Revisión

Nueva era terapéutica para el ataque de migraña con los recientemente aprobados anticuerpos monoclonales, ditanes y gepantes

A. Mínguez-Olaondo, A. López-Bravo, S. Quintas, C. Nieves-Castellanos, A. Layos-Romero, R. Belvís, P. Irimia, S. Díaz-Insa [REV NEUROL 2024;78:47-57] PMID: 38223948 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7802.2023176

OPEN ACCESS

Volumen 78 | Número 02 | Nº de lecturas del artículo 21.543 | Nº de descargas del PDF 602 | Fecha de publicación del artículo 16/01/2024

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Introducción Opciones farmacológicas Ditanes Lasmiditán Gepantes Ubrogepant Rimegepant Zavegepant Anticuerpo monoclonal frente al CGRP Eptinezumab Metaanálisis publicados Conclusiones New therapeutic era for migraine attacks with recently approved monoclonal antibodies, ditans and gepants

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RESUMEN

El tratamiento de los ataques de migraña se aconseja en todos los pacientes, utilizando antiinflamatorios no esteroideos cuando el dolor es leve y triptanes cuando la intensidad del dolor es moderada-grave. Sin embargo, la efectividad de estos fármacos es modesta, un porcentaje elevado de pacientes presenta efectos secundarios y los triptanes están contraindicados en las personas con antecedentes de ictus, cardiopatía isquémica o hipertensión mal controlada. Por tanto, es imprescindible disponer de nuevas alternativas terapéuticas. En los últimos años han ido apareciendo nuevos fármacos para los ataques de migraña, entre los que destacan los ditanes (lasmiditán) y los gepantes (ubrogepant y rimegepant). Por otro lado, el eptinezumab, que ha sido aprobado para el tratamiento preventivo de la migraña en adultos, se ha utilizado también para los ataques de migraña. En este manuscrito se revisan los resultados de eficacia y seguridad de los nuevos fármacos para los ataques de migraña que se comercializarán próximamente. Palabras claveEptinezumab Lasmiditán Migraña Rimegepant Tratamiento Ubrogepant CategoriasCefalea y Migraña Dolor

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

La migraña es una enfermedad neurológica frecuente y discapacitante [1]. Actualmente, el tratamiento recomendado de los ataques de migraña es con analgésicos antiinflamatorios no esteroideos si los ataques son de intensidad leve, y agonistas serotoninérgicos 5HT 1B-1D (triptanes) cuando la intensidad es moderada-grave.

Sin embargo, estos fármacos tienen una efectividad modesta, pueden provocar efectos adversos aproximadamente en el 50% de casos [2] y están contraindicados en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, especialmente de cardiopatía isquémica, por su efecto vasoconstrictor [3]. Consecuentemente, son necesarios nuevos tratamientos más eficaces, mejor tolerados y sin efecto vasoconstrictor.

El objetivo de este trabajo es revisar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de los nuevos fármacos sintomáticos para el tratamiento de la migraña. En la tabla I se resumen las características más relevantes y los efectos adversos más frecuentes.

Tabla I. Resumen de las características de los nuevos tratamientos para el ataque de migraña.
	Ditán	Gepante			Anticuerpo monoclonal humanizado
	Lasmiditán	Ubrogepant	Rimegepant	Zavegepant	Eptinezumab (IgG1)
Aprobado por la FDA	2019	2019	A: 2020; P: 2021	2022	No aprobado como tratamiento agudo
Aprobado por la EMA	2022	–	2022	–	–
Utilidad	Sintomático	Sintomático	Sintomático y preventivo	Sintomático	Pendiente de aprobación para sintomático, actualmente su indicación es preventiva
Mecanismo de acción	Agonista del receptor 5-HT1F de la serotonina	Antagonista del receptor del CGRP	Antagonista del receptor del CGRP	Antagonista del receptor de CGRP	Se une al ligando del CGRP y bloquea su unión al receptor
Presentación	50 y 100 mg	50 y 100 mg	75 mg	10 mg intranasal	100 mg/mL (i.v.)/12 semanas (algunos, 300 mg/12 semanas)
Concentración máxima	1,8 horas	1,5 horas (retraso de dos horas si hay alto contenido de grasa)	1,5 horas (retraso de 1 hora si hay alto contenido de grasa)	–	Inmediata
Vida media	5-7 horas	5-7 horas	11 horas	–	27 días
Recomendación renal	No hay requerimiento renal descrito	CrCl 15-29 mL/min: única dosis de 50 mg, repetir en ≥ 2 horas hasta 100 mg/24 horas	CrCl < 15mL/min: evitar (no estudiado)	–	No hay requerimiento renal descrito
Recomendación hepática	Child-Pugh clase C: no se recomienda (no estudiado). Metabolismo hepático y extrahepático principalmente por enzimas no CYP	Child-Pugh clase C: única dosis de 50 mg, repetir en ≥ 2 horas hasta 100 mg/24 horas	Child-Pugh clase C: evitar	–	No hay requerimiento hepático descrito
Efectos adversos	Mareo (9-17%), náuseas, vómitos, fatiga, somnolencia, parestesias (>4%)	Náuseas, mareos, somnolencia, sequedad de la boca, aumento de las enzimas hepáticas	Mareo, náusea, vómito, ITU Rara hipersensibilidad (IV) tardía → retirada	Disgeusia y disconfort nasal por administración intranasal Náuseas	Nasofaringitis, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, fatiga, náuseas Posmarketing. Respiratorias: tos, disnea, congestión nasal, rinorrea, estornudos, irritación de garganta
Embarazo	Se recomiendan otros agentes distintos para este período	Se recomiendan otros agentes distintos para este períodoa	Se recomiendan otros agentes distintos para este períodob		Se recomiendan otros agentes distintos para este períodod
Lactancia	Desconocido	Desconocido	Presentec	Desconocido	Desconocido
Notas adicionales	No > 1 dosis/24 horas Los efectos adversos podrían ceder con las dosis repetidas Recomendación: espere al menos 8 horas entre la administración de la dosis y el manejo de maquinaria pesada o la conducción de vehículos. Puede disminuir la FC y/o aumentar la PA	Alivio de la cefalea después de 1 h Ausencia del SMM después de 1,5 horas Ausencia de cefalea a las dos horas	Disminución en los DDM sin un aumento en la toma mensual de medicación y con mejoría en calidad de vida	Alivio del dolor muy precoz, incluso en los primeros 15 minutos Efecto sostenido durante 48 horas	Efectos desde el primer día de la infusión. Desaparición del dolor en 4 horas (frente a 9 horas de placebo), disminución del SMM y disminución de toma de otros tratamientos a las 24 horas por recidiva
Adaptado de la información obtenida de la ficha técnica de cada producto (desde Lexicomp Copyright 1978-2023 Lexicomp, Inc. All rights reserved). A: agudo; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; CrCl: aclaramiento de creatinina; DDM: días de migraña al mes; EMA: Agencia Europea de Medicamentos; FC: frecuencia cardíaca; FDA: Food and Drug Administration; ITU: infección del tracto urinario; P: preventivo; PA: presión arterial; SMM: síntomas más molestos. ^aSegún los datos de estudios de reproducción animal, la exposición en el útero a ubrogepant puede causar daño fetal; ^bTras la administración oral de rimegepant a ratas gestantes durante el período de organogenia, sólo se observaron efectos adversos fetales en dosis que también causaron toxicidad materna. No se observaron efectos adversos tras la administración oral a conejas gestantes durante el período de organogenia; ^cSe dispone de datos de presencia de rimegepant en la leche materna de 12 pacientes lactantes entre dos semanas y seis meses después del parto. Se administró a las pacientes una dosis única de rimegepant 75 mg y se recogió leche materna a intervalos especificados durante 36 horas después de la dosis. Los lactantes no fueron amamantados durante el estudio. En general, la lactancia materna se considera aceptable cuando la dosis relativa para lactantes de un medicamento es <10%; ^dLa transferencia placentaria de IgG humana depende de la subclase de IgG, las concentraciones séricas maternas, el peso al nacer y la edad gestacional, y generalmente aumenta a medida que avanza el embarazo. La exposición más baja se esperaría durante el período de organogenia.

Opciones farmacológicas

Ditanes

Son agonistas selectivos de alta afinidad por el receptor serotonérgico 5-HT1F, y también actúan inhibiendo la liberación de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y glutamato, reduciendo la hiperexcitabilidad neuronal y regulando la transmisión de señales nociceptivas. El único fármaco perteneciente a esta clase que se ha comercializado en varios países es el lasmiditán. Al no actuar sobre receptores 5-HT1B, no tiene efecto vasoconstrictor. A diferencia de los triptanes, no sólo actúan a nivel periférico, sino que atraviesan la barrera hematoencefálica y podrían tener acciones sobre diferentes estructuras implicadas en la fisiopatología de la migraña, como el núcleo caudal del trigémino, el hipotálamo, el tálamo y la corteza [4], modulando los procesos de sensibilización central, como la alodinia.

Lasmiditán

El lasmiditán (Fig. 1) fue aprobado por la Federal Drug Administration (FDA) en 2019 y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2022. El fármaco tiene una alta afinidad por el receptor HT1F, con una unión más de 440 veces más potente para el 5-HT1F que para otros receptores de la serotonina, como 5-HT1B y 5-HT1D [4,5].

Figura 1. Molécula de lasmiditán.

En los ensayos clínicos en fase III SAMURAI [6], SPARTAN [7] y CENTURION [8] se evaluó su eficacia y seguridad en pacientes con migraña con y sin aura en dosis de 50 (sólo en SPARTAN), 100 y 200 mg comparadas con placebo.

En los estudios SPARTAN y SAMURAI se incluyó a 2.583 y 1.856 pacientes, respectivamente, con 3-8 días de migraña al mes (migraña episódica) y discapacidad moderada o grave en la escala MIDAS (>11 puntos). En el estudio SPARTAN, el porcentaje de pacientes libres de dolor dos horas después de la primera dosis fue superior en los pacientes tratados con lasmiditán en comparación con placebo en todos los grupos de dosificación: el 28,6% para 50 mg (p < 0,003); el 31,4% para 100 mg (p = 0,001); el 38,8% para 200 mg (p < 0,001); y el 21,3% en el grupo de placebo. En el estudio SAMURAI, el porcentaje de pacientes libres de dolor a las dos horas tras la administración de lasmiditán también fue mayor que tras la administración de placebo en todos los grupos de dosificación: el 28,2% para 100 mg, el 32,2% para 200 mg y el 15,3% de pacientes en el grupo de placebo. Con respecto a la resolución del síntoma más molesto (SMM) a las dos horas, entre los que se incluyeron náuseas, vómitos, fonofobia o fotofobia, en el estudio SPARTAN se recogió un porcentaje de mejoría del 40,8% (50 mg), el 44,2% (100 mg) y el 48,7% (200 mg) de pacientes frente al 33,5% en el grupo de placebo, y en el estudio SAMURAI, del 40,9% (100 mg) y el 40,7% (200 mg) frente al 29,5% en el grupo de placebo. Todas las diferencias fueron significativas.

El estudio CENTURION, además de criterios de eficacia, evaluó la consistencia de la respuesta al lasmiditán. El porcentaje de pacientes con ausencia de dolor a las dos horas en más de 2-3 ataques fue del 14,4% (100 mg) y del 24,4% (200 mg) frente al 4,3% en el grupo de placebo. Los porcentajes de pacientes con ausencia de dolor o del SMM a las dos horas fueron comparables a los observados en estudios previos. Estos resultados confirman la efectividad del lasmiditán en dosis de 100 y 200 mg, y demuestran la consistencia de la respuesta en múltiples ataques.

Los efectos adversos más frecuentes son mareos (19,9%), somnolencia (7,8%), fatiga (7,7%), parestesias (6,8%), náuseas (4,9%), vértigo (2,6%), hipoestesia (2,5%) y debilidad muscular (2,3%) y son dependientes de la dosis [9].

Todos los ensayos clínicos en fase III incorporaron a pacientes con factores de riesgo vascular o enfermedad cardiovascular preexistentes. En los estudios SAMURAI y SPARTAN, un 78,8% de los participantes tenía al menos un factor de riesgo vascular, y un 41,3%, dos o más [10]. En el SPARTAN se permitieron pacientes con enfermedad coronaria, arritmia clínicamente significativa o hipertensión arterial no controlada. No se observó riesgo asociado a vasoconstricción en forma de accidente isquémico transitorio, ictus, infarto agudo de miocardio o angina.

Teniendo en cuenta los potenciales efectos del lasmiditán sobre el sistema nervioso central, la FDA estableció que se debía evaluar los efectos de este fármaco en la capacidad de conducción. Se observó que la toma de lasmiditán se asoció con alteraciones en la conducción simulada a partir de 1,5 horas después de la administración del fármaco y, por este motivo, los pacientes no deben conducir un vehículo motorizado u operar maquinaria durante al menos ocho horas después de cada dosis de lasmiditán [11]. Los pacientes y los prescriptores deben ser conscientes de que es posible que los pacientes no puedan evaluar su propia competencia para conducir y el grado de deterioro causado por el lasmiditán.

Se realizaron dos subestudios de los ensayos SAMURAI y SPARTAN [12] y del estudio CENTURION [13], comparando la respuesta al lasmiditán en pacientes con respuesta insuficiente o intolerancia a triptanes y pacientes con respuesta satisfactoria a triptanes. En el primer estudio se incluye a un 31% de pacientes con fallo a triptanes, y en el segundo, a un 67%, y se observó que el lasmiditán es eficaz en pacientes con fallo a triptanes.

Gepantes

Los gepantes son antagonistas orales del receptor del CGRP. Si bien los primeros estudios con gepantes fueron interrumpidos por toxicidad hepática, los gepantes de segunda generación han mostrado resultados positivos en términos de eficacia, tolerabilidad y seguridad. Según la farmacocinética, los gepantes se pueden usar para el tratamiento de la migraña aguda (ubrogepant, rimegepant y zavegepant aún no aprobado) o preventivo (atogepant y rimegepant). En la tabla II se muestra un resumen de los ensayos clínicos aleatorizados con ubrogepant y rimegepant, que ya están comercializados en algunos países.

Tabla II. Resumen de los ensayos clínicos aleatorizados con ubrogepant y rimegepant.
	Año, autor, número de NCT	Fase	Criterios de inclusión	n	Dosis-fármaco	Datos adicionales
Ubrogepant						Libertad de dolor a las dos horas (%)	Ausencia de SMM a las dos horas
	2016, Voss, NCT01613248	IIb	ME con y sin aura: 2-8 ataques de intensidad moderada-grave	834	Placebo 100 mg	8,9 25,5	42 60,8
	2019, Doddick (ACHIEVE I), NCT02828020	III	ME con y sin aura 2-8 ataques/mes de intensidad moderada/grave	1672	Placebo 50 mg 100 mg	11,8 19,2 21,2	27,8 38,6 37,7
	2019, Lipton (ACHIEVE II), NCT02867709	III	ME con y sin aura 2-8 ataques/mes de intensidad moderada/grave	1355	Placebo 25 mg 50 mg	14,3 20,7 21,8	27,4 34,1 38,9
Rimegepant						Principales resultados
	2012, NCT01430442	II	<8 ataques/ mes de intensidad moderada/grave	1.026 (547 rime)	75 mg 150 mg 300 mg Sumatriptán 100 mg Placebo	Objetivo primario (resolución del dolor a las dos horas): más efectivo Rime en las tres dosis y sumatriptán frente a placebo Objetivo secundario (respuesta mantenida a las 24 horas): Rime (25-600 mg) más efectivo que el placebo Ni muertes ni efectos adversos graves
	2018, NCT03235479 2018, NCT03237845	III III	2-8 ataques/mes de moderada-grave intensidad	1.485 (582 rime) 1.186 (594 rime)	75 mg Placebo	Objetivos primarios – Alivio del dolor a las dos horas: 19,6 frente a 12% – Alivio del SMM: 37,6 frente a 25,2% Náusea e infección urinaria como efectos secundarios más frecuentes
	2018, NCT03461757	III	2-8 ataques/mes de moderada-grave intensidad	1.811 (732 rime)	75 mg ODT Placebo	Objetivos primarios – Alivio del dolor a las dos horas: 21,2 frente a 10,9% – Alivio del SMM: 35,1 frente a 26,8% Otros objetivos – Alivio del dolor en la primera hora en mayor porcentaje de pacientes frente a placebo (36,8 frente a 31,2%) – Respuesta sostenida a las 48 horas mayor que placebo (13,5 frente a 5,4%) Náusea e infección urinaria como efectos secundarios más frecuentes
	2019, NCT03732638	II/III	4-18 ataques/mes antes del cribado, ≥6 durante el seguimiento	1.591 (370 rime)	75 mg Placebo	Objetivo primario (cambio en los DMM): –4,3 días frente a –3,5 días con placebo (p < 0,0001) Otros objetivos alcanzados con Rime – Reducción > 50% en los DDM moderados-graves – Mejoría en la calidad de vida El 36% de efectos adversos con Rime frente al 36% con placebo
	2019, NCT03872453	II/III	2-8 ataques/mes de intensidad moderada-grave	2.154 (1.734 Zave)	5 mg 10 mg 20 mg Placebo	Las dosis de 10 y 20 mg fueron superiores al placebo tanto en el control del dolor como en la resolución del SMM a las dos horas Alivio precoz del dolor con efecto sostenido durante 48 horas
	2021, NCT04571060	II/III	2-8 ataques/mes de intensidad moderada-grave	1.405 (703 Zave)	10 mg Placebo	Objetivos primarios – Alivio del dolor a las dos horas: 24 frente a 15% (p < 0,0001) – Alivio del SMM: 20 frente a 31% (p = 0,0012) Efectos secundarios: disgeusia (21 frente a 5%), disconfort nasal (4 frente a 1%) y náusea (3 frente a 1%)
DMM: días de migraña al mes; MC: migraña crónica; ME: migraña episódica; NCT: estudio clínico nacional; Rime: rimegepant; SMM: síntomas más molestos; Zave: zavegepant. Las dosis son diarias a menos que se indique lo contrario.

Ubrogepant

El ubrogepant (Fig. 2) es un antagonista oral del receptor del CGRP para el tratamiento sintomático de la migraña, que ha mostrado alta selectividad por el receptor CGRP humano, y tiene afinidad moderada y actividad antagonista en el receptor de la amilina AMY1 [14].

Figura 2. Molécula de ubrogepant.

Eficacia

El ubrogepant fue aprobado por la FDA para el tratamiento agudo de la migraña con y sin aura en 2019 [14]. En el primer ensayo de fase II que se publicó en 2016 [15], 834 participantes fueron aleatorizados para el tratamiento agudo de migraña con dosis de 1, 10, 25, 50 y 100 mg o placebo. El ubrogepant 100 mg fue significativamente superior al placebo en conseguir ausencia de dolor en dos horas (25,5% frente a 8,9%; p < 0,001). El primer ensayo en fase III (ACHIEVE I) consistió en un estudio aleatorizado controlado con placebo que incluyó a 1.672 pacientes con migraña episódica de baja frecuencia con o sin aura que se trataron con ubrogepant (50 o 100 mg) y placebo [15]. El porcentaje de sujetos libres de dolor a las dos horas fue del 11,8% en el grupo de placebo, el 19,2% para ubrogepant 50 mg (p = 0,002) y el 21,2% para 100 mg (p < 0,001). El porcentaje de personas que no presentaron SMM a las dos horas fue del 27,8% con placebo, y del 38,6% (p = 0,002) y el 37,7% (p = 0,002) en pacientes tratados con 50 y 100 mg, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, somnolencia y sequedad de la boca (0,4-4,1%). En los 30 días posteriores a la administración de ubrogepant se informó de otros efectos adversos graves, como apendicitis, aborto espontáneo, derrame pericárdico o crisis epilépticas; sin embargo, ninguno de ellos ocurrió dentro de las primeras 48 horas [15]. Tras un año de seguimiento en pacientes tratados con ubrogepant de forma intermitente, tan sólo se observó un efecto adverso grave asociado al tratamiento (taquicardia sinusal) y menos del 3% de los pacientes abandonaron el tratamiento por efectos adversos [16].

El ensayo de fase III (ACHIEVE II) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se incluyó a 1.465 adultos con migraña con y sin aura que experimentaban de dos a ocho ataques de migraña por mes y recibían ubrogepant 25 o 50 mg, o placebo [16]. En este ensayo de fase III, los resultados coprimarios de ausencia de dolor y ausencia de SMM dos horas después de la administración oral se cumplieron con la dosis de 50 mg, pero no con la de 25 mg [16]. Los efectos adversos más frecuentes en las primeras 48 horas fueron náuseas (2,0-2,5%) y mareos (1,4-2,1%). Posteriormente, tras los resultados de eficacia de los ensayos de fase III, un análisis post hoc evaluó la duración del efecto del ubrogepant durante el ataque de migraña [17]. Se encontraron diferencias en el alivio de la cefalea entre el ubrogepant 50 mg y el placebo después de una hora, en la ausencia de SMM asociado a la migraña después de 1,5 horas y en la ausencia de cefalea a las dos horas, que se mantuvo a las 24 y 48 horas [17].

Seguridad

La ausencia de hepatotoxicidad del ubrogepant se demostró en un ensayo de fase I doble ciego controlado con placebo durante 8 semanas [18], en el que participaron 516 tratados con 100 mg de ubrogepant o placebo durante dos días. A su vez, un ensayo de fase I en 28 pacientes que recibieron una dosis única de ubrogepant 100 mg evaluó su farmacocinética y seguridad en pacientes con insuficiencia hepática [17]. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento con ubrogepant 50 y 100 mg más frecuentes fueron náuseas (1,7 y 4,1%, respectivamente), somnolencia (0,6 y 2,5%) y boca seca (0,6 y 2,1%) [15]. Ningún paciente abandonó el tratamiento por efectos adversos. La eficacia del ubrogepant se mantuvo a largo plazo, y no se observó toxicidad hepática significativa en los pacientes tratados [19].

Rimegepant

El rimegepant (Fig. 3) es el único gepante que ha mostrado hasta el momento resultados positivos tanto en el tratamiento agudo como preventivo de la migraña. Es un antagonista selectivo del receptor de CGRP y tiene actividad frente al receptor AMY1 [20]. Se han realizado tres ensayos clínicos en fase III, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, en los que se evaluó la eficacia y seguridad de una dosis única de rimegepant 75 mg comparado con placebo, todos ellos con criterios de inclusión y exclusión similares [21-26]. Además, se ha realizado un ensayo en profilaxis de la migraña [27].

Figura 3. Molécula de rimegepant.

Eficacia

El rimegepant fue aprobado por la FDA como tratamiento agudo de la migraña en 2020 y como tratamiento preventivo en 2021, y ha sido aprobado en 2022 por la EMA con ambas indicaciones. En la presente revisión sólo se discutirán los datos de eficacia y seguridad como tratamiento agudo del ataque de migraña. En 2014 se realizó el primer ensayo clínico aleatorizado para definir la dosis efectiva de rimegepant en el tratamiento agudo de la migraña [28].

Tras estos resultados positivos del ensayo clínico de fase II, se iniciaron tres estudios en fase III, que incluyeron a 1.771 sujetos tratados con rimegepant 75 mg y 1.782 con placebo. El rimegepant demostró eficacia estadísticamente significativa frente al placebo en las variables de ausencia de dolor y ausencia de SMM a las dos horas después de la dosis en los tres estudios. Para la variable ausencia de dolor a las dos horas de la administración, la reducción absoluta del riesgo (intervalo de confianza al 95%) fue del 4,9% (0,5%; 9,3%), el 7,6% (3,3%; 11,9%) y el 10,4% (6,5%; 14,3%) en los ensayos 301 [23], 302 [21] y 303 [22], respectivamente, y todos los resultados fueron estadísticamente significativos. En el estudio 302 [21], el alivio del dolor a las dos horas se observó en el 19,6% de los tratados con rimegepant (594 pacientes), frente al 12% de los 592 pacientes que recibieron placebo –odds ratio (OR): 7,6%; 3,3-11,9%; p < 0,001–, mientras que el alivio del SMM (náusea, fonofobia o fotofobia) se logró en el 37,6% de los que usaron rimegepant 75 mg frente al 25,2% del grupo de placebo a las dos horas (p < 0,001).

El estudio 303 fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de 732 pacientes tratados con rimegepant 75 mg en comprimido bucodispersable frente a 734 pacientes con placebo [22]. El alivio del dolor a las dos horas tuvo lugar en el 21% de los pacientes frente al 11% del placebo. La formulación bucodispersable permitió alcanzar el alivio de dolor incluso en la primera hora de su toma en un porcentaje mayor que el placebo de forma estadísticamente significativa (36,8% frente a 31,2%; p < 0,05), con una respuesta sostenida a las 48 horas mayor también en el grupo de tratamiento activo (13,5% frente a 5,4%).

Recientemente, se han publicado los datos de un análisis post hoc para evaluar la seguridad a largo plazo en 1.044 pacientes con migraña episódica con al menos seis días/mes que usaron rimegepant 75 mg para el tratamiento de los ataques agudos. Se registró un descenso en los días/mes (lo que razonablemente sugiere un cierto efecto preventivo y ausencia de riesgo de cefalea por uso excesivo de medicación) y con una mejoría en la calidad de vida [29].

Seguridad

Utilizado de forma intermitente para el tratamiento de la migraña, el rimegepant es un fármaco bien tolerado, con pocos efectos adversos clínicamente significativos. No se han registrado efectos adversos graves en los diferentes ensayos clínicos con rimegepant; en concreto, no hay datos de hepatotoxicidad o problemas cardiovasculares. Sin embargo, los pacientes con patología cardiovascular no controlada, inestables o recientemente diagnosticadas, como cardiopatía isquémica, vasoespasmo arterial coronario o ictus isquémico, fueron excluidos de los ensayos pivotales. Las reacciones de hipersensibilidad tardías, incluyendo disnea y rash, fueron registradas sólo de forma excepcional en los ensayos clínicos [30]. Los efectos adversos registrados en general fueron leves, entre ellos mareo, náusea, vómitos e infección del tracto urinario, sin que en ningún caso significaran la retirada temprana en los diferentes ensayos clínicos, si bien no existen datos suficientes que hayan evaluado la seguridad del rimegepant con un uso mayor de 15 días al mes [31]. Se están desarrollando dos estudios observacionales (registro de pacientes) para evaluar el riesgo para el feto en pacientes expuestas a rimegepant durante el embarazo [32]. No se recomienda de momento el uso de este fármaco en el embarazo y/o la lactancia.

Zavegepant

El zavegepant (Fig. 4), anteriormente conocido como vazegepant, es el primer gepante de formulación intranasal. En el primer ensayo clínico de fase III de zavegepant [33], se observa que el zavegepant 10 mg aerosol nasal podría ser especialmente útil en pacientes que no pueden utilizar la vía oral por la presencia de náuseas o vómitos severos o cefalea que aumenta rápidamente de intensidad, así como en pacientes en los que las formas orales se asocian con una respuesta inadecuada, un inicio de acción lento o una mala tolerabilidad.

Figura 4. Molécula de zavegepant.

En un reciente ensayo clínico en fase III [33], el 24% de los 623 pacientes tratados con zavegepant 10 mg alcanzó el objetivo primario de ausencia de dolor a las dos horas, frente al 15% de los 646 participantes del grupo de placebo. El alivio del SMM se alcanzó en el 40% de los que usaron zavegepant frente al 31% del grupo de placebo [33].

Los efectos adversos más comunes en cualquiera de los grupos de tratamiento (≥2%) fueron disgeusia (el 21% en el grupo de zavegepant frente al 5% en el grupo de placebo), disconfort nasal (4% frente a 1%) y náuseas (3% frente a 1%). No se identificó hepatotoxicidad asociada al zavegepant [33].

Anticuerpo monoclonal frente al CGRP

Eptinezumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado con unión selectiva contra el CGRP que se administra por vía intravenosa. El eptinezumab está aprobado como tratamiento preventivo para la migraña en adultos en Estados Unidos [34,35]. Sin embargo, también se ha realizado un ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad del eptinezumab como tratamiento sintomático en los ataques de migraña [36].

Se administraron eptinezumab 100 mg (n = 238) o placebo (n = 242) por vía intravenosa dentro de las 1-6 horas posteriores al inicio de un ataque de migraña moderada-grave. A las dos horas de la infusión, la ausencia de dolor de cabeza se logró en un 23,5% de los pacientes tratados con eptinezumab y un 12% de los tratados con placebo, y la ausencia de SMM, en un 55,5%y un 35,8%, respectivamente.

En este ensayo clínico se observó que el efecto adverso más frecuente fue la reacción de hipersensibilidad (5/238; 2,1%). Dos de las reacciones fueron moderadas y una fue grave. Tres de las reacciones ocurrieron durante la infiltración y dos después de ésta (seis y 40 minutos después, respectivamente). No aparecieron efectos adversos graves que requirieran hospitalización.

A pesar de este estudio, el eptinezumab sólo está aprobado por las agencias reguladoras (FDA y EMA) como tratamiento preventivo, no como tratamiento agudo.

Metaanálisis publicados

En la actualidad, no existen estudios comparativos entre los diferentes fármacos para el tratamiento agudo de la migraña. Se han realizado diferentes análisis que comparan de forma indirecta la eficacia y la seguridad de triptanes, ditanes y gepantes. Se muestra en tabla III un resumen de los metaanálisis más relevantes, y se destacan los conceptos clave en la tabla IV. De acuerdo con el metaanálisis llevado a cabo por Kyoung Ha et al [37], los antagonistas del CGRP (BI44370TA, MK-3207, rimegepant, telcagepant y ubrogepant) serían menos efectivos que los triptanes en la resolución del dolor a las dos horas (OR: 0,66; intervalo de confianza al 95%: 0,55-0,78) y en la mejoría del dolor a las dos horas (OR: 0,78; intervalo de confianza al 95%: 0,66-0,93). Yang et al [38] compararon los resultados asociados al uso de lasmiditán, rimegepant y ubrogepant frente a triptanes en el manejo agudo de los ataques de migraña, incluyendo un total de 64 ensayos clínicos aleatorizados. El resultado primario fue la OR para la ausencia de dolor dos horas después de la dosis, y se analizó también la OR para efectos adversos. El fármaco con una OR de eficacia más baja fue el lasmiditán 50 mg (OR: 1,65; 1,08-2,5) y el de una OR más elevada, el eletriptán 40 mg (OR: 5,59; 4,5-6,94). Todos los triptanes tuvieron una mayor eficacia (ausencia de dolor o mejoría a las dos horas), pero las diferencias entre lasmiditán, ubrogepant y rimegepant fueron no significativas. El lasmiditán se asoció con el mayor riesgo de cualquier evento adverso, y algunos triptanes (rizatriptán, sumatriptán y zolmitriptán) también se asociaron con un mayor riesgo de cualquier evento adverso comparados con los gepantes. Por otro lado, en el metaanálisis de Puledda et al [39] se concluyó que el lasmiditán (sobre todo en dosis de 200 mg) fue el fármaco más eficaz en el tratamiento de los ataques de migraña, aunque se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos, como mareos, náuseas y somnolencia. El lasmiditán 100 mg también superior al rimegepant y el ubrogepant 100 mg. Los gepantes mostraron una eficacia comparable y un mejor perfil de tolerabilidad respecto al lasmiditán. Finalmente, en el metaanálisis en red de Polavieja et al [40], el lasmiditán mostró una eficacia superior al rimegepant y al ubrogepant en la ausencia de dolor a las dos horas. Los autores concluyen que el lasmiditán 100 o 200 mg podría ser una buena opción sintomática cuando se busca un inicio de acción rápido, aunque, a diferencia del rimegepant y el ubrogepant, el uso de lasmiditán se asocia principalmente a acontecimientos adversos neurológicos (como mareo, parestesias o sedación), que en su mayoría son autolimitados y de intensidad leve moderada (Tabla IV).

Tabla IV. Conceptos clave de los metaanálisis.

El papel de los antagonistas del CGRP como tratamiento de primera línea en los ataques agudos de migraña como alternativa a los triptanes aún tiene que aclararse [37]

Ubrogepant se asoció con el riesgo más bajo de efectos adversos [41]

Los triptanes aún ofrecen una mayor eficacia y deberían considerarse como primera opción terapéutica [38]

Todos los gepantes mejoraron la fonofobia y la fotofobia [26]

Se han obtenido resultados superiores en cuanto a eficacia con lasmiditán 200 mg y rimegepant, seguido de dosis inferiores de lasmiditán y todas las dosis de ubrogepant [42]

Las comparaciones entre lasmiditán, rimegepant y ubrogepant no mostraron diferencias [38]

El lasmiditán 200 mg ofreció una mayor remisión y alivio de dolor a las dos horas con respecto al ubrogepant y el rimegepant. El lasmiditán 100 mg fue también superior al rimegepant 75 mg y al ubrogepant 25 y 50 mg [40]

CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina.

Conclusiones

La llegada de ditanes y gepantes amplía la oferta terapéutica de fármacos para el tratamiento de las crisis de migraña y demuestra que el efecto vasoconstrictor no es imprescindible para aliviar el dolor en pacientes con migraña. Sin embargo, en comparaciones indirectas, los ditanes y gepantes no son superiores a los triptanes. El lasmiditán es probablemente más eficaz que los gepantes, pero causa con más frecuencia efectos adversos sobre el sistema nervioso central (mareo, náuseas, somnolencia) que aquellos, que en general son tolerables y autolimitados. El lasmiditán se asocia con problemas de conducción e incapacidad para evaluar la propia competencia de conducción, por lo que el paciente no debe conducir hasta transcurridas ocho horas desde la toma de lasmiditán. Los gepantes son eficaces y mejor tolerados, y el uso de rimegepant de forma intermitente para las crisis podría tener efecto en la prevención de la migraña. Otro aspecto que cabe destacar es que, aunque actúa sobre receptores de la serotonina, el lasmiditán es eficaz en pacientes con fallo a triptanes. Además, el lasmiditán ha demostrado ser un fármaco seguro en pacientes con riesgo vascular, mientras que, en el caso de los gepantes, no se dispone de suficiente información en este grupo de pacientes. Finalmente, el eptinezumab por vía intravenosa podría ser una opción terapéutica en crisis de migraña que no responden a otros fármacos y son atendidas en el servicio de urgencias.

En la actualidad, el coste de los ditanes y gepantes probablemente limite su uso a pacientes para quienes los triptanes son ineficaces, tienen efectos inaceptables o están contraindicados. Con el uso en la práctica clínica y la realización de estudios comparativos entre triptanes, ditanes y gepantes se podrá disponer de más información para seleccionar el tratamiento más adecuado para cada paciente.

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New therapeutic era for migraine attacks with recently approved monoclonal antibodies, ditans and gepants

Abstract. Treatment of migraine attacks is advised in all patients, using non-steroidal anti-inflammatory drugs when the pain is mild and triptans when the pain intensity is moderate-severe. However, the effectiveness of these drugs is moderate, a high percentage of patients have side effects, and triptans are contraindicated in people with a history of stroke, ischaemic heart disease or poorly controlled hypertension. Hence, there is an urgent need for new therapeutic alternatives. In recent years, new drugs for migraine attacks have become available, most notably ditans (lasmiditan) and gepants (ubrogepant and rimegepant). Furthermore, eptinezumab, which has been approved for the preventive treatment of migraine in adults, has also been used for migraine attacks. This manuscript reviews the efficacy and safety results of the new drugs for migraines that will soon be on the market.

Key words. Eptinezumab. Lasmiditan. Migraine. Rimegepant. Treatment. Ubrogepant.

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