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Neonatal seizures and progression to epilepsy in a tertiary hospital

A. Hernández-Prieto, M. Garrido-Martín, H. Gómez-Martín, A. Pablos-López, C. Alonso-Díez, A. Hernández-Fabián, M. Justel-Rodríguez, J.M. Garrido-Pedraz, P. Prieto-Matos [REV NEUROL 2023;77:249-252] PMID: 37962536 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7710.2023218 OPEN ACCESS
Volumen 77 | Number 10 | Nº of views of the article 1.083 | Nº of PDF downloads 50 | Article publication date 16/11/2023
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ABSTRACT Artículo en español English version
INTRODUCTION Given the immaturity of the newborn, neonatal seizures are a diagnostic challenge. Most of them are secondary to an acute event. A small percentage constitute the onset of epilepsy. AIMS. The aim was to analyse neonates with a diagnosis of seizures admitted to a tertiary hospital between November 2009 and May 2021, and their subsequent progression to epilepsy. Material and methods. A retrospective observational study was carried out using the hospital database. Information was collected on neonates with a discharge diagnosis of ‘seizures’ or ‘moderate or severe hypoxic-ischaemic encephalopathy’. Different variables were analysed: aetiology of the seizures, type, persistence over time, treatment and electroclinical correlates.

RESULTS Of 165 patients, 55 presented neonatal seizures. As regards aetiology, 43 patients (78%) had seizures secondary to an acute event, of which 19 (34%) were hypoxic-ischaemic encephalopathies, and 22 (40%) had other acute disorders. Genetic alteration was found in six of them (11%). Thirteen patients (24%) progressed to subsequent epilepsy, of whom seven had symptomatic epilepsy, with a period of latency after the acute event in two patients. Six patients had neonatal epilepsy with unprovoked seizures. Twenty-two (62%) showed electroclinical correlates. All of the confirmed crises (100%) were focal. All the seizures were treated. The drug of choice was phenobarbital.

CONCLUSIONS Diagnosis of neonatal seizures requires high clinical suspicion and electroclinical confirmation. Most of them progress favourably, but a percentage constitute the onset of epilepsy, the identification of which will determine their therapeutic management.
KeywordsElectroclinical correlatesEpilepsyHIENeonatal seizuresProgressionSymptomatic seizures CategoriesEpilepsias y síndromes epilépticos
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Introducción


Las crisis epilépticas son una manifestación frecuente en los recién nacidos ingresados en las unidades neonatales. En nuestro medio, se estima una incidencia de 1,5 a 5,5 de cada 1.000 recién nacidos vivos. Este dato aumenta conforme disminuye la edad gestacional, así como el peso del recién nacido y la comorbilidad asociada [1].

La enfermedad aguda o ataque cerebral constituye la etiología principal. Estas crisis se conocen bajo el término de crisis agudas provocadas o sintomáticas, y su aparición debe ocurrir dentro de los primeros siete días tras el evento agudo desencadenante para considerarse causal [2]. La más frecuente es la encefalopatía hipóxico-isquémica. Otras etiologías constituyen el accidente cerebrovascular, infecciones o alteraciones del metabolismo. Existen, a su vez, crisis no provocadas de inicio neonatal, con etiología genética, malformaciones corticales o síndromes epilépticos [1]. Existen datos que pueden orientar al clínico sobre la etiología, como el tipo de crisis, la respuesta farmacológica o el momento de aparición [3].

El cerebro neonatal es altamente hiperexcitable por el aumento de receptores del ácido gamma aminobutírico de predominio excitatorio y de glutamato. Existe, a su vez, un déficit de mielinización de las vías corticales que da lugar a crisis con diferente semiología al organismo maduro. Además, predominan las manifestaciones eléctricas [4]. Todo ello supone un reto diagnóstico importante.

La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) estableció en 2021 un documento de consenso para las crisis neonatales, que implica un registro electroencefalográfico para diagnosticar crisis de origen epiléptico, de forma que pueden existir crisis electroclínicas o eléctricas, y son insuficientes para el diagnóstico los movimientos paroxísticos aislados [5].

Los datos internacionales de hoy en día indican que el fenobarbital es el fármaco anticonvulsivante más utilizado como primera elección. Algunos autores defienden que su retirada precoz en el caso de las crisis sintomáticas no mostraría diferencias en el curso clínico posterior [6]. El objetivo de nuestro estudio ha sido conocer la etiología de las convulsiones neonatales en nuestro centro, así como su evolución posterior a epilepsia, haciendo hincapié en el proceso diagnóstico, con el objetivo de reforzar las medidas de calidad asistencial del hospital.
 

Material y métodos


Este estudio se ha llevado a cabo en un hospital de tercer nivel de España que atiende a recién nacidos de la provincia de cualquier edad gestacional y es centro de referencia para los neonatos con convulsiones de dos provincias adyacentes. Dispone de una unidad de cuidados intensivos neonatal y, desde el año 2014, de electroencefalograma (EEG) integrado por amplitud.

Se ha recogido la información de 165 neonatos de las bases de datos del hospital con el diagnóstico en el alta de ‘convulsiones’, así como de ‘encefalopatía hipóxico-isquémica moderada o grave’, por ser la etiología más frecuente. Hemos obtenido una cohorte de 55 pacientes con convulsiones confirmadas y hemos llevado a cabo un estudio observacional retrospectivo. 

Se ha utilizado el programa estadístico SPSS para calcular porcentajes de frecuencia, medias y medianas de las diferentes variables analizadas: edad gestacional, peso en el nacimiento, etiología de las crisis, tipo de crisis (eléctricas, clínicas o electroclínicas), tratamiento farmacológico, número de fármacos utilizados y evolución a epilepsia.
 

Resultados


De los 55 pacientes participantes, la mediana de la edad gestacional fue 41 semanas, con una media de peso en el nacimiento de 2.890 g.

En cuanto a la etiología (Tabla), 19 (34%) se atribuyeron a encefalopatía hipóxico-isquémica y 22 (40%) sufrieron otras alteraciones agudas, como accidente cerebrovascular (infarto de arteria cerebral media o hemorragia parenquimatosa), hematoma subdural, alteraciones iónicas agudas (hipoglucemia o deshidratación hipernatrémica) o infecciones (meningoencefalitis por enterovirus). En un paciente se encontró una malformación arteriovenosa responsable del evento hemorrágico agudo, que fue intervenida los primeros días de vida, con una evolución clínica adecuada hasta los 4 años, cuando comenzó con epilepsia focal. Hubo un paciente con lesión tumoral cerebral que falleció y otro con convulsiones secundarias a la administración de fentanilo intravenoso, que se retiró con buena respuesta. Siete pacientes (13%) tuvieron etiología desconocida.

 

Tabla. Etiología de las crisis neonatales.
 

EHI
 

19 (34%)


Vascular
 

14 (26%)


Genética
 

6 (12%)


Metabólica
 

4 (7%)


Infecciosa
 

2 (4%)


Otras
 

2 (4%)


Malformaciones
 

0


Desconocida
 

8 (12%)


Total
 

55


EHI: encefalopatía hipóxico-isquémica.
 

 

Para la correlación eléctrica de las crisis (Fig. 1), hasta el año 2014 no se disponía de EEG integrado por amplitud en nuestro centro. Antes de este período se realizaba un registro diferido mediante EEG convencional, no superior a dos horas. Si analizamos desde que se dispone de EEG integrado por amplitud, de los 36 pacientes que sufrieron en adelante convulsiones, 22 (62%) mostraron correlato electroclínico; dos (6%), manifestación únicamente eléctrica; y 11 (31%), crisis clínicas. En cuatro pacientes no fue posible categorizarlas con los datos disponibles. Todas las crisis con correlato eléctrico se trataron, salvo una crisis eléctrica aislada. De las que eran sólo clínicas, se trataron ocho de 11. En todos los casos se utilizó fenobarbital como primera opción terapéutica.

 


Figura 1. Correlato electroclínico de los neonatos con sospecha de crisis.






 

Con relación al tipo de crisis, 45 se describían focales y tres como movimientos generalizados de las cuatro extremidades, sin correlato eléctrico. Siete no se pudieron caracterizar.

De los 55 pacientes, 43 neonatos (74,5%) tuvieron crisis agudas sintomáticas (Fig. 2).  Trece (23 %) tuvieron una evolución a epilepsia, de los cuales 11 (20%) tenían alterado el EEG a los tres meses. Dos de ellos tuvieron un período libre de crisis hasta los 4 años, que comenzaron en forma de estado focal y crisis focales secundariamente generalizadas, actualmente ambos con politerapia y regular control de las crisis. Hubo cinco pacientes que tras el evento agudo cerebral evolucionaron a epilepsia refractaria, junto con otras alteraciones en el neurodesarrollo. Por último, en cinco pacientes se atribuyó un origen genético de la epilepsia. Hubo dos hermanos con variante de tipo missense en KCNQ3 (NM_004519.4:c.923G>T; p.Trp308Leu) que presentaron clonías de los miembros las primeras 72 horas de vida; una variante en el gen GABRA6 en zona no codificante de significado incierto (NM_000811.3:c.826+104_826+106del) con crisis eléctricas bilaterales y episodios de apnea; y una deleción de tres nucleótidos probablemente patógena en SCN2A (NM_021007.2:c.2989_2991del; p.Asp997del) (cuyo significado funcional es incierto, al no llevarse a cabo estudios experimentales), que presentó crisis a las 36 horas hasta el cuarto mes de vida. Todos ellos tuvieron buena evolución hasta la fecha. En el último caso se identificó fuera del hospital de origen una variante en el gen ACTB que constituye el síndrome de Baraitser-Winter.

 


Figura 2. Evolución de los neonatos con crisis. Adaptado de ilustración de Pisani, 2021.






 

Discusión


El diagnóstico de crisis neonatales es un reto para el profesional. Desde la publicación del consenso de la ILAE en 2021 es necesaria una confirmación eléctrica para su diagnóstico. El cerebro del recién nacido cumple una serie de cualidades que aumentan el riesgo de sufrir crisis epilépticas, añadido a la inmadurez de movimientos y a la gran variedad de trastornos no paroxísticos en esa edad. Nuestro objetivo ha sido recabar información sobre los neonatos con crisis en nuestro centro y su evolución a epilepsia, y contrastarlo con la bibliografía actual. Para ello hemos analizado retrospectivamente datos de una cohorte diagnosticada de convulsiones en nuestro centro. Hemos comprobado que la etiología más frecuente son las crisis provocadas por un evento agudo o ataque cerebral, como indican los datos actuales [7], de los cuales la encefalopatía hipóxico-isquémica conlleva un importante porcentaje de pacientes, coincidente con nuestros datos. La progresión a epilepsia es algo infrecuente y depende de la gravedad del daño agudo, así como del manejo y la etiología. En una cohorte prospectiva de 282 pacientes con crisis sintomáticas agudas se estudiaron los factores que pudieran estar en relación con el desarrollo de una epilepsia posterior, y fueron de mayor riesgo la presencia de crisis durante tres días o más, un EEG con un trazado de fondo alterado o la exploración neurológica anormal en el alta, lo cual precisa un seguimiento posterior más riguroso. El seguimiento mediante EEG a los tres meses no fue significativo para predecir la evolución posterior a epilepsia [8]. En nuestra cohorte de pacientes, la mayoría de los que desarrollaron epilepsia posterior persistía con EEG alterado a los 3 meses de vida.

En cuanto al correlato eléctrico de las crisis, hemos de decir que, desde que hay disponibilidad de EEG integrado por amplitud, la mayoría de los eventos sospechosos se ha confirmado con esta herramienta, pero antes de esto se priorizaban factores como la comorbilidad presentada, la experiencia profesional para su reconocimiento, la frecuencia de episodios y el registro del EEG convencional. Por eso se decidió tratar a algunos pacientes en los que no se demostró correlato eléctrico claro.

El fenobarbital es el tratamiento de primera elección, independientemente de la etiología [9]. En nuestro centro se trató a todos los pacientes con fenobarbital y en un caso de familiar con mutación en KCNQ3 se añadió oxcarbacepina, dados los antecedentes. Se encontró una variante asociada al gen GABRA6 de dudosa patogenicidad, cuyo fenotipo vinculado a epilepsia no se conoce bien, en un neonato con episodios de apnea y actividad eléctrica. Se trataron los casos confirmados eléctricamente y los sugestivos en los que no se disponía de monitorización inmediata. En nuestra cohorte hubo un mayor porcentaje con evolución posterior a epilepsia con respecto a los registros internacionales. Esto puede explicarse por la limitación de la muestra.
 

Conclusiones


Es importante ser riguroso en el diagnóstico de crisis neonatales para evitar errores de sobretratamiento y poder realizar estudios homogéneos. Para ello, se aplicará a los protocolos de manejo del recién nacido las recomendaciones de los expertos de la ILAE.

 

Bibliografía
 


 1. Pisani F, Spagnoli C, Falsaperla R, Nagarajan L, Ramantani G. Seizures in the neonate: a review of etiologies and outcomes. Seizure 2021; 85: 48-56.

 2. Shellhaas RA, Wusthoff CJ, Numis AL, Chu CJ, Massey SL, Abend NS, et al. Early-life epilepsy after acute symptomatic neonatal seizures: a prospective multicenter study. Epilepsia 2021; 62: 1871-82.

 3. Glass HC, Soul JS, Chang T, Wusthoff CJ, Chu CJ, Massey SL, et al. Safety of early discontinuation of antiseizure medication after acute symptomatic neonatal seizures. JAMA Neurol 2021; 78: 817-25.

 4. Fons Estupiña MC. Síndromes epilépticos de inicio neonatal. Etiologías y proceso diagnóstico. Rev Neurol 2018; 66 (Supl 2): S61.

 5. Zuberi SM, Wirrell E, Yozawitz E, Wilmshurst JM, Specchio N, Riney K, et al. ILAE classification and definition of epilepsy syndromes with onset in neonates and infants: position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia 2022; 63: 1349-97.

 6. Kaminiów K, Kozak S, Paprocka J. Neonatal seizures revisited. Children 2021; 8: 155.

 7. Beghi E, Carpio A, Forsgren L, Hesdorffer DC, Malmgren K, Sander JW, et al. Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 2010; 51: 671-5.

 8.  Cornet MC, Morabito V, Lederer D, Glass HC, Ferrao-Santos S, Numis AL, et al. Neonatal presentation of genetic epilepsies: early differentiation from acute provoked seizures. Epilepsia 2021; 62: 1907-20.

 9. Sharpe C, Sharpe C, Reiner GE, Davis SL, Nespeca M, Gold JJ, et al. Levetiracetam versus phenobarbital for neonatal seizures: a randomized controlled trial. Pediatrics 2020; 145: e20193182.

 

Neonatal seizures and progression to epilepsy in a tertiary hospital


Introduction. Given the immaturity of the newborn, neonatal seizures are a diagnostic challenge. Most of them are secondary to an acute event. A small percentage constitute the onset of epilepsy.

Aims. The aim was to analyse neonates with a diagnosis of seizures admitted to a tertiary hospital between November 2009 and May 2021, and their subsequent progression to epilepsy.

Material and methods. A retrospective observational study was carried out using the hospital database. Information was collected on neonates with a discharge diagnosis of ‘seizures’ or ‘moderate or severe hypoxic-ischaemic encephalopathy’. Different variables were analysed: aetiology of the seizures, type, persistence over time, treatment and electroclinical correlates.

Results. Of 165 patients, 55 presented neonatal seizures. As regards aetiology, 43 patients (78%) had seizures secondary to an acute event, of which 19 (34%) were hypoxic-ischaemic encephalopathies, and 22 (40%) had other acute disorders. Genetic alteration was found in six of them (11%). Thirteen patients (24%) progressed to subsequent epilepsy, of whom seven had symptomatic epilepsy, with a period of latency after the acute event in two patients. Six patients had neonatal epilepsy with unprovoked seizures. Twenty-two (62%) showed electroclinical correlates. All of the confirmed crises (100%) were focal. All the seizures were treated. The drug of choice was phenobarbital.

Conclusions. Diagnosis of neonatal seizures requires high clinical suspicion and electroclinical confirmation. Most of them progress favourably, but a percentage constitute the onset of epilepsy, the identification of which will determine their therapeutic management.

Key words. Electroclinical correlates. Epilepsy. HIE. Neonatal seizures. Progression. Symptomatic seizures.
 

 

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