Está bien establecido que el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, del inglés calcitonin gene-related peptide) está implicado en la fisiopatología de la migraña [1,2]. La aparición en el arsenal terapéutico de la migraña de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el CGRP ha representado una revolución en la forma en la que los neurólogos nos enfrentamos al tratamiento de esta patología [3,4]. Estos anticuerpos monoclonales pueden actuar, bien dirigiéndose a bloquear el receptor del CGRP (erenumab), bien al unirse al CGRP para disminuir la cantidad de péptido disponible para la unión con su receptor (galcanezumab, fremanezumab y eptinezumab). Sin embargo, se ha estudiado poco cómo se modificarían los niveles plasmáticos del CGRP con los citados anticuerpos monoclonales. Destacan un estudio reciente con la determinación del CGRP en el suero, que muestra un descenso en los pacientes con migraña crónica que son respondedores (reducción > 50% de días de cefalea) al tratamiento [5], y otro con determinación en la saliva, en el que se observa la influencia de la depresión sobre los niveles del CGRP [6]. Nuestro grupo de investigación desarrolló un estudio para conocer la influencia del tratamiento con erenumab o galcanezumab sobre los niveles plasmáticos del CGRP.
Se estudió a 17 pacientes (dos hombres y 15 mujeres) con criterios clínicos de migraña episódica de alta frecuencia o de migraña crónica, siguiendo los criterios de la tercera edición de la Clasificación Internacional de Cefaleas, y que cumplían las indicaciones aprobadas y financiadas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en su informe de posicionamiento terapéutico para el empleo de ambos anticuerpos monoclonales. Durante el período de estudio se permitió mantener concomitantemente los tratamientos preventivos que previamente estaba realizando el paciente, incluida la toxina botulínica de tipo A, en todos los pacientes con migraña crónica. Ningún paciente estaba diagnosticado de fibromialgia ni de depresión. Los pacientes fueron tratados con erenumab o galcanezumab a criterio del neurólogo responsable de la asistencia de cada paciente cumpliendo con las normas de la práctica clínica habitual. Se recogió una muestra sanguínea en un período intercrisis, previo al inicio del tratamiento y a los seis meses del seguimiento. Las muestras se recogieron en tubos con ácido etilendiaminotetraacético y se centrifugaron inmediatamente durante 10 minutos a 3.000 rpm, y a continuación se almacenaron a –80° hasta su posterior determinación. Los niveles plasmáticos de CGRP se cuantificaron con el kit ELISA de Abbexa –CGRP1 (CALCA) Elisa kit–, con una sensibilidad de 9,38 pg/mL y un rango entre 15,63 y 1.000 pg/mL. El ensayo se realizó en una plataforma QUANTA-Lyser 160. El análisis estadístico se realizó con la t de Student para muestras pareadas. El estudio lo aprobó nuestro comité de ética de la investigación y los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para su participación en él.
La edad media de los pacientes fue de 47,4 ± 7,9 años. Trece pacientes (76%) tenían el diagnóstico de migraña crónica y cuatro de migraña episódica de alta frecuencia. Se encontró una reducción estadísticamente significativa en el nivel de CGRP a los seis meses postratamiento (21,15 ± 13,55 frente a 15,04 ± 8,05 pg/mL; p = 0,014). No hallamos diferencias significativas en los niveles de CGRP basales y postratamiento entre los pacientes tratados con erenumab (n = 9) o con galcanezumab
(n = 8).
El CGRP tiene una vida plasmática corta, inferior a 10 minutos, lo que podría significar que la producción de este péptido se mantendría en constante síntesis para sostener los niveles plasmáticos basales. El CGRP se ha propuesto como un posible biomarcador de diagnóstico de la migraña crónica [7]. Los niveles plasmáticos de CGRP basales en nuestro estudio son más bajos que los previamente notificados en la bibliografía científica para la migraña crónica, que se sitúan por encima de los 40 pg/mL [5,7]. Una explicación de este hallazgo podría estar en el efecto del tratamiento concomitante con toxina botulínica, ya que ésta disminuye los niveles plasmáticos del péptido [8], o podría estar relacionada con la heterogeneidad molecular de los neuropéptidos implicados en la migraña [9] o con la frecuencia de crisis de migraña no relacionadas con la elevación del CGRP. Los pacientes con migraña crónica incluidos en el presente estudio se comportaron como no respondedores o respondedores moderados al tratamiento con toxina botulínica (reducción del número de días de cefalea entre el 30 y el 50%), y esta respuesta es acorde con el conocimiento previamente establecido sobre el CGRP, en el sentido de que los pacientes con migraña crónica que con mayor probabilidad se comportarían como respondedores serían los que mostraran unos niveles altos de CGRP [4,8]. En relación con el efecto que otros neuromoduladores pudieran ejercer sobre los niveles basales del CGRP en nuestros pacientes, hay evidencias que sugieren que el tratamiento preventivo con topiramato y con zonisamida en los pacientes con migraña de alta frecuencia no modifican los niveles plasmáticos del péptido [10].
Desde un punto de vista de la fisiología, una hormona/péptido ejerce su efecto biológico/metabólico a través de la unión a un receptor, y la cascada de eventos que se generan a nivel posreceptor representa las señales que retroalimentan la síntesis o inhiben la producción de la hormona. En el caso del CGRP, la estimulación del sistema trigeminal da lugar a la liberación antidrómica del CGRP, que actuaría a través de un receptor acoplado a la proteína G y ocasionaría una vasodilatación mediada por el monofosfato de adenosina cíclico. El bloqueo del receptor del CGRP o la unión al ligando daría lugar a una disminución de los segundos mensajeros que provocan la citada vasodilatación y, en consecuencia, se estimularía la secreción del neuropéptido [1]. A nivel molecular, la acción de los anticuerpos monoclonales anti-CGRP se traduciría, por medio de un efecto positivo en la retroalimentación sobre las células sintetizadoras/secretoras del péptido, en una elevación de los niveles plasmáticos del CGRP. Sin embargo, los resultados obtenidos en nuestro estudio y en estudios previos [5,6] no permiten apoyar esta hipótesis de trabajo.
Desde un punto de vista meramente clínico, y conociendo la implicación del CGRP en la fisiopatología de la migraña, sería fácil relacionar la mejoría clínica de los pacientes con migraña con un descenso en los niveles del CGRP. De esta forma, los pacientes con migraña episódica frecuente o los que tienen migraña crónica que presentarían niveles plasmáticos elevados del CGRP, al convertirse en pacientes con migraña de una menor frecuencia, se verían acompañados de una reducción en los niveles del péptido. Esta hipótesis está en línea con los resultados obtenidos en nuestro estudio y en estudios previos [5,6].
En resumen, nuestro estudio muestra una reducción significativa en los niveles plasmáticos del CGRP en los pacientes con migraña que fueron tratados con erenumab o galcanezumab.
Bibliografía
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↵3. Labastida-Ramírez A, Caronna E, Gollion C, Stanyer E, Dapkute A, Braniste D, et al. Mode and site of action of therapies targeting CGRP signaling. J Headache Pain 2023; 24: 125.
↵4. Santos-Lasaosa S, Belvís R, Cuadrado ML, Díaz-Insa S, Gago-Veiga A, Guerrero-Peral AL, et al. CGRP en migraña: de la fisiopatología a la terapéutica. Neurologia 2022; 37: 390-402.
↵5. Garate G, González-Quintanilla V, González V, Pascual M, Pérez-Pereda S, Madera J, et al. Serum alpha and beta-CGRP levels in chronic migraine patients before and after monoclonal antibodies against CGRP or its receptor. Ann Neurol 2023; 94: 285-94.
↵6. Alpuente A, Gallardo VJ, Asskour L, Caronna E, Torres-Ferrus M, Pozo-Rosich P. Salivary CGRP and erenumab treatment response: towards precision medicine in migraine. Ann Neurol 2022; 92: 846-59.
↵7. Cernuda-Morollón E, Larrosa D, Ramón C, Vega J, Martinez-Camblor P, Pascual J. Interictal increase of CGRP levels in peripheral blood as a biomarker for chronic migraine. Neurology 2013; 81: 1191-6.
↵8. Cernuda-Morollón E, Ramón C, Martinez-Camblor P, Serrano-Pertierra E, Larrosa D, Pascual J. OnabotulinumtoxinA decreases interictal CGRP plasma levels in patients with chronic migraine. Pain 2015; 156: 820-4.
↵9. Karsan N, Gosalia H, Goadsby PJ. Molecular mechanisms of migraine: nitric oxide synthase and neuropeptides. Int J Mol Sci 2023; 24: 11993.
↵10. García-Estévez DA, Pardo-Parrado M, Silvarrey-Rodríguez S. Migraña episódica frecuente y péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Influencia del tratamiento con topiramato y zonisamida en los niveles del péptido. Rev Neurol 2017; 65: 153-6.
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