenían diagnóstico de EA, comparando la prevalencia de esta demencia en pacientes con y sin MG (Figura).

Además, se estudiaron algunos de los factores de riesgo más importantes asociados a la EA, como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la dislipidemia en los dos grupos.

El estudio cumple con la legislación y los requerimientos legales teniendo en cuenta lo descrito en la Guía de Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional de Armonización y la última edición de la Declaración de Helsinki. Dado que se trata de un estudio observacional y retrospectivo usando datos de pacientes anonimizados, no ha sido necesario solicitar el consentimiento informado de los pacientes incluidos.

Análisis estadístico

La prevalencia de EA en los dos subgrupos de pacientes (con y sin MG) se describe como porcentaje. Para comparar la prevalencia de EA en los dos grupos se ha utilizado el test de χ². Para definir la fuerza de la asociación se describe la odds ratio con el intervalo de confianza al 95%.

Para analizar la posible asociación entre otros factores de riesgo conocidos de EA (sexo, factores de riesgo cardiovascular y tabaquismo) en los dos subgrupos, se ha usado el test Z para porcentajes.

Se ha considerado el nivel de significación estadística como p < 0,05.

Resultados

Como se puede observar en la figura, se ha incluido en el análisis a un total de 970.503 pacientes con una edad mayor o igual a 60 años, atendidos en el área de salud de Castilla-La Mancha (España) del 1 de enero de 2011 al 10 de mayo de 2020. De ellos, se ha identificado a 1.028 pacientes con diagnóstico de MG.

Dentro de los pacientes con MG se objetivan 44 individuos con diagnóstico de EA (4,28%) (Figura), con una edad media de 79,3 años (intervalo de confianza al 95%: 77,1-81,3) (Figura).

En los pacientes mayores de 60 años sin MG (969.475 pacientes), 27.350 contaban con diagnóstico de EA (2,82%) (Figura), con una edad media de 81,8 años (intervalo de confianza al 95%: 81,7-81,9).

Teniendo en cuenta las cifras anteriores, se objetiva un aumento de la prevalencia de EA en el grupo de MG con respecto a la población general (4,28 frente a 2,82%), con una diferencia estadísticamente significativa entre las dos poblaciones (χ²: 7,96; p = 0,0047) y una odds ratio de 1,54 (intervalo de confianza al 95%: 1,13-2,08; p = 0,0051).

Las características demográficas de la muestra de describen en la tabla. La comparación de los principales factores de riesgo descritos para la EA, como los factores de riesgo cardiovascular y el hábito tabáquico, no mostró diferencias significativas entre los grupos con y sin MG. Estos resultados minimizan la posibilidad de que las diferencias observadas en la prevalencia de EA pudieran deberse al efecto como variables de confusión de estos factores de riesgo (Tabla).

Tabla. Descripción de la muestra de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
	Con MG (n = 44)	Sin MG (n = 27.350)	Test Z	p
Edad	79,3 años IC 95%: 77,1-81,3	81,8 años IC 95%: 81,7-81,9
Sexo femenino	61,3%	65,81%	0,6	0,529
HTA	79,55%	71,3%	1,2	0,22
DM	34,09%	35,09%	0,1	0,88
DLP	56,82%	45,9%	1,5	0,14
Tabaco	9,09%	7,59%	0,1	0,6545
DLP: dislipidemia; DM: diabetes mellitus; HTA: hipertensión arterial; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; MG: miastenia gravis.

En nuestro estudio, dentro de la población con EA se analiza a pacientes tanto en tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa como sin estos fármacos. Un posible sesgo en nuestros resultados podría estar causado por el uso de estos tratamientos. Los fármacos anticolinesterásicos más usados son la rivastigmina y el donepecilo. No existen diferencias significativas en cuanto al uso de estos fármacos entre los pacientes con y sin MG.

Discusión

La MG y la EA son dos de las enfermedades neurológicas con implicación de la acetilcolina. En la primera se produce una disfunción en la unión neuromuscular, y en la segunda, ésta se produce en el sistema nervioso central [12,13]. Nuestro estudio demuestra un aumento de la prevalencia de la EA en pacientes con MG sin diferencias significativas en otros factores de riesgo importantes para la EA, como la edad, el género, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus o la dislipidemia [14].

Se trata de un estudio observacional en el que se demuestra una asociación estadística entre ambas patologías, con una odds ratio de 1,54 (intervalo de confianza al 95%: 1,13-2,08; p = 0,0051). Que exista una asociación no implica demostrar causalidad. Sería interesante para el futuro plantear nuevos estudios de cara a valorar si puede existir esa causalidad entre ambas patologías, planteando nuevas investigaciones basadas en los criterios de causalidad de Bradford Hill [15].

En el estudio se han tenido en cuenta los factores de riesgo modificables para la EA (diabetes, obesidad, hipertensión, tabaco, actividad intelectual, depresión, etc.) [16]. La bibliografía avala que pueden acelerar el deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer, incluso tratarse de un factor de riesgo independiente para la demencia, contribuyendo así de forma individual o agrupada al desarrollo de la EA. Actuar sobre estos factores modificables podría ayudar a prevenir o retrasar el deterioro de las funciones cognitivas de los pacientes con EA [16]. Debido a ello, en nuestro estudio se ha tenido en cuenta la presencia de estos factores de riesgo en ambos subgrupos. Su comparación no mostró diferencias entre ambos subgrupos, lo que minimiza la posibilidad del efecto de estos factores de riesgo como variables de confusión. Esto contribuye a dar más peso a la relación entre MG y EA como un factor independiente.

Se plantean diferentes mecanismos fisiopatógenos que podrían subyacer a la asociación analizada. Por un lado, existe la posibilidad de que el deterioro cognitivo pueda estar directamente relacionado con la MG. A favor de una asociación directa entre MG y EA hay estudios que muestran mayores problemas cognitivos en pacientes con MG que en la población general [17]. Cabe destacar que en ninguno de estos últimos se discrimina entre etiologías de ese deterioro cognitivo, por lo que se desconoce en qué medida estas alteraciones se deben a EA o a otras etiologías. Dichos déficits cognitivos podrían explicarse por una afectación de los receptores de acetilcolina no sólo a nivel periférico, sino también en el sistema nervioso central [11]. Esta suposición ha llevado a diversos estudios a sugerir que la MG puede presentar implicación colinérgica también en el sistema nervioso central [10]. Estudios del rendimiento cognitivo de los pacientes con MG concluyeron que en estos pacientes la disminución de la actividad colinérgica conduce a una disminución del rendimiento cognitivo [10]. Ante esto, planteamos que a la asociación planteada en nuestro trabajo podría subyacer una alteración en la modulación colinérgica. En contra de esta hipótesis, estudios previos no muestran mayor probabilidad de presentar demencia por EA en pacientes con MG [18]

Otra posibilidad sería que el mecanismo subyacente a la asociación fuera inespecífico y que el declinar cognitivo en estos pacientes se trate del resultado de la fatiga física y mental o de la depresión que acompañan frecuentemente a las patologías crónicas, como es el caso de la MG [19]. En la misma dirección, planteamos que las alteraciones cognitivas podrían estar asociadas con el consumo crónico de glucocorticoides. Existen evidencias considerables de cómo la exposición prolongada a glucocorticoides puede causar alteraciones cognitivas [20] y producir deterioro cognitivo [21]. Incluso hay estudios en modelos animales que sugieren que un tratamiento crónico con glucocorticoides podría ser suficiente para desencadenar o exacerbar las características moleculares de la EA, por lo que el consumo crónico de estos fármacos podría acelerar el desarrollo de la EA [22].

Aparte de la hipótesis colinérgica, el deterioro cognitivo se ha descrito en otras enfermedades autoinmunes, como la psoriasis [23]. Existen en la bibliografía estudios que muestran una posible asociación entre las enfermedades autoinmunes y presentar EA [16,24,25].

Estas hipótesis fisiopatológicas son especulativas y el mecanismo que subyace requiere más investigaciones para dilucidarse. Nuestro estudio únicamente muestra una fuerza de asociación no desdeñable, sin poder indagar en la causa.

Teniendo en cuenta la asociación encontrada y lo planteado hasta ahora, basándonos en esta hipótesis de mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia en pacientes con MG, podría resultar de interés utilizar el control de factores de riesgo cardiovascular en pacientes con MG como medida preventiva de cara a intentar retrasar o reducir la aparición de EA en estos pacientes. Otra estrategia que podría aplicarse a modo de prevención en estos pacientes con MG sería la estimulación cognitiva, ya que hay estudios que han sugerido que la actividad cognitiva frecuente puede compensar los efectos asociados al declinar cognitivo con un menor riesgo de demencia [26]. Las intervenciones en el estilo de vida, que tienen escasos efectos adversos, podrían ser beneficiosas para estos pacientes. Así, la intervención sobre los factores de riesgo modificables para EA y la estimulación cognitiva como prevención primaria podrían constituir en pacientes con MG medidas eficaces para intentar realizar una prevención activa de la EA y reducir su incidencia en este grupo poblacional, en concreto, de mayor riesgo [27,28].

La prevalencia de la EA es bien conocido que se incrementa con la edad. Otra cuestión que se debe tener en cuenta es que estudios epidemiológicos constatan también un aumento de las tasas de prevalencia de MG en la población anciana. Existen estudios epidemiológicos recientes en los que la prevalencia de MG fue de 260 casos por millón de habitantes, y en la población de más de 65 años ésta alcanzó los 518 casos por millón de habitantes [5]. Estos datos son incluso más llamativos en otros estudios en los que se encuentra una prevalencia de 1.224 casos por millón de habitantes en los pacientes mayores de 65 años [3]. En nuestro estudio se analiza únicamente la población mayor de 60 años. El mayor envejecimiento de la población estudiada nos podría haber llevado a encontrar una mayor tasa de prevalencia tanto de EA como de MG en la población analizada. Teniendo en cuenta los resultados, sería interesante la realización de estudios sobre la situación cognitiva en pacientes con early-onset MG (menos de 50 años) y su evolución en los años posteriores.

La asociación entre MG y EA abre paso a nuevas investigaciones que permitan llegar a conocer de una forma más profunda la fisiopatología de la EA. Esto podría abrir una nueva puerta al desarrollo de nuevas dianas terapéuticas, ya que hasta el momento no existe ningún tratamiento curativo para esta patología tan prevalente.

Por otro lado, hay que tener en cuenta las limitaciones que presenta nuestro estudio, ya que se trata de un estudio observacional retrospectivo sobre los datos de las historias clínicas digitalizadas y codificadas con el software Savana Manager^®. Podría existir sesgo en relación con que el estudio se basa en diagnósticos clínicos establecidos previamente. Podrían existir, además, variables de confusión, como la fatiga o la depresión, que no pueden considerarse en este estudio, debido a que se trata de un estudio realizado mediante un sistema de inteligencia artificial. Éste sería un campo de investigación interesante de cara a nuevos estudios epidemiológicos en los que se tengan en cuenta estas variables.

Conclusiones

Nuestro estudio muestra un aumento de la prevalencia de EA estadísticamente significativo en pacientes con MG mayores de 60 años no relacionada con otros factores de riesgo conocidos, lo que sugiere que podría tratarse de un factor de riesgo independiente. Con el presente estudio no se puede establecer una relación de causalidad, pero abre la puerta a una posible relación fisiopatológica entre estas dos enfermedades. Teniendo en cuenta que ambas patologías comparten la desregulación en la neurotransmisión de la acetilcolina, éste es el punto más probable de unión entre ambas, sin perder de vista el peso de la autoinmunidad en dicha relación. Sería interesante contar con estudios prospectivos con mayor población para confirmar estos hallazgos.

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Association between myasthenia gravis and Alzheimer’s disease

Introduction. Myasthenia gravis (MG) and Alzheimer’s disease (AD) are two of the most important diseases where the dysregulation of acetylcholine activity plays a crucial role. In the first, this dysregulation happens at the level of the neuromuscular junction and in the second, in the central nervous system (CNS).

Aim. To analyze the possible relationship between these two pathologies, analyzing the prevalence and the odds ratio of AD within patients previously diagnosed with MG. We will compare these data with respect to the prevalence of AD in the general population.

Patients and methods. We examined the data obtained by the electronic medical records of patients in the health care system of Castilla La Mancha using the Natural Language Process provided by a clinical platform of artificial intelligence known as the Savana Manager^®.

Results. We identified 970,503 patients over the age of 60 years, of which 1,028 were diagnosed with MG. The proportion of the patients diagnosed with AD within this group (4.28%) was greater than the rest of the population (2.82%) (p = 0,0047) with an odds ratio of 1.54 (confidence interval at 95% 1.13-2.08; p = 0.0051) without finding significant differences in the bivariate analysis for the rest of the most important actual known risk factors for AD.

Conclusion. Our results suggest that there might be an increase in the prevalence of AD in patients previously diagnosed with MG.

Key words. Acetylcholine. Alzheimer’s disease. Alzheimer’s type dementia. Cognitive impairment. Memory. Myasthenia gravis.

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