Tabla I. Interacciones farmacológicas con otros fármacos anticrisis.
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Lugar de actuación
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Efecto sobre el nivel sérico
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Fármacos anticrisis
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CYP2C19-inhibición
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Aumenta
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Clobazam
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Fenitoína
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Fenobarbital
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Brivaracetam
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Cannabidiol
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Estiripentol
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CYP3A4-inducción
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Disminuye
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Carbamazepina
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Clonazepam
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Perampanel
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Zonisamida
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Cannabidiol
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Estiripentol
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(Lacosamida)
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Interacciones inespecíficas/glucuronidación
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Disminuye
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Lamotrigina
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(Levetiracetam)
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Eficacia en la epilepsia focal
La eficacia del CNB se ha evaluado en ensayos clínicos de fase II, multicéntricos, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, así como en estudios de extensión a largo plazo. También se dispone de estudios en práctica clínica que refuerzan los resultados obtenidos en los ensayos clínicos.
- Estudio C013 (Chung et al, 2020) [5]. Objetivo. Evaluar la eficacia y seguridad del CNB como adyuvante con una dosis de 200 mg/día en pacientes con epilepsia con crisis de inicio focal no controladas. Resultados. La reducción porcentual media de las crisis fue del 55,6% para el CNB frente al 21,5% para el placebo (p < 0,0001). La tasa de respuesta (≥50% de reducción en la frecuencia de las crisis) fue del 50,4% para el CNB y del 22,2% para el placebo (p < 0,0001). Durante el mantenimiento, el 28,3% de los pacientes tratados con CNB y el 8,8% de los pacientes tratados con placebo quedaron libres de crisis.
- Estudio C017 (Krauss et al, 2020) [6]. Objetivo. Evaluar la eficacia y la seguridad del CNB como adyuvante en dosis de 100, 200 y 400 mg/día en pacientes con epilepsia con crisis de inicio focal no controladas. Resultados. La reducción porcentual media de las crisis fue del 24% (placebo), el 35,5% (100 mg), el 55% (200 mg) y el 55% (400 mg). La tasa de respuesta (≥50% de reducción en la frecuencia de las crisis) fue del 25% (placebo), el 40% (100 mg), el 56% (200 mg) y el 64% (400 mg). Durante el mantenimiento, el 21% de los pacientes tratados con 400 mg de CNB quedaron libres de crisis.
- Estudio de extensión/OLE (Klein et al, 2022) [7]. Objetivo. Evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo del CNB en pacientes con epilepsia con crisis de inicio focal. Resultados. La reducción porcentual media de las crisis fue del 76,1% a los 48 meses. El 16,4% de los pacientes lograron una reducción del 100% de las crisis y el 39,1% lograron una reducción de ≥90%.
Por último, también se han llevado a cabo estudios en práctica clínica real donde los resultados obtenidos son similares a los de los ensayos pivotales. En el estudio de Villanueva et al (2023) [
8], en 170 pacientes, la tasa de libertad de crisis fue del 13,3%; las tasas de respuesta (≥90%, ≥75%, ≥50%) fueron del 27,9%, el 45,5% y el 63%, respectivamente. La reducción media en el número de crisis mensuales fue del 44,6% (mediana del 66,7%) desde el inicio hasta la última visita (
p < 0,001).
Seguridad
Durante el desarrollo del C013 y C017 se documentaron tres casos de DRESS. En estos ensayos, los pacientes habían empezado con dosis, como mínimo, de 50 mg y titulación rápida (una semana o menos). Por ello se llevó a cabo un estudio de seguridad abierto a largo plazo con 1.339 expuestos (C021) [
9]. En el C021, llevando a cabo una titulación más lenta y desde una dosis inicial más baja, no se registró ningún caso de DRESS. La mayoría de los efectos adversos descritos en el ensayo C021 fueron leves a moderados. Un total de 1.128 (84%) pacientes tuvieron efectos adversos; de todos ellos, en 935 (69,8%) se relacionó el efecto adverso con el tratamiento con CNB. Los efectos adversos fueron graves en 108 pacientes (8,1%) y en 147 individuos (11%) dieron lugar a la interrupción del tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes en este ensayo fueron somnolencia (23,6%), mareos (16,6%) y fatiga (11,4%). Otros fueron cefalea (7,3 %), infección vírica de las vías respiratorias (6%), náuseas (6%), diplopía (5,8%) y trastorno del equilibrio (5,5%). La mayoría de los eventos adversos aparecieron durante la titulación.
Consejos prácticos sobre el uso de cenobamato
Los estudios de vida real durante programa de uso expandido han mostrado la importancia de la optimización de la politerapia mientras se inicia el tratamiento con CNB, ya que el ajuste de la comedicación para lograr el control de las crisis con la menor carga de fármacos es clave para minimizar los problemas de tolerabilidad [
10]. Además, un enfoque de titulación de ‘empezar poco a poco’ mejora la tolerabilidad al iniciar un nuevo MAC. El programa de titulación del CNB (Tabla II) permite a los médicos aumentar la dosis lentamente mientras se reduce la comedicación.
Tabla II. Titulación del cenobamato.
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Semana
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Dosis total diaria (mg)
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N.o de tomas diarias
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1-2
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12,5 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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3-4
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25 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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5-6
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50 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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7-8
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100 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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9-10
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150 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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11-12
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200 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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>12
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Incrementos de 50 mg cada 2 semanas hasta un máximo de 400 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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Un panel de epileptólogos desarrolló recomendaciones de cómo reducir los MAC concomitantes durante la fase de titulación del CNB [
11]. Lo reseñable de estas recomendaciones es su actitud ‘proactiva’ en ciertos casos, es decir, llevar a cabo un ajuste antes de la aparición de efectos adversos. Esto se vio refrendado recientemente en la publicación de consenso de expertos a nivel español [
12]. Según este trabajo, habría que actuar de forma proactiva:
- En caso de estar en tratamiento con dos MAC bloqueantes de los canales de sodio, reducir o retirar uno de ellos desde el inicio de la fase de titulación del CNB.
- En caso de estar con un solo fármaco bloqueante de los canales de sodio con dosis ‘altas’, al llegar a 150 mg/día de CNB; reducir la dosis de bloqueantes de los canales de sodio ‘lentamente’. Dosis altas: carbamacepina ≥ 800 mg/día, oxcarbazepina > 900 mg/día, eslicarbacepina > 1.200 mg/día, lacosamida > 300 mg/ día y lamotrigina > 300 mg/día.
- En pacientes en tratamiento con clobazam en dosis ≥ 20 mg/día, una vez alcanzadas durante la fase de titulación dosis de CNB de 50-100 mg/día; reducir clobazam, pero sin llegar a suspenderlo, manteniendo una dosis de 5-10 mg/día.
- En pacientes en tratamiento con fenitoína y/o fenobarbital, una vez alcanzada la dosis de 25 mg/día de CNB, realizar una determinación de niveles. En caso de que los niveles de fenitoína superen 15 µg/mL o 30 µg/ mL en caso de fenobarbital, reducir la dosis de estos fármacos. Esta medición de niveles se deberá realizar cada vez que se aumente la dosis de CNB o bien cuando aparezcan efectos secundarios en algún momento.
Los expertos de este trabajo enfatizan que la tolerancia a los MAC es variable entre los diferentes pacientes y que, por lo tanto, no se puede implementar una metodología generalizada, y abogan por abordar caso por caso, teniendo en cuenta dosis concomitantes de MAC, el tipo y la frecuencia de las crisis, la tolerabilidad a los MAC y las comorbilidades. Los otros MAC concomitantes deben reducirse de manera reactiva si el paciente informa de un evento adverso moderado o grave en cualquier etapa del periodo de titulación de CNB.
En cuanto a su uso en pacientes con insuficiencia renal, según lo recogido en la ficha técnica de España en pacientes con insuficiencia renal leve-moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 90 mL/min) o grave (<30 mL/min), debe utilizarse con precaución y se puede considerar reducción de la dosis objetivo, y la dosis máxima recomendada en estos casos es de 300 mg al día. El cenobamato no debe utilizarse en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal ni en pacientes sometidos a hemodiálisis, dado que no se ha estudiado en estas situaciones de momento. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B), la dosis objetivo recomendada no será mayor a 200 mg al día, y el fármaco no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Fenfluramina
La fenfluramina se utilizó en dosis altas como tratamiento de la obesidad por su efecto anorexígeno entre los años setenta y noventa. Fue retirado del mercado por importantes efectos adversos en el sistema cardiovascular (valvulopatías e hipertensión pulmonar, principalmente).
La fenfluramina, con dosis más bajas que las utilizadas en el pasado para la obesidad, obtuvo su aprobación por la Food and Drug Administration y la Agencia Europea de Medicamentos en 2020 [
13] como tratamiento adyuvante de las crisis convulsivas asociadas al síndrome de Dravet (SD) y al síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) en pacientes a partir de los 2 años de edad. En España tuvo un acceso controlado hasta 2022, y actualmente es un fármaco de prescripción y dispensación hospitalaria para indicaciones en ficha técnica.
Mecanismo de acción
La fenfluramina es un derivado anfetamínico que actúa como agonista serotoninérgico. Los estudios sugieren que la acción de este fármaco sobre los receptores 5-HT
1D y 5-HT
2C y, posiblemente, 5-HT
2A (estimuladores de la actividad gabérgica), así como su interacción sinérgica con el agonista del receptor sigma-1 PRE-084 (con acción sobre los receptores NMDA), son las responsables de la acción antiepiléptica [
14].
Farmacocinética
La fenfluramina tiene un metabolismo principalmente hepático a través de los citocromos CYP1A2, CYP2B6, BYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5. Su metabolito activo principal (75%) es la norfenfluramina. El tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima ronda las 4-5 horas, con una biodisponibilidad del 68-74%. El 50% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas, independientemente de su concentración plasmática. La situación de equilibrio se consigue después de dosis repetidas durante 3-4 días. El 90% de la fenfluramina se excreta a través de la orina y menos de un 5% a través las heces. La semivida de eliminación de la fenfluramina es de unas 20 horas en sujetos sanos [
15].
En cuanto a interacciones farmacológicas, la más relevante es el uso concomitante con estiripentol. La combinación de estos fármacos requiere una reducción de la dosis de fenfluramina. Entre otras interacciones que se deben tener en cuenta, el uso concomitante con inductores del citocromo CYP1A2 y CYP2B6 (como la rifampicina) puede alterar los niveles plasmáticos de fenfluramina, y disminuirlos.
Eficacia en el síndrome de Dravet
La eficacia de la fenfluramina en niños y adultos jóvenes con SD se evaluó en dos estudios multicéntricos aleatorizados y controlados con placebo, incluyendo pacientes refractarios a tratamientos en politerapia y con un control subóptimo de las crisis.
- Estudio NCT02682927/NCT02826863 (Lagae et al, 2019) [16]. Resultados. La reducción media mensual de crisis convulsivas fue del 36,7% (0,2 mg/ kg/día) y 67,3% (0,7 mg/kg/día) comparado con placebo.
- Estudio NCT02926898 (Nabbout et al, 2020) [17]. Resultados. La reducción de crisis fue del 54% comparado con placebo. La tasa de respuesta (reducción ≥ 50%) fue del 54,8% para la fenfluramina.
Además, se han publicado los resultados de un estudio adicional que se llevó a cabo con pacientes reclutados tardíamente de los estudios NCT02682927 y NCT02826863, así como con pacientes de Japón, que no podían estar en tratamiento con CBD ni estiripentol.
- Estudio adicional (Sullivan et al, 2023) [18]. Resultados. La reducción de crisis fue del 64,8% en la frecuencia de crisis convulsivas con fenfluramina 0,7 mg/kg/día en comparación con placebo. El 72,9% de los pacientes tratados con fenfluramina 0,7 mg/kg/día logró una reducción ≥ 50% en la frecuencia de crisis, en compración con el 6,3% en el grupo placebo.
También se dispone de los resultados del estudio de extensión/OLE.
- Estudio de extensión/OLE (Sullivan et al, 2020) [19]. Resultados. Este estudio de extensión a largo plazo evaluó la eficacia de la fenfluramina en pacientes con síndrome de Dravet que completaron estudios previos. Los pacientes estuvieron en seguimiento durante un período medio de 256 días. La reducción media de la frecuencia de crisis convulsivas comparada con el basal en los estudios doble ciego fue del 66,8%. La reducción de crisis fue similar en pacientes menores de 6 años (–75,7%) y mayores de 6 años (–64,7%).
El escaso porcentaje de pacientes mayores de 18 años en los dos primeros ensayos clínicos aportó datos limitados de eficacia y seguridad en la población adulta con síndrome de Dravet, aunque en la actualidad, en la vida real [
20], el uso se está extendiendo a todas las edades, incluso en España ya tenemos los primeros datos de seguimiento hasta de 12 meses [
21].
Eficacia en el síndrome de Lennox-Gastaut
Los resultados obtenidos en los ensayos en SD, así como en un estudio piloto abierto de fase II [
22] en el SLG, impulsaron la realización de un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo de fenfluramina como tratamiento adyuvante en esta enfermedad [
13] y su posterior estudio de extensión [
23].
- Estudio NCT03355209 (Knupp et al, 2022) [13]. Resultados. La dosis de 0,7 mg/kg/día redujo significativamente la frecuencia de crisis con caídas en un 26% comparado con el placebo.
- Estudio de extensión/OLE (Knupp et al, 2023) [23]. Resultados. En este estudio de extensión a largo plazo se evaluó la eficacia de la fenfluramina en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut que completaron un ensayo clínico en fase 3 de 14 semanas. Los pacientes fueron seguidos durante un período medio de 364 días. La reducción media de la frecuencia de crisis con caídas fue del 28,6% en todo el período del OLE y del 50,5% en el mes 15. El 31,1% de los pacientes experimentó una reducción ≥ 50% en la frecuencia de crisis con caídas. Las crisis tonicoclónicas generalizadas y las crisis tónicas fueron las más sensibles al tratamiento, con reducciones medianas del 48,8 y el 35,8%, respectivamente.
Efifacia más allá de las crisis
En las encefalopatías epilépticas y del neurodesarrollo, donde lograr la libertad de crisis es poco frecuente, es fundamental considerar otros aspectos, como la mejora en la conducta y la cognición al seleccionar MAC. Investigaciones recientes han indicado que la fenfluramina podría ofrecer beneficios en estos ámbitos tanto en el SD como en el SLG.
En un ensayo clínico de fase 3, Bishop et al [
24] investigaron los efectos de la fenfluramina en la función ejecutiva diaria de pacientes con SLG de entre 5 y 18 años. En este estudio, que incluyó a 137 pacientes tratados con fenfluramina o placebo durante 14 semanas, se observaron mejoras significativas y clínicamente relevantes en la regulación cognitiva (27% frente al 13%,
p = 0,046) y en la función ejecutiva global (25% frente a 11%,
p = 0,034) en comparación con el placebo. Otro estudio también mostró beneficios en pacientes adultos con SLG [
25]. En 57 adultos tratados con diferentes dosis de fenfluramina o placebo, encontró que la dosis de 0,7 mg/kg/día mostró una mayor probabilidad de mejora en la regulación del comportamiento y la ‘metacognición’ en comparación con el placebo.
También existen estudios donde se objetiva un beneficio cognitivo en pacientes con SD. El primero, realizado en 58 pacientes de 5 a 18 años [
26] tratados con fenfluramina durante al menos un año; se observaron mejoras significativas en la regulación emocional (
p = 0,002) y en la regulación cognitiva (
p = 0,001) en los que lograron una reducción ≥50% en la frecuencia de crisis convulsivas mensuales en comparación con los que no tenían una reducción <50%. Finalmente, un estudio más reciente [
27] evaluó los efectos de la fenfluramina en la función ejecutiva diaria en niños en edad preescolar (<5 años) con SD. En este estudio, que incluyó a 61 niños tratados con fenfluramina o placebo durante 14-15 semanas, se encontraron mejoras dependientes de la dosis en la regulación del comportamiento, la emoción, la cognición y en la función ejecutiva global. En particular, el grupo tratado con 0,7 mg/kg/día mostró una mayor probabilidad de mejora significativa y clínicamente relevante en los índices de control inhibitorio (50% frente a 5%;
p = 0,003), flexibilidad (36 frente a 0%;
p = 0,005) y función ejecutiva global (36% frente a 0%;
p = 0,005) en comparación con el placebo. Estas mejoras en la función ejecutiva no se debieron únicamente a la reducción de la frecuencia de crisis, lo que sugiere que la fenfluramina podría tener efectos directos sobre la función ejecutiva durante los primeros años formativos del neurodesarrollo. Otros estudios han mostrado también mejoría en el estado de alerta además de la función cognitiva [
28], así como también hay estudios [
29] que han mostrado que la fenfluramina se asocia a una menor mortalidad asociada a SUDEP en comparación con otros tratamientos y con los controles históricos, pudiendo explicarse por mecanismos relacionados con los receptores 5-HT4.
Eficacia en otros sindromes epilépticos
La fenfluramina ha demostrado eficacia en otros síndromes menos frecuentes dónde se han realizado estudios no controlados como el síndrome
Sunflower [
30], en el trastorno por deficiencia de CLDK5 [
31], y la encefalopatía epiléptica y del desarrollo por mutación en SCN8A [
32].
Seguridad
Según los datos de los ensayos clínicos, fenfluramina fue generalmente bien tolerada en pacientes con SD o SLG, tanto a corto como a largo plazo. La tolerabilidad y seguridad en los estudios de práctica clínica son consistentes con los datos de los ensayos clínicos de fase III. El fármaco tuvo un perfil de efectos adversos comparable en pacientes con ambos síndromes [
14]. Los efectos adversos más frecuentes (≥ el 10% de los pacientes) fueron disminución del apetito, diarrea, fatiga, pirexia, somnolencia, letargo y nasofaringitis. La mayoría fueron de grado leve o moderado.
En los ensayos clínicos la pérdida temprana de apetito y peso tendía a resolverse con el tiempo, hasta estabilizarse en, aproximadamente, el 40% de los pacientes que habían perdido el 7% o más de su peso corporal durante el estudio de extensión abierto. Las tasas de abandono relacionadas con disminución del apetito o pérdida de peso fueron inferiores al 1%. En un estudio que comparó los datos antropométricos de los pacientes con SD del estudio de extensión con los de una cohorte histórica, mostró que fenfluramina tuvo un impacto mínimo a los 12 y 24 meses en el crecimiento, altura y peso de los pacientes con SD [
33]. En cuanto a la seguridad cardiovascular, motivo de prohibición de fenfluramina cuando se usaba en dosis altas como supresor de apetito, fue evaluada mediante ecocardiografías seriadas, sin observarse valvulopatías o hipertensión pulmonar en los 5 años de seguimiento en los estudios abiertos ni en datos procedentes de la práctica clínica real. A pesar de esta seguridad, durante el tratamiento con fenfluramina, en la Unión Europea, se requiere monitorización cardíaca mediante ecocardiograma antes y cada seis meses durante los dos primeros años y después anualmente. Otros efectos adversos que serían relevantes, aunque poco frecuentes y que requieren especial vigilancia, pueden consultarse en la figura.
Figura. Fenfluramina: consideraciones y eventos adversos.
Consejos prácticos sobre el uso de la fenfluramina
La fenfluramina se comercializa en España en forma de solución oral (2,2 mg/mL). Cabe señalar que la jeringa que viene actualmente con el fármaco para su administración sólo viene reflejada medida en mililitros, por lo que recomendamos siempre recetar al paciente la dosis del fármaco en mililitros. Para el SD, la posología sin/con estiripentol (Tabla III) y para SLG (Tabla IV). En caso de usarse en otras encefalopatías epilépticas, la misma posología que para su uso en el SD.
Tabla II. Titulación del cenobamato.
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Semana
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Dosis total diaria (mg)
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N.o de tomas diarias
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1-2
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12,5 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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3-4
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25 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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5-6
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50 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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7-8
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100 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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9-10
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150 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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11-12
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200 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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>12
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Incrementos de 50 mg cada 2 semanas hasta un máximo de 400 mg
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Una toma al día (al acostarse)
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Tabla IV. Titulación de la fenfluramina en el síndrome de Lennox-Gastaut.
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Primera semana
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0,1 mg/kg dos veces al día
(0,2 mg/kg/día)
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Segunda semana
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0,2 mg/kg dos veces al día
(0,4 mg/kg/día)
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A partir día 14
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0,35 mg/kg dos veces al día
(0,7 mg/kg/día)
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Dosis máxima recomendada
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26 mg
(13 mg dos veces al día)
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Según la ficha técnica de administración de fenfluramina en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave, generalmente no requiere un ajuste de dosis, aunque se puede considerar un ajuste más lento y, en caso de reacciones adversas, puede ser necesario reducir la dosis. No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal terminal y se desconoce si fenfluramina o su metabolito activo, norfenfluramina, son dializables. Además, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal que estén siendo tratados con estiripentol debido a la falta de datos clínicos específicos. En cuanto a los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh A y B) que no reciben estiripentol, no se requiere un ajuste de la dosis. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) sin tratamiento concomitante con estiripentol, la dosis máxima permitida es de 0,2 mg/kg dos veces al día, con un máximo de 17 mg al día. Dado que hay pocos datos sobre el uso combinado de Fintepla y estiripentol en pacientes con insuficiencia hepática leve y ningún dato en casos de insuficiencia hepática moderada a grave, no se recomienda esta combinación en tales circunstancias. En pacientes con insuficiencia hepática se puede considerar un ajuste de dosis más lento, y la reducción de dosis puede ser necesaria si se presentan reacciones adversas.
El Consenso Internacional sobre Diagnóstico y Tratamiento en el SD [
34] recomienda la fenfluramina como segundo escalón terapéutico (junto con el estiripentol o el clobazam) tras el ácido valproico. Expertos españoles en SD publicaron recientemente un trabajo [
35] donde concluyen que el perfil de eficacia de la fenfluramina es alto en comparación con otras alternativas disponibles, y con un mejor perfil de seguridad que el estiripentol y el topiramato, así como que proporciona una mejor calidad de vida frente a las alternativas comparadas (estiripentol, topiramato, clobazam y CBD). El uso de fenfluramina, a pesar de ser un medicamento de alto impacto económico, es de dispensación hospitalaria, lo que resulta en costes médicos más bajos en comparación con otras alternativas para el paciente. Se percibe también que la fenfluramina podría suponer un ahorro de costes indirectos en comparación con las alternativas disponibles debido a su eficacia en el control de las crisis epilépticas, en la muerte súbita inesperada en epilepsia y en otros aspectos más allá de las crisis [
27], y también permitiría en muchos casos la retirada de alguno de los fármacos en pacientes polimedicados (hasta en el 30% de algunas series). Los efectos adversos encontrados en la vida real fueron frecuentes, pero en la mayoría de los casos leves o moderados, y no obligan en general a la retirada de medicación [
21]. No se han recogido hasta el momento casos de hipertensión pulmonar ni valvulopatía con las dosis recomendadas, aunque es necesario que su prescripción se realice por profesionales médicos expertos en epilepsia y que se tengan en cuenta las recomendaciones de seguridad, realización de ecocardiograma antes del inicio del tratamiento, cada seis meses durante los primeros dos años y anualmente a partir de entonces. Su uso puede asociarse a los fármacos clásicos empleados en el tratamiento del SD; en combinación con estiripentol será necesario cierto ajuste de dosis. A pesar de que los ensayos clínicos son en niños y adultos jóvenes, su uso en la vida real se está extendiendo a todos los rangos de edad, con buena tolerancia a efectos adversos y eficacia similar.
En el SLG, la fenfluramina no tiene un lugar específico en el algoritmo de tratamiento ni tampoco se dispone de estudios de coste-efectividad en esta patología. Tampoco se han realizado estudios directos que hayan comparado la fenfluramina con otras MAC. El patrón de prescripción depende principalmente de las preferencias del médico y del paciente, de la presencia de otras comorbilidades y de la financiación disponible.
Cannabidiol
El CBD es un hidrocarburo aromático producido por la planta
Cannabis sativa L. A diferencia del tetrahidrocannabinol, el CBD tiene propiedades anticrisis y carece de efectos psicoactivos [
36]. El CBD purificado en forma de solución oral obtuvo su aprobación por la Agencia Europea de Medicamentos en septiembre de 2019 [
37] para el tratamiento de las crisis epilépticas asociadas con el SLG [
38] y el SD [
39], en combinación con el clobazam, en pacientes a partir de los 2 años de edad. Posteriormente ha recibido aprobación para el tratamiento de las crisis epilépticas asociadas al complejo de esclerosis tuberosa en niños mayores de 2 años [
40,
41].
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del CBD no está claramente definido y se piensa que es multifactorial. Su acción no dependería de los receptores cannabinoides (CB1 y CB2), sino de la modulación del Ca2
+ intracelular actuando sobre el receptor potencial transitorio de vaniloide-1 (TRPV1) y el receptor acoplado a proteínas G huérfano-55 (GPR55); y a través de la modulación de la señalización mediada por la adenosina [
42]. Además, los resultados de los ensayos clínicos sugieren que el efecto anticrisis del CBD estaría potenciado por el uso concomitante de clobazam [
43,
44].
Farmacocinética
La absorción del CBD oral es rápida y se alcanzan concentraciones plasmáticas de 30 minutos a seis horas. La vida media depende de la vía de administración y está documentada entre dos y cinco días con la administración oral crónica [
45]. El CBD responde a una cinética lineal hasta dosis de 3.000 mg/24 horas. El metabolismo es fundamentalmente hepático a través de CYP3A4 y CYP2C19 [
46]. Presenta unión a proteínas plasmáticas (>95%) y la eliminación se produce principalmente por vía fecal [
47]. Es sustrato de UGT1A7, UGT1A9, UGT2B7, e inhibidor de CYP2C19 y BSEP/ABCB11, con el potencial de provocar interacciones medicamentosas múltiples.
Los inductores potentes de CYP3A4 (como la carbamacepina) o del CYP2C19 (rifampicina) pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de CBD y reducir su eficacia. Una de las interacciones más relevantes es con el clobazam. Cuando se administran de forma conjunta, se producen interacciones farmacocinéticas bidireccionales [
44]. En un estudio con voluntarios sanos se objetivó un aumento de más del triple del metabolito activo del clobazam (N-desmetil-clobazam) [
48]. Interacciones con otros MAC serían el aumento de los niveles de estiripentol y el aumento de más del doble de las concentraciones de everolimús [
49].
Eficacia en el síndrome de Lennox-Gastaut
La eficacia del CBD en el SLG se ha evaluado en dos ensayos pivotales fase III, aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y de superioridad frente placebo [38,
50] con un total de 396 pacientes. En cuanto al diseño de los estudios, los pacientes mantenían el tratamiento farmacológico estándar y el CBD se utilizaba como terapia concomitante.
- Estudio GWPCARE3/ NCT02224560 (Devinsky et al, 2018) [50]. Resultados. La reducción de crisis de caída fue del 41,9% (20 mg/kg/día) y del 37,2% (10 mg/kg/día) comparado con el 17,2% con placebo.
- Estudio GWPCARE4/ NCT02224690 (Thiele et al, 2018) [38]. Resultados. La reducción de crisis de caída fue del 44,4% (20 mg/kg/día) y del 43,9% (10 mg/kg/día) comparado con el 21,8% con placebo.
A su vez, se llevó a cabo un estudio de extensión.
- Estudio de extensión/OLE GWPCARE5/NCT02224573 (Patel et al, 2021) [51]. Resultados. En este estudio de extensión se evaluaron la seguridad y la eficacia del CBD a largo plazo en pacientes con SLG que completaron los ensayos clínicos GWPCARE3 y GWPCARE4. Se siguió a los pacientes durante un período medio de 1.090 días. La reducción media en la frecuencia de crisis con caídas fue del 48 al 71%, y la reducción de la frecuencia de crisis totales fue del 48 al 68% a lo largo de 156 semanas.
Eficacia en el síndrome de Dravet
La eficacia del CBD en el SD se ha evaluado en dos ensayos pivotales de fase III, aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y de superioridad frente a placebo [
39,
52], con un total de 319 pacientes. En cuanto al diseño de los estudios, los pacientes mantenían el tratamiento farmacológico estándar y el CBD se utilizaba como terapia concomitante.
- Estudio NCT02091375 (Devinsky et al, 2017) [39]. Resultados. La reducción de crisis convulsivas fue del 12,4 al 5,9% con 20 mg/kg/día de CBD, comparado con una reducción del 14,9 al 14,1% con placebo.
- Estudio NCT02224703 (Miller et al, 2020) [52]. Resultados. La reducción de crisis convulsivas fue del 49,9% con 20 mg/kg/día de CBD, comparado con una reducción del 26,2% con placebo.
Al igual que con el SLG, la eficacia en el estudio de larga duración/extensión abierto (OLE) para el SD [
53] fue comparable a la de los estudios pivotales.
- Estudio de extensión/OLE GWPCARE5/NCT02224573 (Scheffer et al, 2021) [53]. Resultados. En este estudio de extensión se evaluaron la seguridad y la eficacia del CBD a largo plazo en pacientes con SD que completaron los ensayos clínicos. Se siguió a los pacientes durante un período medio de 444 días. La reducción media en la frecuencia de crisis convulsivas fue del 45 al 74%, y la reducción de la frecuencia de crisis totales fue del 49 al 84% a lo largo de 156 semanas.
Eficacia más allá de la reducción de crisis
En las encefalopatías epilépticas y del neurodesarrollo, en las que alcanzar la libertad de crisis rara vez es posible, otros aspectos, como mejoría en la conducta o la cognición, deben tenerse en cuenta a la hora elegir un MAC. En Berg et al [
54] se investigaron los resultados informados por los cuidadores sobre el uso de CBD en el tratamiento del SLG y el SD mediante la encuesta BECOME. Este estudio, que incluyó a 498 cuidadores de pacientes tratados con CBD durante al menos tres meses, reveló mejoras significativas en diversos dominios no relacionados con las crisis. En particular, se observaron mejoras en la alerta, la cognición y la función ejecutiva en el 85% de los pacientes, así como en el funcionamiento emocional en el 82% de los casos. Además, los cuidadores informaron de mejoras en el lenguaje y la comunicación, tanto en pacientes no verbales (79%) como en verbales (74%), y en las actividades de la vida diaria (51%) y el sueño (51%). Estas mejoras en los resultados cognitivos y de comportamiento destacan el potencial del CBD no sólo para reducir la carga de las crisis, sino también para mejorar la calidad de vida general de los pacientes con SLG y SD.
Eficacia en el complejo de esclerosis tuberosa
Se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado frente a placebo en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa que incluyó a 224 pacientes [
40]. Los pacientes recibieron dosis mayores de CBD (25 y 50 mg/kg/día) que en los estudios pivotales previos en otras patologías.
- Estudio GWPCARE6/ NCT02544763 (Thiele et al, 2021) [40]. Resultados. La reducción de crisis convulsivas fue del 48,6% (25 mg/kg/día) y del 47,5% (50 mg/kg/día) comparado con el 26,5% con placebo. Además, el perfil de seguridad fue mejor para la dosis de 25 mg/kg/día que para la de 50 mg/kg/día.
Se llevó también a cabo un estudio de larga duración/extensión abierto (OLE) [
41] con resultados comparables a los observadas en los estudios pivotales, aunque sin disponer de grupo control.
- Estudio de extensión/OLE (Thiele et al, 2022) [41]. Resultados. En este estudio de extensión se evaluaron la seguridad y la eficacia del CBD a largo plazo en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa que completaron el ensayo clínico GWPCARE6. Se siguió a los pacientes durante un período medio de 267 días. La reducción media en la frecuencia de crisis fue del 54 al 68% a lo largo de 48 semanas. Las tasas de respuesta de las crisis (reducción ≥50%, ≥75% y del 100%) fueron del 53-61%, 29-45% y 6-11%, respectivamente, a lo largo de ventanas de 12 semanas durante 48 semanas.
Eficacia del uso concomitante de cannabidiol y clobazam
De los 714 pacientes incluidos en los cuatro estudios pivotales con SLG y SD, 398 (55,75%; 50% de SLG y 65% de SD) recibieron clobazam de forma concomitante. Los resultados de un metaanálisis de subgrupos indicaron una mayor respuesta al tratamiento con CBD en los pacientes tratados con clobazam, en comparación con los pacientes no tratados con clobazam (en los que las diferencias con placebo fueron <15%) [
55]. La interacción farmacocinética entre el CBD y el clobazam justifica, en parte, la diferencia de eficacia observada entre los subgrupos. No obstante, cabe resaltar que el análisis de subgrupos tratados con clobazam y sin clobazam fue un análisis
post hoc que no estaba preespecificado. En el ensayo con complejo de esclerosis tuberosa, en cambio, la mayoría de los pacientes (73%) no estaba tomando clobazam y el efecto del tratamiento con CBD se mantenía de forma evidente en el subgrupo sin clobazam, aunque los autores reconocen que los análisis de subgrupos en estudios individuales deben valorarse con precaución [
40].
Eficacia en otras epilepsias farmacorresistentes
Dos estudios recientes han evaluado la eficacia y la seguridad del CBD en la práctica clínica real en pacientes con diferentes tipos de epilepsia farmacorresistente. En conjunto, estos estudios incluyeron a un total de 1.207 pacientes. Los resultados mostraron reducciones significativas en la frecuencia de crisis convulsivas y totales.
En el estudio de Szaflarski et al [
56], la reducción porcentual mediana en la frecuencia de crisis fue del 50 al 67% para las crisis convulsivas y del 46 al 66% para las crisis totales. Las tasas de respuesta para las crisis convulsivas fueron del 51-59% (≥50% de reducción), el 33-42% (≥75% de reducción) y el 11-17% (100% de reducción). Los eventos adversos se hallaron en el 88% de los pacientes.
En el estudio de Flamini et al [
57], las reducciones medianas fueron del 47 al 100% para tipos de crisis convulsivas y del 50 al 100% para tipos de crisis no convulsivas y espasmos epilépticos a lo largo de 144 semanas de tratamiento. Aproximadamente, el 50% de los pacientes logró una reducción ≥50% en los diferentes tipos de crisis y espasmos epilépticos en casi todos los intervalos. Estos resultados muestran un efecto favorable del uso a largo plazo del CBD en pacientes con epilepsia resistente al tratamiento.
Seguridad
En los ensayos pivotales con SLG [
38,
50] y SD [
39,
52], el porcentaje de pacientes con al menos un evento adverso asociado al tratamiento fue del 88% en comparación con el 76% en el grupo placebo. La tasa de interrupción del tratamiento fue mayor en el grupo de CBD (8% frente a 1%), así como los efectos adversos graves (20% frente a 11%). Los pacientes que recibieron la dosis 20 mg/kg/día comunicaron acontecimientos adversos con más frecuencia que los que se trataron con 10 mg/kg/día (90,2% frente a 84,2%). Entre los acontecimientos más frecuentemente comunicados (≥10%) se encuentran: diarrea, vómitos, fiebre, infección de las vías respiratorias superiores, disminución del apetito y somnolencia. El motivo más frecuente por el que se interrumpió el tratamiento fue el aumento de las transaminasas (14,9% frente a 3,1% en el grupo placebo). Esta alteración estuvo directamente relacionada con la dosis (el 17,6% con 20 mg/kg/día y el 9,4% con 10 mg/kg/día). La mayoría de ellas ocurrió entre las semanas 2 y 7 de tratamiento. La posibilidad de daño hepatocelular se incrementó en los pacientes que recibían tratamientos concomitantes con ácido valproico (o clobazam en menor medida) y/o niveles elevados de transaminasas previos al inicio del tratamiento.
En el ensayo en el complejo de esclerosis tuberosa, los efectos adversos más comunes fueron la diarrea y la somnolencia. El 18,9% presentó elevación de las enzimas hepáticas frente a ninguno en el grupo placebo [
40].
Consejos prácticos sobre la utilización del cannabidiol
El CBD se presenta en forma de solución (100 mg/mL) para su administración oral. Se recomienda administrarlo con las comidas, dado que la ingesta de alimentos (en especial las dietas ricas en grasas) aumenta la biodisponibilidad. En la tabla V se muestra la posología recomendada en la ficha técnica para el SLG, el SD y el complejo de esclerosis tuberosa.
Tabla V. Titulación del cannabidiol para el síndrome de Lennox-Gastaut/síndrome de Dravet y complejo de esclerosis tuberosa.
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SLG y SD
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CET
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Primera semana
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2,5 mg/kg administrados dos veces al día (5 mg/kg/día)
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2,5 mg/kg administrados dos veces al día (5 mg/kg/día)
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Segunda semana
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5 mg/kg dos veces al día (10 mg/kg/día)
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5 mg/kg dos veces al día (10 mg/kg/día)
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Incremento semanal de dosis si es necesario
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Incrementos de 2,5 mg/kg cada 12 horas (5 mg/kg/día)
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Incrementos de 2,5 mg/kg cada 12 horas (5 mg/kg/día)
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Dosis máxima recomendada
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10 mg/kg dos veces al día (20 mg/kg/día)
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12,5 mg/kg dos veces al día (25 mg/kg/día)
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CET: complejo de esclerosis tuberosa; SD: síndrome de Dravet; SLG: síndrome de Lennox-Gastaut.
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OPEN ACCESS
