Introducción
Asistimos a un cambio en el manejo diagnóstico y terapéutico del grupo de enfermedades neurodegenerativas, sobre todo de las que afectan mayoritariamente a la corteza asociativa cerebral. La mayoría de las enfermedades neurodegenerativas que cursan con deterioro cognitivo se definieron por los cambios en la morfología celular encefálica y la tinción distintiva de agregados extracelulares e inclusiones intracelulares [1]. Este plano anatomopatológico (plano 1 de la figura) define a la enfermedad, aunque en algunas, como la enfermedad de Alzheimer, el patólogo necesitaba la información clínica para poder emitir un diagnóstico [2], cosa que raramente ocurre con otras enfermedades médicas. Como el clínico no conocía la anatomía patológica hasta la autopsia, el diagnóstico de enfermedad no se podía establecer en vida. La manera inicial de solventarlo fue añadiendo la incertidumbre sobre el diagnóstico clínico mediante el uso de los términos ‘probable’ y ‘posible’, que todavía se mantienen en los criterios de las demencias frontotemporales o con cuerpos de Lewy, o la atrofia multisistémica [3-5]. Esta terminología confunde a los pacientes y a sus familiares, les genera dudas sobre el diagnóstico, y puede demorar las ayudas a la dependencia e incapacidades, que suelen requerir un diagnóstico firme e irreversible para poder iniciar los trámites burocráticos [6]. El uso de epónimos anatomopatológicos a los cuadros clínicos limitaba la concepción de que las patologías neurodegenerativas pueden manifestarse clínicamente de formas diversas. Por ejemplo, el término enfermedad de Alzheimer se aplica en la clínica a una demencia lentamente progresiva con afectación marcada de la memoria episódica. Esto excluía las formas atípicas de presentación de la enfermedad (logopénica, visuoespacial, motora, conductual y asociada al síndrome de Down), añadiendo confusión a los pacientes que no saben si tienen Alzheimer o una afasia progresiva primaria.
Figura. Los distintos planos para valorar las enfermedades neurodegenerativas. Las líneas de unión entre los planos representan la diversidad de posibilidades de relación entre ellos. La anatomía patológica, las manifestaciones clínicas (o su ausencia -asintomáticos-) y las alteraciones moleculares (proteinopatías) no tienen correlaciones directas. Este hecho dificulta la interpretación en el plano clínico de los hallazgos encontrados en el plano proteico detectado por los biomarcadores actuales.
ACP: atrofia cortical posterior; ALG: afasia progresiva logopénica; AMS: atrofia multisistémica; APNF: afasia progresiva no fluente; ARTAG: astrogliopatía tau asociada a la edad; CBD: enfermedad corticobasal; CBS: síndrome corticobasal; DFTvc: demencia frontotemporal, variante conductual; DLB: demencia con cuerpos de Lewy; DLFT-CHMP2B: degeneración lobular frontotemporal con mutación en CHMP2B; DLFT-FET: degeneración lobular frontotemporal asociada a proteínas FUS, EWSR1 o TAF15; DLFT-MAPT: degeneración lobular frontotemporal asociada a mutaciones MAPT; DLFT-ni: degeneración lobular frontotemporal sin inclusiones; DLFT-PRKAR1B: degeneración lobular frontotemporal con mutación en PRKAR1B; DLFT-TDP-43: degeneración lobular frontotemporal TDP-43; DTA: deterioro de tipo Alzheimer; EA: enfermedad de Alzheimer; ECT: encefalopatía postraumática crónica; ELA: eslcerosis lateral amiotrófica; LATE: atrofia límbica por encefalopatía TDP-43 (ALET); PART: tauopatía primaria asociada a la edad; PD: enfermedad de Parkinson; PDD: demencia asociada a enfermedad de Parkinson; PICK: enfermedad de Pick; PrPsc: enfermedades priónicas; PSP: parálisis supranuclear progresiva; PSPS: síndrome de parálisis supranuclear progresiva; SemD: demencia semántica; TGG: tauopatía globular glial.
En esta revisión, el término enfermedad se refiere al proceso anatomopatológico cerebral neurodegenerativo de predominio en la corteza asociativa [1], sin estar vinculado a una sintomatología determinada. Los síndromes cognitivoconductuales-motores (fenotipos) mantienen los epónimos anatomopatológicos por su uso común, pero sin que ello presuponga una correlación con la patología que lleva su nombre.
Proponemos un abordaje de las enfermedades neurodegenerativas en tres planos (anatomopatológico, clínico y molecular). El conocimiento de estos planos permitiría entender el manejo y los resultados de biomarcadores solicitados en la práctica clínica, y la comunicación con el paciente y los familiares.
Plano 1. Neuropatología
La neuropatología ha sido el método de referencia del diagnóstico. Las características histológicas, sobre todo desde el empleo de las técnicas de inmunohistoquímica, han servido para dar nombre a las enfermedades conformacionales o por plegamiento anormal de proteínas [7]. De forma esquemática, habría unas seis enfermedades por plegamiento de proteínas con predominio de depósitos extracelulares: amiloide (enfermedad de Alzheimer), priónicas, y amiloidosis β y no β vasculares (angiopatía amiloide cerebral y amiloidosis vasculares cerebrales hereditarias), y alrededor de 36 enfermedades con inclusiones intracelulares de, básicamente, tres proteínas: tau, sinucleína y TDP-43. Hay algunas otras proteínas asociadas con enfermedades neurodegenerativas determinadas genéticamente, como los trastornos asociados a repeticiones de trinucleótidos (por ejemplo, huntingtina), neuroserpina, algunas ferritinopatías y el grupo de proteínas FET. En otras enfermedades con características neurodegenerativas, como las paraparesias espásticas familiares o las ataxias espinocerebelosas, no se han demostrado inclusiones con los métodos de detección actuales [8]. Hay que señalar la frecuente presencia de copatología, por lo general también neurodegenerativa, sobre todo en zonas muy vulnerables, como el hipocampo [9], y también la frecuente coexistencia de patologías no neurodegenerativas, como vasculares o inflamatorias, que no modifican el diagnóstico anatomopatológico, aunque sí que pueden intervenir en las manifestaciones clínicas. La visión tradicional es pensar que una proteinopatía, cuando alcanza un umbral suficiente de carga lesional, produce sintomatología, pero podría ser que el paso de la enfermedad preclínica a la clínica se diese por la interacción de varias proteinopatías o por la presencia de una multimorbilidad. Estos dos fenómenos son relativamente frecuentes en el cerebro anciano [10] y deben tenerse en cuenta a la hora de interpretar los biomarcadores y de las posibles expectativas de mejoría con terapias muy específicas dirigidas contra una sola proteína.
Plano 2. Síndromes cognitivoconductuales
Los fenotipos clínicos, mayoritariamente basados en sus características neuropsicológicas, no tienen unos límites precisos. Aunque los tratemos de representar como un espectro clínico (como el que se ejemplifica en la figura) u otros modelos (círculos, esferas o estrellas), siempre podremos encontrarnos manifestaciones clínicas atípicas iniciales en un paciente. Se pueden encontrar en la bibliografía cuadro clínicos en los que coexisten fenotipos motóricos y amnésicos episódicos, cumpliendo los criterios clínicos del síndrome clínico de Alzheimer (denominado deterioro de tipo Alzheimer) y de Parkinson [11]. También hay casos descritos de fenotipos clínicos frontotemporales con mutaciones en el gen de presenilina-1, que forma parte de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante [12].
La gran variabilidad de los fenotipos cognitivoconductuales-motores y su escasa correspondencia con una patología específica (salvo casos muy puntuales) dependería de la presencia de comorbilidades (la vascular sería la más reconocible), el envejecimiento (sin que exista una definición operativa de lo que sería esperable en un ‘envejecimiento normal’), las copatologías degenerativas y el contrapeso ejercido por los procesos de resiliencia, que modularían el fenotipo y el curso clínico [13].
Plano 3. Proteínas y neurodegeneración
Todavía desconocemos el número exacto de proteínas humanas. El genoma humano contiene 19.773 genes codificantes y se han caracterizado 17.874 proteínas (definidas como proteínas si tienen una longitud mayor de 50 aminoácidos), lo que supondría el 90% del total estimado [14]. El porcentaje restante serían proteínas sin homologías conocidas, lo que dificulta su localización. Estas estimaciones no tienen en cuenta las variantes de proteínas (isoformas) que se pueden generar por splicing alternativo del gen y que se estiman en unas 70.000 proteínas más [15]. La conformación terciaria de las proteínas, necesaria para un correcto funcionamiento, es muy compleja y necesita un entorno fisiológico adecuado y otras proteínas (como las chaperonas) que controlan un plegamiento adecuado. No es de extrañar que este plegamiento pueda ser defectuoso y que dé lugar a plegamientos anormales (amorfos, oligoméricos o fibrilares) que deben ser eliminados. Llama la atención que, de este par de docenas de millar de proteínas, escasamente una decena sean las que se asocien con la mayoría de las patologías neurodegenerativas y cuatro de ellas se repartan la práctica totalidad de la baraja. Posiblemente, los depósitos de estas proteínas sean un epifenómeno o la vía final de una serie de procesos neurodegenerativos que comienzan mucho más atrás y que implicarían a otras proteínas [16,17].
A continuación, se describen algunas características principales de las proteinopatías asociadas con neurodegeneración cortical.
- Amiloide-beta (Aβ): en realidad, es un conjunto de péptidos (al menos 58 descritos [18]) derivados del catabolismo de una proteína transmembrana (proteína precursora de amiloide) codificada por el gen APP, localizado en el cromosoma 21q11.2-q21. La proteólisis se lleva a cabo secuencialmente por dos procesos enzimáticos. El primero es el complejo β-secretasa y el segundo es el complejo enzimático γ-secretasa. Este último realiza una proteólisis inespecífica del fragmento β-CTF y da lugar a los diferentes péptidos Aβ que pueden estar truncados en su extremo N-terminal, piroglutamados o finalizados en distintos aminoácidos del extremo C-terminal. El quinteto principal de péptidos lo forman Aβ1-37, Aβ1-38, Aβ1-39, Aβ1-40 y Aβ1-42. El péptido Aβ1-40 es el más abundante y con menor tendencia a la agregación. El péptido Aβ1-42 es el siguiente en magnitud (unas cinco veces menos), pero el más relacionado con la fisiopatología molecular de la enfermedad de Alzheimer. Cabe destacar que los péptidos Aβ no son solo patógenos, sino que tienen propiedades fisiológicas antibacterianas y antifúngicas, y parecen implicados en los mecanismos de supresión tumoral y mantenimiento de la barrera hematoencefálica, e intervienen en la regulación sináptica [19]. La agregación de Aβ forma depósitos intersticiales (es la única proteína, junto con la priónica y algunas ferritinopatías, que forma depósitos extracelulares), pero también tiene tropismo vascular con depósitos endoteliales que pueden ocurrir sin asociación con inclusiones tau (angiopatía cerebral amiloide pura).
- Proteína asociada a los microtúbulos (proteína tau): está codificada por el gen MAPT, localizado en el cromosoma 17q21, que da lugar a seis isoformas de tres y cuatro repeticiones de la zona de unión a los microtúbulos. Recientemente, se ha descrito la estructura terciaria de la tau hiperfosforilada agregada [20], que da lugar a unas 20 formas distintas de agregación patológica de tau [21]. Queda por definir si cada una de estas alteraciones estructurales corresponde con un mecanismo de neurodegeneración específico o se deben a las interacciones con otras proteínas o con el sistema microglial de inflamación [22].
- Sinucleína: está codificada por el gen SCNA, localizado en el cromosoma 10q23. Los cuerpos y neuritas de Lewy se observan como inclusiones intraneuronales o depósitos fibrilares clasificados en cinco patrones, de los que tres se asocian con síndromes clínicos cognitivoconductuales [23].
- Proteína 43 de respuesta transactiva unida al ADN: está codificada por el gen TARDBP en el cromosoma 1.p36.22. Las inclusiones patológicas son intracelulares, con patrones nucleares, citoplásmicos o perineuríticos [24]. La localización cortical es importante, ya que puede tener una distribución exclusivamente límbica-amigdalina con predominio de aparición en edades avanzadas (LATE-NC, acrónimo de su nombre en inglés, limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy neuropathological change) [25].
- Proteína priónica (PrPSc): es una proteína de 253 aminoácidos codificada por el gen PRNP localizado en el cromosoma 20p13. Aunque rara como forma de enfermedad neurodegenerativa, su interés reside en que puede servir de modelo patógeno (muy acelerado) de otras enfermedades por plegamiento proteico. Además, no es infrecuente que se observen depósitos de amiloide y tau en casos con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica [26].
- Otras proteínas, como las del grupo FET –por las iniciales de las tres proteínas identificadas: fused-in sarcoma (FUS), Ewing sarcoma RNA-binding protein 1 (EWSR1) y TATA-binding protein-associated factor 15 (TAF15)– [27]. Otras proteínas suelen estar implicadas con procesos neurodegenerativos generalmente hereditarios monogénicos, como huntingtina y otras proteinopatías debidas a expansiones de nucleótidos, neuroserpina, amiloidosis familiares (británica y holandesa) y neurodegeneraciones relacionadas con depósitos de hierro.
La presencia de alteraciones neuropatológicas en series autópsicas no es infrecuente. Sobre todo, en los más ancianos (mayores de 90 años), la incidencia de patología de Alzheimer es cercana al 50% en sujetos no dementes (cognitivamente normales o con deterioro cognitivo incipiente) [28]. De hecho, la presencia de un alelo ApoE4 es más frecuente en centenarios cognitivamente estables que en los que manifiestan deterioro cognitivo [29]. Igualmente, en series autópsicas de muy ancianos no se observa una correlación clara entre la carga lesional de Alzheimer y el estado cognitivo del sujeto [30].
Conclusiones para los nuevos tiempos en el manejo de las enfermedades neurodegenerativas
Si los procesos patológicos neurodegenerativos producen fenotipos diversos y solapados, ¿no se tendría que considerar un nuevo sistema de clasificación? Se ha propuesto, para investigación, una clasificación exclusivamente biológica de la enfermedad de Alzheimer (y de lo que no es enfermedad de Alzheimer), basado en biomarcadores de amiloide (A), tau (T) y neurodegeneración (N) [31]. La combinación de estos tres factores da lugar a ocho categorías: cuatro con A+, denominadas en conjunto el continuo Alzheimer. Dentro del continuo sólo los individuos que fueran A+ y T+ cumplirían los requisitos para denominarse enfermedad de Alzheimer (patología Alzheimer). En la nueva propuesta de clasificación se sugiere que el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer no necesitaría la clínica y que habría que tener en cuenta otros factores moduladores, como el estado vascular, la neuroinflamación y otros procesos neurodegenerativos. El desarrollo de terapias específicas modificadoras del curso de la enfermedad de Alzheimer por el momento está dirigido contra la formación de placas de amiloide. Estas terapias, que van desde la aféresis periódica para retirar amiloide periférico hasta la aplicación intravenosa (o, posiblemente subcutánea) de anticuerpos monoclonales dirigidos contra especies agregadas de amiloide, necesitan una infraestructura y circuitos para su administración y monitorización que no están creados. Además, algunas de ellas no están exentas de efectos secundarios y de neuroimagen. Este cambio en el paradigma de tratamiento nos obligará a ser precisos con el diagnóstico: tener la certeza de que el paciente tiene amiloide y de que este amiloide, dejado sin tratar, incrementará la dependencia del paciente en un corto plazo de tiempo.
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The new age of neurodegenerative diseases. The basis of the new approaches
Abstract. The detection by biomarkers of the pathophysiological and molecular processes involved in misfolding protein diseases making it possible to delineate the natural history of these processes. The great majority of protein misfolding diseases have a prolonged preclinical phase, in which the biological changes are patent. The clinical manifestations (i.e., phenotypes) do not have a univocal correspondence with the underlying pathology, despite the fact that pathological eponyms have been used for the description of the clinical syndromes, which has favored diagnostic inaccuracy. In order to perform an adequate clinical management, we must know the 3 planes that currently define the most common neurodegenerative processes. Diagnostic accuracy will be a prerequisite for new therapies aimed at modifying the course of brain protein misfolding diseases.
Key words. Alzheimer. Amyloid. Biomarkers. Neurodegeneration. Proteins. Tau.
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Palabras claveAlzheimerAmiloideNeurodegeneraciónProteínastau CategoriasNeurodegeneración
