Revisión

XV Reunión Post-ECTRIMS: revisión de las novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2022 (II)

Ó. Fernández, X. Montalbán, E. Agüera, Y. Aladro, A. Alonso, R. Arroyo, L. Brieva, C. Calles, L. Costa-Frossard, S. Eichau, J.M. García-Domínguez, M.Á. Hernández, L. Landete, M. Llaneza, S. Llufriu, J.E. Meca-Lallana, V. Meca-Lallana, N. Mongay-Ochoa, E. Moral, C. Oreja-Guevara, Ll. Ramió-Torrentà, N. Téllez, L. Romero-Pinel, A. Rodríguez-Antigüedad [REV NEUROL 2023;77:47-60] PMID: 37403243 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7702.2023168

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Volumen 77 | Número 02 | Nº de lecturas del artículo 3.944 | Nº de descargas del PDF 127 | Fecha de publicación del artículo 16/07/2023

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Introducción Escalado y desescalado de los tratamientos modificadores de la enfermedad Esclerosis múltiple activa tras terapias de inducción Esclerosis múltiple estable a largo plazo en tratamientos de alta eficacia Esclerosis múltiple estable a largo plazo en tratamiento plataforma Terapias de alta eficacia A quién tratar: predictores de respuesta al tratamiento Cuándo tratar: realizar un cambio a tiempo Invertir la pirámide: comenzar por tratamientos de alta eficacia Late breaking abstract: rituximab frente a ocrelizumab Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente Pacientes con enfermedades autoinmunes concomitantes Cómo definir el fracaso terapéutico Síndrome radiológico aislado. ¿Debería tratarse?Late breaking abstract: resultados del estudio ARISE Tratamiento personalizado Medicina de precisión Personalización de dosis Comparación de la efectividad de los tratamientos Participación de población subrepresentada en ensayos clínicos Autotransplante de células madre hematopoyéticas: ECTRIMS/EAN Eficacia en la esclerosis múltiple recurrente y progresiva Cuándo considerar el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en la secuencia de tratamientos Late breaking abstract: trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas frente a natalizumab en la esclerosis múltiple progresiva Regímenes de condición de seguimiento del paciente y manejo de la actividad Seguridad: infecciones y autoinmunidad Esclerosis múltiple progresiva Medidas de resultados utilizadas en los ensayos clínicos Diseño de los ensayos clínicos Clinical highlights: progresión independiente de brotes Lo más destacado de ECTRIMS sobre la cladribina oral y el evobrutinib Alteraciones cognitivas Retos en el diagnóstico Mecanismos subyacentes Novedades en el tratamiento Situaciones especiales en el tratamiento neuroinmunológico 15th Post-ECTRIMS Meeting: a review of the latest developments presented at the 2022 ECTRIMS Congress (Part II)

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RESUMEN

Introducción El 4 y el 5 de noviembre se celebró en Madrid la Reunión Post-ECTRIMS, en la que neurólogos expertos en esclerosis múltiple resumieron las principales novedades presentadas en el congreso de ECTRIMS 2022, celebrado entre el 26 y el 28 de octubre en Ámsterdam.

Objetivo Sintetizar las ponencias que tuvieron lugar en la Reunión Post-ECTRIMS, en un artículo desglosado en dos partes.

Desarrollo En esta segunda parte, se presentan las novedades sobre las estrategias terapéuticas de escalado y desescalado de los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME), cuándo y a quién iniciar o cambiar a TME de alta eficacia, la definición de fracaso terapéutico, la posibilidad de tratar el síndrome radiológico asilado, el futuro del tratamiento personalizado y la medicina de precisión, la eficacia y seguridad del autotrasplante de células madre hematopoyéticas, diferentes aproximaciones en el diseño de ensayos clínicos y en las medidas de resultados para evaluar TME en fases progresivas, retos en el diagnóstico y tratamiento del deterioro cognitivo, y tratamiento en situaciones especiales (embarazo, comorbilidad y personas mayores). Además, se muestran los resultados de algunos de los últimos estudios realizados con cladribina oral y evobrutinib presentados en el ECTRIMS 2022. Palabras claveAlteraciones cognitivas ECTRIMS Esclerosis múltiple Post-ECTRIMS Terapias de alta eficacia Tratamientos modificadores de la enfermedad CategoriasEsclerosis múltiple

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Los días 4 y 5 de noviembre de 2022 se celebró en Madrid la XV edición de la Reunión Post-ECTRIMS. En esta reunión, algunos de los neurólogos expertos en esclerosis múltiple (EM) más relevantes de España presentaron, un año más, un resumen de las principales novedades del congreso ECTRIMS celebrado en Ámsterdam días antes. El presente artículo (parte II) resume el contenido más novedoso de las ponencias sobre aspectos clínicos, incluyendo el tratamiento del paciente y las alteraciones cognitivas.

Escalado y desescalado de los tratamientos modificadores de la enfermedad

La estrategia de tratamiento óptima para los pacientes con EM sigue siendo incierta. En esta sesión se brindó una actualización sobre la evidencia disponible para el escalado y desescalado de tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) en situaciones específicas, como la actividad de la enfermedad recurrente después de las terapias inmunosupresoras y las posibles estrategias de desescalada en la EM estable a largo plazo [1].

Esclerosis múltiple activa tras terapias de inducción

Los TME de inducción generan inmunosupresión a corto plazo, carecen de efecto de rebote tras la suspensión y dependen del uso periódico de resonancia magnética para controlar la actividad de la enfermedad [2].

Los estudios en los que se ha evaluado la inducción con estos tratamientos han mostrado que su uso es eficaz y seguro a largo plazo. En los ensayos pivotales de alemtuzumab, el 63% (CARE-MS I) y el 50% de los pacientes (CARE-MS II) que sólo recibieron alemtuzumab mostraron supresión duradera de la actividad de la enfermedad, mejoría de la discapacidad y ralentización de la pérdida de volumen cerebral hasta el año 6, con un perfil de seguridad similar al grupo que recibió interferón beta-1a [3]. Un estudio observacional con 100 pacientes con EM recurrente altamente activa mostró que la inducción de mitoxantrona (durante tres a seis meses), seguida de TME de primera línea, retrasó la discapacidad durante al menos 10 años [4]. En el caso del tratamiento con cladribina, su uso durante dos años seguido de otros dos años de tratamiento con placebo produjo beneficios clínicos similares a recibir tratamiento con cladribina durante cuatro años, con un bajo riesgo de linfopenia grave o empeoramiento clínico (estudio CLARITY extension). Por tanto, los datos a largo plazo del uso de TME de inducción en la EM activa muestran un buen control de la enfermedad y una mejor relación beneficio/riesgo que la inmunosupresión continua, respaldando el uso de esta estrategia.

Esclerosis múltiple estable a largo plazo en tratamientos de alta eficacia

Aunque aún no hay consenso en lo que se debería considerar EM estable, la definición propuesta fue la de pacientes con más de cinco años sin brotes, lesiones nuevas, o cambios en la Expanded Disability Status Scale (EDSS).

Una de las estrategias que hay que considerar en pacientes con EM estable en tratamiento de alta eficacia es separar las dosis del tratamiento [5]. El estudio NOVA mostró que, tras el cambio de frecuencia de dosis (natalizumab cada seis semanas frente a cuatro semanas), la mayoría de los pacientes permaneció estable, sin pérdida de eficacia clínicamente significativa [6]. Según la actividad de la enfermedad, se podría mantener el TME de alta eficacia o cambiar a otro TME, pero no se recomienda suspender el tratamiento [5].

Esclerosis múltiple estable a largo plazo en tratamiento plataforma

En el caso de pacientes estables tratados con TME plataforma (interferón beta o acetato de glatiramer), se deben tener en cuenta las características clínicas y demográficas del paciente [7]. La edad, por ejemplo, afecta al curso de la enfermedad [8] y puede alterar el balance beneficio/riesgo de los TME. Los estudios observacionales han mostrado que los pacientes más jóvenes con actividad reciente y previamente tratados con natalizumab o fingolimod podrían tener más riesgo de rebrote si dejan el tratamiento. Existen herramientas, como la puntuación VIAADISC, que podrían ayudar a estimar el riesgo de recaída en caso de discontinuar el tratamiento plataforma [9], lo que facilitaría la toma de decisiones sobre discontinuación.

Terapias de alta eficacia

A quién tratar: predictores de respuesta al tratamiento

El comienzo con TME de alta eficacia es una estrategia terapéutica cada vez más utilizada. La respuesta a los TME de alta eficacia es variable, y los pacientes con mal pronóstico son los que más se beneficiarían de estos tratamientos. Además, algunos estudios han mostrado que su inicio temprano, en comparación con el escalado, es más beneficioso [10,11]. Algunos aspectos que pueden limitar el cambio a TME de alta eficacia podrían ser la seguridad a largo plazo, las preferencias del paciente o las dificultades de acceso a estos fármacos [12].

Cuándo tratar: realizar un cambio a tiempo

Para elegir el momento óptimo en el cual realizar el cambio a un TME de alta eficacia se deben tener en cuenta algunos factores, como el tratamiento previo o el período de lavado [13]. Datos del registro MSBase han mostrado que, al cambiar a ocrelizumab, los pacientes previamente tratados con fingolimod tuvieron más brotes, aunque esto ocurrió solamente durante los tres primeros meses [13]. Los pacientes que vienen de fingolimod tienen más riesgo de rebote con períodos de lavado más largos [13], y hay datos que apuntan a restringir este período a un mes como máximo [14].

No existe consenso sobre el tiempo necesario para confirmar que un TME ha fallado y valorar el cambio a un TME de alta eficacia [15]. En 2018, la guía del European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis/European Academy of Neurology (ECTRIMS/EAN) sugirió 6-12 meses, y la de la American Academy of Neorology (AAN), 12 meses, tras haber hecho una resonancia magnética a los seis, o a los tres o seis meses, respectivamente. Junto con la monitorización clínica y radiológica, los niveles de neurofilamentos de cadena ligera podrían ayudar a predecir la actividad de la enfermedad y evaluar la respuesta al tratamiento [16], y se han propuesto puntos de corte del nivel de neurofilamentos de cadena ligera en suero para plantear el cambio de tratamiento [17].

Invertir la pirámide: comenzar por tratamientos de alta eficacia

Aunque los TME de alta eficacia presentan riesgos, hay que tener en cuenta también el riesgo asociado a la propia patología [18]. Sabemos que la EM sin tratar es devastadora, ya que produce un impacto negativo en la calidad de vida, el empleo, la cognición y la mortalidad, entre otros. Hasta ahora, el objetivo del tratamiento era reducir la frecuencia y la gravedad de los brotes, y la ausencia de actividad inflamatoria, pero hoy en día se aspira a que los tratamientos vayan un paso más allá y logren evitar la atrofia y mejoren la discapacidad [18]. Existe una iniciativa internacional cuya misión es proporcionar recomendaciones para la promoción de la salud cerebral en la EM desde un abordaje holístico (https://www.msbrainhealth.org/about-us/vision-and-mission/). Teniendo en cuenta los beneficios de comenzar con TME de alta eficacia de forma temprana [10,11], se propone ‘invertir la pirámide’ y dar a los pacientes la oportunidad de ser tratados con estos TME lo antes posible [18].

Late breaking abstract: rituximab frente a ocrelizumab

Se han comparado dos de las terapias de células B usadas en la EM, el ocrelizumab (aprobado) y el rituximab (fuera de indicación), [19] en pacientes con EM remitente-recurrente tratados durante ≥ 6 meses con pareamiento por puntuación de propensión. Se concluyó que el rituximab no era no inferior, aunque se necesitan ensayos clínicos que evalúen dicha no inferioridad (Tabla I).

Tabla I. Late breaking abstracts.
	Objetivo	Metodología	Resultados/conclusiones
Roos [19]	Evaluar la no inferioridad de RTX frente a OCR	Estudio observacional prospectivo (registro MSBase y DMSR); PSMa	El riesgo acumulado de recaídas fue mayor entre los pacientes tratados con RTX que con OCR (HR 2,1 [1,5-3]). No se observaron diferencias en el riesgo de acumulación de discapacidad entre los grupos. No se mostró no inferioridad de RTX en comparación con OCR
Okuda et al [25]	Determinar el efecto de DMF en el RIS	EC aleatorizado doble ciego controlado	Los individuos con RIS tratados con DMF tuvieron una reducción del riesgo de un primer evento clínico mayor que el grupo placebo (p = 0,007), con una reducción del riesgo de más del 80% en relación con placebo. Estos datos muestran el beneficio del tratamiento temprano en el espectro de la enfermedad desmielinizante
Kalincik et al [41]	Medir la efectividad de TCMH y NTZ	Estudio observacional prospectivo (registro); puntuación de propensióna	Los pacientes con EM progresiva tratados con TCMH o NTZ obtuvieron resultados similares en cuanto a reducción de la progresión de la discapacidad, reducción de la discapacidad y prevención de brotes. Los pacientes con TCMH tuvieron más complicaciones, pero no hubo ninguna muerte
Daruwalla et al [75]	Evaluar la discapacidad acumulada en pacientes con brotes leves al inicio de la enfermedad	Estudio observacional retrospectivo (registro MSbase)	Los pacientes con brotes leves (no discapacitantes) tempranos tienen más riesgo de discapacidad acumulada que los pacientes sin brotes, tanto pacientes no tratados –HR, 1,29 (1-1,68)– como en los tratados con TME plataforma –HR, 1,33 (1,15-1,54)–, pero no así cuando están tratados con alta eficacia –HR, 0,9 (0,71-1,13)–. Por tanto, al contrario de lo que se indica en las fichas técnicas de algunos TME de alta eficacia, los brotes no discapacitantes deberían ser considerados en las decisiones terapéuticas
Arrambide et al [76]	Evaluar el valor de sNfL en CIS para predecir el diagnóstico de EM y la discapacidad	Estudio de cohorte. Los sNfL fueron determinados por Simoa. Seguimiento de tres años	Los puntos de corte predictivos del Z-score de NfL en suero en el momento del CIS varían según el resultado. mientras que aumentan la especificidad de los sNfL para el diagnóstico de EM en pacientes que no cumplen criterios de McDonald en el inicio del estudio; su papel en la predicción de los hitos de la discapacidad es reemplazado por los hallazgos de la RM
CIS: síndrome clínico aislado; DMF: dimetilfumarato; DMSR: Danish Multiple Sclerosis Registry; EC: ensayo clínico; HR: cociente de riesgos instantáneos; NTZ: natalizumab; RIS: síndrome radiológico aislado; RTX: rituximab; OCR: ocrelizumab; NfL: neurofilamentos de cadena ligera; TCMH: trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas; TME: tratamiento modificador de la enfermedad. ^a Grupos de estudio con paremiento por puntuación de propensión (PSM).

Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente

Pacientes con enfermedades autoinmunes concomitantes

Existen gran cantidad de enfermedades autoinmunes, algunas de ellas de elevada prevalencia, por lo que es frecuente encontrar pacientes con EM y otras enfermedades autoinmunes concomitantes. Algunas de estas enfermedades comparten factores de riesgo e incluso mecanismos fisiopatológicos [20]. Para el tratamiento de dichos pacientes, se pueden utilizar tratamientos con mecanismos de acción similares, basados en la supresión de la diferenciación y/o proliferación linfocitaria [21]. Es importante tener en cuenta que la combinación de diferentes enfermedades autoinmunes puede hacer que los pacientes reaccionen de manera diferente ante los tratamientos.

Cómo definir el fracaso terapéutico

Aún no se dispone de una definición consensuada de fracaso terapéutico/respuesta subóptima a los TME. Tampoco está claro si esta definición podría aplicarse a todos los TME y pacientes por igual [22]. Un concepto que podría ser de utilidad es el de avance de la enfermedad (disease breakthrough), ya que, aunque el paciente responda al tratamiento, la EM subyacente podría no estar suficientemente controlada. En pacientes adherentes al tratamiento, se consideraría avance clínico la presencia de ≥1 brotes en ≥6 meses y avance radiológico la presencia de lesiones nuevas/aumentadas en T₂ o lesiones con realce de gadolinio (Gd⁺) ≥6 meses tras el inicio del TME [22].

Se destacó la importancia de evitar establecer un umbral demasiado exigente de respuesta al TME, como ausencia de brotes, de progresión de la discapacidad y de actividad en la resonancia magnética (NEDA-3) o tolerancia cero, porque la mayoría de los pacientes no alcanza este umbral en el medio plazo. Un concepto más realista en la práctica sería el de evidencia mínima de actividad de la enfermedad. Se recomendó que para pacientes en TME de eficacia moderada se establezca un umbral más bajo, ya que se podría realizar una escalada; en los tratados con alta eficacia, el umbral debería ser más alto por tener menos opciones de cambio [22].

Síndrome radiológico aislado. ¿Debería tratarse?

En estudios de cohorte con pacientes con síndrome radiológico aislado, aproximadamente la mitad de los pacientes evoluciona a EM confirmada 10 años después de la primera resonancia magnética [23]. Según un estudio con 372 individuos con síndrome radiológico aislado, los principales factores de riesgo de conversión fueron: edad inferior a 37 años, lesiones en la médula espinal y lesiones Gd⁺ [24]. El 91% de los individuos con estos tres factores evolucionó a EM en dos años. Sin embargo, dado que no todos los pacientes con síndrome radiológico aislado evolucionan a EM, es importante valorar también los síntomas y signos no específicos, atípicos y raros. Se requiere cautela en la clasificación para evitar tratar a pacientes que nunca van a evolucionar a una EM [23]. Otros biomarcadores, como el signo vena central, las lesiones con realce en anillo o neurofilamentos de cadena ligera, podrían ayudar a realizar el diagnóstico.

Late breaking abstract: resultados del estudio ARISE

El estudio ARISE ha sido el primero que ha evaluado el impacto del tratamiento en la prevención de los primeros síntomas del síndrome radiológico aislado (Tabla I). Los resultados hasta 96 semanas mostraron que el grupo con síndrome radiológico aislado tratado con dimetilfumarato tuvo un menor riesgo de un primer evento clínico que el grupo de control [25]. Estos resultados proporcionan evidencia del beneficio del tratamiento temprano en el espectro de la enfermedad de la EM, aunque se necesitan datos a largo plazo.

Tratamiento personalizado

La elección del TME y la dosificación óptima para cada paciente continúa siendo un desafío. La figura 1 muestra los resultados más destacados de esta presentación. Por una parte, tal y como se comentaba antes, se plantea cuándo debe iniciarse el tratamiento [26], a la espera de más estudios que ayuden a dilucidar este aspecto [27,28]. No obstante, y como ya se ha mencionado, existen evidencias que indican que, una vez hecho el diagnóstico de EM, se debe favorecer el tratamiento temprano con TME de alta eficacia [10,11].

Figura 1. Personalización del tratamiento en la EM. EECC: ensayos clínicos; EM: esclerosis múltiple; FG: fingolimod; NTZ: natalizumab; OCR: ocrelizumab; RM: resonancia magnética; RIS: síndrome radiológico aislado; TCMH: trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

Medicina de precisión

Se argumentó que la medicina de precisión, entendida como la adecuación del manejo del paciente en función de cierto perfil genético o molecular, es un enfoque poco probable en el futuro para el tratamiento de la EM [29]. Utilizando datos del registro sueco (más de 22.000 pacientes con EM), se vio que la respuesta al tratamiento (brotes, lesiones en T₂ o progresión de la discapacidad), la edad de inicio y la gravedad en la EM ocurren de forma homogénea y siguiendo una distribución estadística (binomial negativa) esperada. Por tanto, el futuro de la EM no parece que sea la medicina de precisión, pero sí la medicina personalizada.

Personalización de dosis

Las dosis de natalizumab y ocrelizumab pueden ser personalizadas, según su farmacocinética [6,30]. En el caso del natalizumab, las dosis podrían distanciarse hasta 10 semanas en algunos pacientes [31]. En el caso del ocrelizumab, el distanciamiento de las dosis no está tan claro, pero sí que se ha visto que sus concentraciones en la sangre varían en función del peso corporal y correlacionan con la depleción de células B en la sangre [30].

Comparación de la efectividad de los tratamientos

En un estudio realizado con datos del MSBase, utilizando pareamiento por puntuación de propensión se comparó la efectividad del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) con fingolimod, ocrelizumab y natalizumab [32]. Los resultados mostraron que el TCMH fue sustancialmente más efectivo que el fingolimod y marginalmente más efectivo que el natalizumab en la prevención de brotes. Respecto al empeoramiento de la discapacidad confirmada, el TCMH no fue significativamente superior a los otros tres tratamientos, aunque sí se asoció con una tasa de recuperación de la discapacidad mayor que el fingolimod y el natalizumab, especialmente en el primer año. Hubo complicaciones en los pacientes con TCMH, y se registró una muerte entre los 159 pacientes con este tratamiento [32].

Otro estudio de vida real retrospectivo que también comparó la efectividad de varios TME (dimetilfumarato, acetato de glatiramer, ocrelizumab, fingolimod y natalizumab) observó que el ocrelizumab se asoció a una mayor probabilidad de alcanzar NEDA-3 y un menor riesgo de brotes y empeoramiento de la EDSS, en comparación con los otros TME [33]. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, aunque se realizara un pareamiento por puntuación de propensión, la superioridad del ocrelizumab ante el natalizumab no tendría necesariamente que aplicar a un determinado paciente con alta actividad de la enfermedad [33].

Participación de población subrepresentada en ensayos clínicos

La prevalencia de la EM varía según la raza y el origen étnico [34]. Los pacientes con EM no blancos están subrepresentados en los ensayos clínicos [35]. En el estudio DELIVER-MS, el número de pacientes no blancos reclutados es representativo y se asemeja a la distribución de estos pacientes en los países donde se ha llevado a cabo el estudio (Estados Unidos y Reino Unido). Por otra parte, la raza o el origen étnico tampoco parece afectar a la participación en el tipo de estudio o la aproximación terapéutica. Los ensayos pragmáticos podrían ofrecer una solución para aumentar la representación de las minorías en la investigación clínica [36].

Autotransplante de células madre hematopoyéticas: ECTRIMS/EAN

Aquí se presenta un resumen del consenso elaborado por el ECTRIMS/EAN sobre la evidencia del tratamiento con TCMH, que está en proceso de publicación [37].

Eficacia en la esclerosis múltiple recurrente y progresiva

Las sociedades científicas de los diferentes países aceptan que el TCMH es una opción viable para casos de EM refractarios a tratamientos aprobados. En una cohorte de 210 pacientes se vio que, 10 años después del trasplante, el 71% de los pacientes con EM remitente-recurrente y el 57% de los pacientes con EM progresiva estuvieron libres de empeoramiento de la discapacidad. El protocolo de acondicionamiento BEAM+ATG se asoció con mejores resultados de NEDA-3. Tres pacientes, cuyo trasplante se realizó antes de 2007, murieron [38].

Cuándo considerar el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en la secuencia de tratamientos

Hay estudios en marcha que están comparando la eficacia del TCMH frente al TME de alta eficacia. Los resultados de estos estudios permitirán dilucidar dónde introducir los TCMH en el algoritmo de tratamiento. Por el momento, los pacientes con EM remitente-recurrente altamente activa pueden ser considerados para un TCMH en centros especializados y podrían ser tratados como parte de un ensayo clínico o incluidos en estudios de registro [39]. El TCMH podría considerarse en pacientes con formas progresivas con actividad clínica y radiológica [40].

Late breaking abstract: trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas frente a natalizumab en la esclerosis múltiple progresiva

Un estudio con datos de registro mostró resultados de efectividad similares para el TCMH y el natalizumab (Tabla I). Se observaron más complicaciones en el grupo con TCMH, pero no hubo ninguna muerte [41].

Regímenes de condición de seguimiento del paciente y manejo de la actividad

El grado de intensidad del régimen de acondicionamiento varía en los diferentes centros. Por ello, es difícil ver la correlación entre intensidad y eficacia, y deberá evaluarse en ensayos clínicos [42].

Además de la tasa anualizada de brotes y la EDSS, se propone utilizar otros parámetros para medir la actividad de la enfermedad tras el TCMH, como la NEDA, la evaluación cognitiva (por ejemplo, Multiple Sclerosis Functional Composite) o la calidad de vida [43]. De hecho, un estudio de cohorte observó que el TCMH era superior al alemtuzumab en el mantenimiento de la NEDA y en la mejora de la cognición [44]. En casos de reactivación de la enfermedad, ésta suele ser de carácter leve-moderada y puede manejarse con terapias de primera o segunda línea, al haberse producido un remodelamiento de la enfermedad [43].

Seguridad: infecciones y autoinmunidad

Los problemas de seguridad y el índice de mortalidad suelen ser superiores en el TCMH que en otros TME. Las complicaciones después del autotrasplante son en una gran mayoría infecciones relacionadas con la depleción total de linfocitos T y el virus de Epstein-Barr. También aumentan los síndromes autoinmunes, debido al retraso en la reconstitución de células T reguladoras y B de memoria. La incidencia de enfermedades autoinmunes oscila entre un 7,7% a los tres años y un 9,8% a los cinco años [45]. Como estrategia futura para reducir la incidencia de infecciones, se incluye el uso de terapia génica postrasplante.

Esclerosis múltiple progresiva

Medidas de resultados utilizadas en los ensayos clínicos

Aunque la EDSS es la herramienta más utilizada en los ensayos clínicos, las medidas basadas en el desempeño (Timed 25-foot Walk Test y 9-Hole Peg Test) predicen mejor la progresión de la discapacidad. La evaluación cognitiva, usando por ejemplo el Symbol Digit Modalities Test, aún no se incluye en todos los ensayos clínicos. Cada vez se incluyen más medidas de resultados notificados por el paciente, tanto generales como específicas, y se deben ir introduciendo medidas que aborden la afectación de las actividades de la vida diaria de forma más real [46].

Diseño de los ensayos clínicos

Se argumentó que hay que reinventarse a la hora de diseñar estudios en las formas progresivas de la enfermedad [47]. El diseño de estudios para evaluar TME antiinflamatorios en pacientes con EM remitente-recurrente no tiene la misma validez cuando se evalúan TME con otro mecanismo de acción en la EM progresiva. Se necesitan medidas que evalúen específicamente los resultados en formas progresivas y estudios con una duración inferior a la habitual [47]. El diseño adaptativo podría ser una aproximación útil (Fig. 2) [48]. Un ejemplo de estudio de diseño adaptativo es Octopus (https://ms-octopus.mrcctu.ucl.ac.uk/), cuyo reclutamiento se inició en enero de 2023. Otro diseño, especialmente usado en cardiología, es el de ensayos de registro aleatorizados, con un menor tiempo de reclutamiento, número de centros y coste (Fig. 2) [48].

Figura 2. Otros aspectos destacados sobre EM progresiva. EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple; EMSP: esclerosis múltiple secundaria progresiva; SNC: sistema nervioso central; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

En la figura 3 se muestran otros aspectos relevantes en pacientes con formas progresivas expuestos en otras ponencias.

Figura 3. Diseño de ensayos clínicos en formas progresivas. ^a El diseño adaptativo implica dos o más brazos de comparación, con dos o más etapas de prueba, con un análisis intermedio que permita detener el reclutamiento a los brazos y agregar nuevos brazos de intervención; ^b TASTE y TOTAL son ejemplos de estudios realizados en el ámbito de la cardiología, en pacientes con infarto de miocardio. EECC: ensayos clínicos; N: número.

Clinical highlights: progresión independiente de brotes

La progresión independiente de brotes representa una parte importante de la acumulación de discapacidad. Los biomarcadores (de imagen, líquido cefalorraquídeo, sangre o digitales) ayudarán a identificar a los pacientes en riesgo de forma más temprana y a descifrar los mecanismos subyacentes.

Alteraciones cognitivas

Retos en el diagnóstico

El deterioro cognitivo ocurre pronto en el curso de la EM [63] y afecta de forma importante a las actividades de la vida diaria y la empleabilidad de los pacientes [64]. Sin embargo, los criterios para su diagnóstico no han alcanzado un consenso amplio y presentan ciertas limitaciones (Tabla III). Como muestra, la International Multiple Sclerosis Cognition Society comparó dos conjuntos de criterios para determinar cómo identificar el deterioro cognitivo entre las personas con EM: los criterios clínicos del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) y los criterios derivados de investigación (puntuaciones en dos dominios 1,5 desviaciones estándar por debajo de los controles normativos). Los criterios del DSM-5 clasificaron al 87,2% de los pacientes como con deterioro cognitivo (66,7%, leve; y 20,5%, significativo); los criterios basados en la investigación clasificaron al 63,3% de la muestra como con deterioro cognitivo (49,5%, leve; y 13,8%, significativo) [65]. Se necesita una definición de deterioro cognitivo en la EM consensuada que sea precisa, accesible y útil (Tabla III).

Tabla III. Diagnóstico de deterioro cognitivo.
Limitaciones de los criterios diagnósticos	Propiedades de una futura definición de consenso
Dicotomía DC: sí/no. Pocos estudios que valoren la importancia o grado de afectación del DC Uso de baterías de test heterogéneas (excepto el SDMT, presente en casi todas y usado en el cribado) Variabilidad en los resultados en diferentes estudios, lo que dificulta la comparación Ausencia de consenso en la definición. Conviven definiciones provenientes de estudios y la definición clínica del DSM Definición de estudios: diferentes definiciones y umbrales de normalidad en función del estudio (por ejemplo, –1,5 DE en un test/–2 DE en dos test/–1,5 DE y fallo en el 20% de los test) Definición clínica (DSM): puede facilitar el diagnóstico temprano, pero también puede llevar al sobrediagnóstico y a falsos positivos, con el consecuente impacto psicológico del diagnóstico y efecto nocebo	Precisión: Evitar sobre- e infradiagnóstico Minimizar la posibilidad de error en los test Posibilidad de establecer los cuidados según grado de afectación Accesibilidad: Factible en la práctica clínica y en la investigación Aceptación por los reguladores del sistema sanitario Posibilidad de acceder a determinadas prestaciones por el diagnóstico Utilidad: Facilitar la intervención precoz y el inicio de rehabilitación cognitiva Implicaciones en el ámbito laboral, social y familiar
DC: deterioro cognitivo; DE: desviación estándar; DSM: Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales; SDMT: test de símbolos y dígitos.

Mecanismos subyacentes

Respecto a las alteraciones estructurales y funcionales subyacentes en el deterioro cognitivo, hay nuevas evidencias sobre el ya conocido síndrome de desconexión por afectación de los tractos de sustancia blanca y la atrofia en la sustancia gris en la corteza, el tálamo y el hipocampo. Se ha observado un aumento de conectividad talámica con redes sensitivo-motoras en pacientes con discapacidad elevada (EDSS > 4), que podría ser interpretado como un mecanismo de compensación [66]. Los cambios en el cerebelo también parecen estar en relación de forma relevante con el deterioro cognitivo, y los pacientes con EM secundaria progresiva (frente a los que presentan EM remitente-recurrente) son los que muestran cambios en su conectividad funcional [67].

Novedades en el tratamiento

Hoy en día no se dispone de ningún TME con indicación en la ficha técnica para el deterioro cognitivo en la EM debido a la ausencia de ensayos clínicos en fase 3 que lo analicen como variable primaria. Un metaanálisis de 44 estudios concluyó que los TME tienen un efecto positivo sobre la cognición, aunque el tamaño del efecto es pequeño, y no se encontró una diferencia significativa entre los TME plataforma y los de alta eficacia [68]. En el estudio en fase 3 SUNBEAN se evaluó la eficacia del ozanimod frente al interferón beta-1a y se incluyó el Symbol Digit Modalities Test como variable secundaria. El ozanimod mostró mayor eficacia en el Symbol Digit Modalities Test, pero el tamaño del efecto fue pequeño [69]. De forma similar, un análisis post hoc del estudio EXPAND mostró un efecto positivo del siponimod (frente a placebo) en el Symbol Digit Modalities Test en pacientes con EM secundaria progresiva, pero, de nuevo, con un tamaño del efecto pequeño y, además, con falta de eficacia en otros dominios cognitivos, como la memoria [70].

En la última revisión de Cochrane se muestran evidencias de que la rehabilitación de la memoria es efectiva para mejorar, a corto y medio plazo, la memoria subjetiva, visual, verbal y de trabajo, y la calidad de vida [71].

Situaciones especiales en el tratamiento neuroinmunológico

La figura 4 muestra los principales aspectos relacionados con el manejo y el tratamiento en pacientes con EM y trastorno de espectro neuromielitis óptica en el embarazo [72], en pacientes con comorbilidad [73] y en personas mayores [74].

Figura 4. Situaciones especiales: embarazo, comorbilidades y personas mayores. EA: efectos adversos; EECC: ensayos clínicos; EM: esclerosis múltiple; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; NMO: trastorno del espectro neuromielitis óptica; PRES: encefalopatía posterior reversible; RWE: evidencia del mundo real; SNC: sistema nervioso central; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

Bibliografía

↵ 1. Troiano M, Killestein J. Hot Topic 5: Escalating and de-escalating DMTs. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 2. Edan G, Le Page E. Treating active MS following induction therapies. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 3. Coles AJ, Arnold DL, Bass AD, Boster AL, Compston DAS, Fernández Ó, et al. Efficacy and safety of alemtuzumab over 6 years: final results of the 4-year CARE-MS extension trial. Ther Adv Neurol Disord 2021; 14: 1756286420982134.

↵ 4. Lefort M, Le Corre G, Le Page E, Rizzato C, Le Port D, Michel L, et al. Ten-year follow-up after mitoxantrone induction for early highly active relapsing-remitting multiple sclerosis: an observational study of 100 consecutive patients. Rev Neurol (Paris) 2022; 178: 569-79.

↵ 5. Waubant E. Long-term stable MS on high-efficacy therapies. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 6. Foley JF, Defer G, Ryerson LZ, Cohen JA, Arnold DL, Butzkueven H, et al. Comparison of switching to 6-week dosing of natalizumab versus continuing with 4-week dosing in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (NOVA): a randomised, controlled, open-label, phase 3b trial. Lancet Neurol 2022; 21: 608-19.

↵ 7. Strijbis E. Long-term stable MS on platform therapies. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 8. Graves JS, Krysko KM, Hua LH, Absinta M, Franklin RJM, Segal BM. Ageing and multiple sclerosis. Lancet Neurol 2023; 22: 66-77.

↵ 9. Bsteh G, Hegen H, Riedl K, Altmann P, Auer M, Berek K, et al. Quantifying the risk of disease reactivation after interferon and glatiramer acetate discontinuation in multiple sclerosis: The VIAADISC score. Eur J Neurol 2021; 28: 1609-16.

↵ 10. He A, Merkel B, Brown JWL, Zhovits Ryerson L, Kister I, Malpas CB, et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol 2020; 19: 307-16.

↵ 11. Spelman T, Magyari M, Piehl F, Svenningsson A, Rasmussen PV, Kant M, et al. Treatment escalation vs immediate initiation of highly effective treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: data from 2 different national strategies. JAMA Neurol 2021; 78: 1197-204.

↵ 12. Montalban X. Early predictors of treatment outcome. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^thAnnual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 13. Zhong M, van der Walt A, Stankovich J, Kalincik T, Buzzard K, Skibina O, et al. Prediction of multiple sclerosis outcomes when switching to ocrelizumab. Mult Scler 2022; 28: 958-69.

↵ 14. Rowles WM, Hsu WY, McPolin K, Li A, Merrill S, Guo CY, et al. Transitioning from s1p receptor modulators to b cell-depleting therapies in multiple sclerosis: clinical, radiographic, and laboratory data. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2022; 9: e1183.

↵ 15. Rotstein D. How to make a timely switch to high efficacy DMT. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 16. Benkert P, Meier S, Schaedelin S, Manouchehrinia A, Yaldizli Ö, Maceski A, et al. Serum neurofilament light chain for individual prognostication of disease activity in people with multiple sclerosis: a retrospective modelling and validation study. Lancet Neurol 2022; 21: 246-57.

↵ 17. Thebault S, Booth RA, Rush CA, MacLean H, Freedman MS. Serum neurofilament light chain measurement in ms: hurdles to clinical translation. Front Neurosci 2021; 15: 654942.

↵ 18. Giovannoni G. Flipping the pyramid and beyond. In 38^thCongress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 19. Roos I. A non-inferiority study of rituximab versus ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 20. Munroe ME, Anderson JR, Gross TF, Stunz LL, Bishop GA, James JA. Epstein-Barr functional mimicry: pathogenicity of oncogenic latent membrane protein-1 in systemic lupus erythematosus and autoimmunity. Front Immunol 2020; 11: 606936.

↵ 21. Daikeler T. How to treat MS patients with concomitant other autoimmune diseases? In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 22. Waubant E. How to define treatment failure? In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 23. Lebrun-Frenay C. Should RIS patients be treated? In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 24. Lebrun-Frénay C, Rollot F, Mondot L, Zephir H, Louapre C, Le Page E, et al. Risk factors and time to clinical symptoms of multiple sclerosis among patients with radiologically isolated syndrome. JAMA Netw Open 2021; 4: e2128271.

↵ 25. Okuda D. Multi-center, randomized, double-blinded assessment of dimethyl fumarate in extending the time to a first clinical demyelinating event in radiologically isolated syndrome (ARISE). In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 26. Sastre-Garriga J. When to start which DMT in whom? In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 27. Amato MP, De Stefano N, Inglese M, Morena E, Ristori G, Salvetti M, et al. Secondary prevention in radiologically isolated syndromes and prodromal stages of multiple sclerosis. Front Neurol 2022; 13: 787160.

↵ 28. Longbrake EE, Hua LH, Mowry EM, Gauthier SA, Alvarez E, Cross AH, et al. The CELLO trial: protocol of a planned phase 4 study to assess the efficacy of Ocrelizumab in patients with radiologically isolated syndrome. Multi Scler Relat Disord 2022; 68: 104143.

↵ 29. Hillert J. Precision medicine in an unlikely future of multiple sclerosis treatment. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 30. Gibiansky E, Petry C, Mercier F, Günther A, Herman A, Kappos L, et al. Ocrelizumab in relapsing and primary progressive multiple sclerosis: pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses of OPERA I, OPERA II and ORATORIO. Br J Clin Pharmacol 2021; 87: 2511-20.

↵ 31. van Kempen Z. Personalised dosing of NTZ and OCR. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 32. Kalincik T. Comparative effectiveness of autologous haematopoietic stem cell transplantation vs. fingolimod, ocrelizumab and natalizumab in relapsing-remitting MS. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 33. Moccia M. Comparing clinical and radiological effectiveness of disease modifying treatments in the real-world. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 34. Langer-Gould AM, Gonzales EG, Smith JB, Li BH, Nelson LM. Racial and ethnic disparities in multiple sclerosis prevalence. Neurology 2022; 98: e1818-27.

↵ 35. Onuorah HM, Charron O, Meltzer E, Montague A, Crispino A, Largent A, et al. Enrollment of non-white participants and reporting of race and ethnicity in phase iii trials of multiple sclerosis DMTs: a systematic review. Neurology 2022; 98: e880-92.

↵ 36. Planchon S. Distribution of under-represented groups enrolled in a pragmatic international multicenter trial of treatment approaches in multiple sclerosis. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 37. Muraro P. Introduction by chairs of the ECTRIMS Focused Workshop on HSCT and MS. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^thAnnual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 38. Boffa G, Massacesi L, Inglese M, Mariottini A, Capobianco M, Lucia M, et al. Long-term clinical outcomes of hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Neurology 2021; [Online ahead of print].

↵ 39. Sharrack B, Petrie J, Coles A, Snowden JA. Is stem cell transplantation safe and effective in multiple sclerosis? BMJ 2022; 377: e061514.

↵ 40. Sharrack B. When should HSCT be considered in the sequence of possible disease modifying therapies? In 38^thCongress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 41. Kalincik T. Effectiveness of autologous haematopoietic stem cell transplantation in comparison with natalizumab in progressive MS. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 42. Saccardi R. Defining the conditioning regimens and transplant protocols. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 43. Iacobaeus E. Neurological follow up and management of disease reactivation following aHSCT. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 44. Häußler V, Ufer F, Pöttgen J, Wolschke C, Friese MA, Kröger N, et al. aHSCT is superior to alemtuzumab in maintaining NEDA and improving cognition in multiple sclerosis. Ann Clin Transl Neurol 2021; 8: 1269-78.

↵ 45. Mehra V. Infections and autoimmunity in the context of HSCT: prevention and management. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 46. Marrie RA. Outcome measures in progressive MS trials. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^thAnnual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 47. Sormani MP. Clinical trial design in progressive MS. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 48. Noor NM, Love SB, Isaacs T, Kaplan R, Parmar MKB, Sydes MR. Uptake of the multi-arm multi-stage (MAMS) adaptive platform approach: a trial-registry review of late-phase randomised clinical trials. BMJ Open 2022; 12: e055615.

↵ 49. De Stefano N. Early onset of action and sustained efficacy of MRI outcomes during cladribine tablets treatment in highly active relapsing multiple sclerosis: results of the 2-year MAGNIFY-MS study (P717). In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 50. Solari A. Improvements in quality of life over 2 years in patients treated with cladribine tablets for highly active relapsing multiple sclerosis: final analysis of CLARIFY-MS (P108). In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 51. Vermersch P. MRI and clinical outcomes of evobrutinib, a Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, in relapsing multiple sclerosis over 2.5 years of the open-label extension to a Phase 2 trial. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 52. Kuhle J. Evobrutinib, a Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, decreases neurofilament light chain levels over 2.5 years of treatment in patients with relapsing multiple sclerosis. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 53. Bar-Or A. Immune response following mRNA COVID-19 vaccination in patients with multiple sclerosis treated with the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor evobrutinib. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 54. Saiz A. Maven4: phase IV non interventional, prospective, Spanish multicenter study to evaluate Cladribine tablets long term effectiveness on real-world clinical practice (P774). In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 55. García-Domínguez JM. Experience with cladribine in a real world MS cohort (EP1129). In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 56. Mantero V. Preliminary data of a multicenter observational study on real-life experience with cladribine in naïve patients (EP1066). In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 57. Martins E. Effectiveness of cladribine in a Portuguese real-word population. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 58. Gunduz T. Cladribine treatment in Turkish MS patients. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 59. Mandel M. Cladribine treatment for highly active relapsing multiple sclerosis: real-word data for years 3 and 4 clinical outcomes. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 60. Meca V. Experience with cladribine in multiple sclerosis patients in the third and forth year of treatment. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 61. Ziemssen T. Treatment emergent adverse events experienced early and transiently in the treatment course with cladribine tablets: data from the CLEVER real-world study. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 62. Hellwig K. Cladribine and pregnancy in women with multiple sclerosis – a case series from Germany. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 63. Brochet B. Cognitive impairment (CI) occurs early in MS. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 64. Penner IK. Impact of CI on employment, driving ability and ADLs. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 65. Hancock LM, Hermann B, Schoonheim MM, Hetzel SJ, Brochet B, DeLuca J. Comparing diagnostic criteria for the diagnosis of neurocognitive disorders in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2022; 58: 103479.

↵ 66. Schoonheim MM, Pinter D, Prouskas SE, Broeders TA, Pirpamer L, Khalil M, et al. Disability in multiple sclerosis is related to thalamic connectivity and cortical network atrophy. Mult Scler 2022; 28: 61-70.

↵ 67. Schoonheim MM, Douw L, Broeders TA, Eijlers AJ, Meijer KA, Geurts JJ. The cerebellum and its network: disrupted static and dynamic functional connectivity patterns and cognitive impairment in multiple sclerosis. Mult Scler 2021; 27: 2031-9.

↵ 68. Landmeyer NC, Bürkner PC, Wiendl H, Ruck T, Hartung HP, Holling H, et al. Disease-modifying treatments and cognition in relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis. Neurology 2020; 94: e2373-83.

↵ 69. DeLuca J, Schippling S, Montalban X, Kappos L, Cree BAC, Comi G, et al. Effect of ozanimod on symbol digit modalities test performance in relapsing MS. Mult Scler Relat Disord 2021; 48: 102673.

↵ 70. Benedict RHB, Tomic D, Cree BA, Fox R, Giovannoni G, Bar-Or A, et al. Siponimod and cognition in secondary progressive multiple sclerosis: EXPAND secondary analyses. Neurology 2021; 96: e376-86.

↵ 71. Taylor LA, Mhizha-Murira JR, Smith L, Potter KJ, Wong D, Evangelou N, et al. Memory rehabilitation for people with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2021; 10: CD008754.

↵ 72. Magyiari M. Pregnancy planning in MS and NMOSD: consider the differences related to cuild, mother and treatments. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 73. Tremlett H. Comorbidities in neuroimmunological diseases: epidemiology and clinical 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 74. Laszlo-Illes Z. Multiple sclerosis and NMOSD in the elderlies. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 75. Daruwalla C. Early non-disabling relapses are associated with a higher risk of disability accumulation in people with relapsing-remitting multiple sclerosis. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 76. Arrambide G. Predictive sNfL Z score cut-offs in MS vary depending on the outcome and may help increase diagnostic specificity at the expense of sensitivity in CIS patients not fulfilling McDonald MS at baseline. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 77. Pontieri L. Influence of disease modifying therapies on Expanded Disability Status Scale scores trajectories in treated and not-treated patients with secondary progressive multiple sclerosis - analysis from nine registries. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 78. Knowles S. The demographics, clinical course and pathology of late-onset MS. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 79. Chomyk A. Compartmental inflammation in progressive multiple sclerosis. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

↵ 80. Harroud A. Genetic analysis of multiple sclerosis severity identifies a novel locus and implicates CNS resilience as a major determinant of outcome. In 38^th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27^th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands, 2022.

15^th Post-ECTRIMS Meeting: a review of the latest developments presented at the 2022 ECTRIMS Congress (Part II)

Introduction. On 4 and 5 November 2022, Madrid hosted the 15^th edition of the Post-ECTRIMS Meeting, where neurologists specialised in multiple sclerosis outlined the latest developments presented at the 2022 ECTRIMS Congress, held in Amsterdam from 26 to 28 October.

Aim. To synthesise the content presented at the 15^th edition of the Post-ECTRIMS Meeting, in an article broken down into two parts.

Development. This second part describes the new developments in terms of therapeutic strategies for escalation and de-escalation of disease-modifying therapies (DMT), when and in whom to initiate or switch to highly effective DMT, the definition of therapeutic failure, the possibility of treating radiologically isolated syndrome and the future of personalised treatment and precision medicine. It also considers the efficacy and safety of autologous haematopoietic stem cell transplantation, different approaches in clinical trial design and outcome measures to assess DMT in progressive stages, challenges in the diagnosis and treatment of cognitive impairment, and treatment in special situations (pregnancy, comorbidity and the elderly). In addition, results from some of the latest studies with oral cladribine and evobrutinib presented at ECTRIMS 2022 are shown.

Key words. Cognitive alterations. Disease-modifying therapies. ECTRIMS. High efficacy therapies. Multiple sclerosis. Post-ECTRIMS.

Tabla II. Resumen de los estudios sobre cladribina y evobrutinib presentados.
	Objetivo	Metodología	Resultados/conclusiones
Cladribina
MAGNIFY-MS [49]	Valorar la rapidez de acción, eficacia y seguridad de la cladribina	EC en fase 4. Cambios en el recuento de lesiones CUA hasta 24 meses (n = 270).	Reducción de las lesiones en RM a partir del segundo mes, manteniéndose hasta los dos años. La proporción de pacientes libres de actividad en la RM se incrementó del 47 al 86% al final del estudio. No se notificaron EA graves relacionados con el tratamiento
CLARIFY-MS [50]	Medir la CdV tras dos años de tratamiento con cladribina	EC en fase 4. Cambios en la puntuación del MSQoL-54 hasta 24 meses (n = 482)	Mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones de MSQoL-54 (tanto en el dominio físico como mental) de pacientes naïve y previamente tratados
MAVEN4 [54]	Evaluar la efectividad a largo plazo de la cladribina	Estudio observacional, prospectivo, multicéntrico, en España. Seguimiento hasta siete años (n = 445)	Un 53% de los pacientes eran naïve o habían sido tratados con un TME previamente. Tras un año de seguimiento, la TAB fue de 0,16, el 83,6% de los pacientes estaba libre de brotes, el 91,3% estaba libre de progresión de la discapacidad a los seis meses y el 71,6% tuvo NEDA-3. Ningún paciente requirió terapia adicional
Cohorte española [55]	Describir el perfil del paciente, efectividad y seguridad de la cladribina	Estudio observacional retrospectivo (n = 66)	El 88% de los pacientes eran naïve o habían sido previamente tratados con TME plataforma. La TAB disminuyó de 0,62 en basal a 0,08 tras dos años. La EDSS se mantuvo y el 45% de los pacientes alcanzó NEDA-3. Tres de los seis pacientes que procedían de fingolimod sufrieron un rebote. No hubo problemas de seguridad relevantes
Cohorte italiana [56]	Evaluar la efectividad y la seguridad de la cladribina en pacientes naïve	Estudio observacional retrospectivo, multicéntrico (n = 52)	A los 24 meses, hubo una mejoría en la EDSS (0,54), el 61% de los pacientes alcanzó NEDA-3 y sólo el 6,2% de los pacientes interrumpió el tratamiento, por lo que el paciente naive es un buen candidato a este tratamiento
Cohorte portuguesa [57]	Nortificar resultados de pacientes tratados con cladribina	Estudio observacional (n = 52)	La cladribina redujo la TAB, especialmente en pacientes naïve. Los pacientes con EDSS < 3 en el inicio del tratamiento tuvieron una mayor probabilidad de permanecer en NEDA-3 (64%) que los que tenían una EDSS ≥ 3 (23%)
Cohorte turca [58]	Investigar la efectividad y la seguridad de la cladribina	Estudio observacional (n = 210)	La media de seguimiento fue de 13 meses. De los nueve pacientes con rebote, cinco provenían de fingolimod. El cambio de fingolimod a cladribina podría incrementar la probabilidad de sufrir un brote de forma temprana
Cohorte israelí [59]	Determinar la efectividad de la cladribina a los tres y cuatro años	Estudio observacional (n = 61)	La TAB (1,6 en basal) se redujo a 0,36 en el año 3 y a 0,17 en el año 4. Más del 80% de los pacientes en el año 3 (83,6%) y en el año 4 (85,7%) mantuvieron o mejoraron su puntuación en la EDSS. El 59% de los pacientes alcanzó NEDA-2 en el año 3, y el 74,3%, en el año 4
Cohorte española [60]	Determinar la efectividad de la cladribina tras cuatro años	Estudio observacional ambispectivo (n = 89)	Se observó una reducción de >90% en la TAB y la mayoría de los brotes ocurrió en el año 1 tras el primer curso de tratamiento, antes de que el paciente recibiera la dosis completa de cladribina
CLEVER [61]	Investigar la seguridad de la cladribina	Estudio observacional prospectivo (n = 491)	La mayoría de los EA sucedió en los 45 días posteriores a la administración de cladribina (98/185; 53%). A partir de los 45 días, la incidencia de EA fue menor y se distribuyeron a lo largo del período de observación (6 meses). Los EA más comunes fueron cefalea (2,2%), alteraciones GI (2%), trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (1,8%), linfopenia (1,2%) y fatiga (0,8%)
Registro alemán [62]	Investigar la seguridad de la cladribina en el embarazo	Estudio observacional prospectivo (n = 54)	Las mujeres con EM tratadas con cladribina mostraron un excelente control de la enfermedad A diferencia de las mujeres tratadas con natalizumab o moduladores del receptor S1P, no se observó rebrote tras el tratamiento con cladribina. La mayoría de las mujeres estuvo libre de brotes durante el embarazo y el posparto. El peso de nacimiento y las semanas de gestación en el nacimiento fueron comparables a los de la población general
Evobrutinib
OLE (RM) [51]	Evaluar la eficacia a largo plazo del evobrutinib	EC OLE en fase 2 (n = 213)	El cambio a evobrutinib 75 mg BID (equivalente a la dosis utilizada en la fase III) redujo la TAB a 0,09, independientemente del tratamiento utilizado en la fase de control. La media de lesiones en T1 Gd+ permaneció baja durante la fase de seguimiento, disminuyendo desde la semana 96 después del cambio a evobrutinib 75 mg BID
OLE (NfL) [52]	Evaluar la eficacia a largo plazo del evobrutinib en los niveles de NfL	EC OLE en fase 2 (n = 166)	La media de seguimiento fue de144 semanas. Desde la semana 12, se vio una reducción, dependiente de la dosis de evobrutinib, de los niveles de NfL en suero significativamente más que en el placebo. Esta reducción se mantuvo hasta la semana 144
OLE (vacunas) [53]	Analizar la respuesta humoral tras dos dosis de vacunas ARNm frente a la COVID-19	EC OLE en fase 2 (n = 24)	En los pacientes tratados con evobrutinib 75 mg BID se observó respuesta humoral después de la vacunación, independientemente de si los pacientes eran seronegativos o positivos antes. La respuesta fue similar a la observada en pacientes controles sanos y con EM sin tratamiento
BID: dos veces al día; CdV: calidad de vida; CUA: Gd+: con realce de gadolinio; EA: efectos adversos; EC: ensayo clínico; EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple; GI: gastrointestinal; MSQoL-54: Multiple Sclerosis Quality of Life- 54; NEDA-3: ausencia de brotes, de progresión de la discapacidad y de actividad en la RM; NfL: neurofilamentos de cadena ligera; OLE: extensión abierta; RM: resonancia magnética; TAB: tasa anualizada de brotes; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

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