Revisión

XVI Reunión Post-ECTRIMS: revisión de las novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2023 (II)

Ó. Fernández, X. Montalbán, E. Agüera, Y. Aladro, A. Alonso, R. Arroyo, L. Brieva, C. Calles, L. Costa-Frossard, S. Eichau, J.M. García-Domínguez, M.Á. Hernández, L. Landete, M. Llaneza, S. Llufriu, J.E. Meca-Lallana, V. Meca-Lallana, E. Moral, J.M. Prieto, Ll. Ramió-Torrentà, N. Téllez, L. Romero-Pinel, A. Vilaseca, A. Rodríguez-Antigüedad [REV NEUROL 2024;79:51-66] PMID: 38976584 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7902.2024174

OPEN ACCESS

Volumen 79 | Número 02 | Nº de lecturas del artículo 2.878 | Nº de descargas del PDF 126 | Fecha de publicación del artículo 16/07/2024

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RESUMEN

Los días 20 y 21 de octubre se celebró en Sevilla la XVI edición de la reunión Post-ECTRIMS, en la que neurólogos expertos en esclerosis múltiple (EM) resumieron las principales novedades presentadas en el congreso del ECTRIMS 2023, celebrado en Milán del 11 al 13 de octubre. El objetivo de este artículo es sintetizar las ponencias que tuvieron lugar en la reunión Post-ECTRIMS en un artículo desglosado en dos partes. En esta segunda parte se abordan la salud de la mujer y del paciente mayor con EM, las nuevas tendencias en el tratamiento del deterioro cognitivo, con especial mención a la meditación, la neuroeducación y la rehabilitación cognitiva, y se introduce el concepto de fatigabilidad, poco utilizado en la EM. El papel clave de la digitalización y la inteligencia artificial en un futuro teóricamente cercano es objeto de debate, junto con las expectativas que pueden ofrecer. Se repasa la investigación más reciente sobre los distintos algoritmos de tratamiento, y su eficacia y seguridad en el manejo de la enfermedad. Por último, se exponen los datos más relevantes sobre la cladribina y el evobrutinib, y se presentan las futuras estrategias terapéuticas actualmente en investigación.

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Palabras claveAlgoritmo terapéutico ECTRIMS Esclerosis múltiple Fatigabilidad Inteligencia artificial Post-ECTRIMS CategoriasEsclerosis múltiple

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Los días 20 y 21 de octubre de 2023 se celebró en Sevilla la XVI edición de la reunión Post-ECTRIMS. Un año más, algunos de los neurólogos expertos en esclerosis múltiple (EM) más relevantes de España presentaron un resumen de las principales novedades del congreso ECTRIMS celebrado en Milán del 11 al 13 de octubre.

Este artículo (parte II) se centra en el contenido más novedoso sobre salud de la mujer y del paciente mayor con EM, síntomas de deterioro cognitivo y fatigabilidad, digitalización e inteligencia artificial, eficacia y seguridad de los algoritmos de tratamiento, y futuras estrategias terapéuticas.

Salud de la mujer y cuidado del paciente adulto mayor con esclerosis múltiple

Salud de la mujer

La salud de la mujer, especialmente el embarazo y la lactancia, es un tema recurrente en ECTRIMS. La EM es más frecuente entre las mujeres y tanto sus necesitades sanitarias como de investigación deben estar al día.

En los últimos años, el desarrollo de estudios observacionales ha sufrido un incremento espectacular, con más de 200 estudios publicados, aunque por el momento pocos ensayos clínicos incluyen el embarazo. Los resultados de estos estudios son claros en concluir que no hay una estrategia terapéutica preventiva eficaz de los brotes en el posparto, más allá de lograr la estabilidad de la enfermedad antes de la concepción.

Si la EM está activa, la lactancia materna puede disminuir el riesgo de brotes en el posparto, pero en menor medida que reiniciar el tratamiento modificador de la enfermedad (TME) poco después del parto [1], que es la recomendación actual. Los efectos duraderos de los fármacos anti-CD20 y cladribina antes del embarazo pueden proporcionar un control eficaz de la enfermedad sin exponer al bebé. Por tanto, si se planifica con antelación, no debería verse afectado el tratamiento de la EM, porque existen soluciones. Es más, un estudio basado en la implementación de un protocolo de atención personalizada por obstetras ha demostrado el impacto positivo de la discusión proactiva y el tratamiento de la EM antes de la concepción en los resultados de actividad clínica y radiológica posparto [2]. Como novedades, cabe destacar que, por primera vez, se demuestra que la fecundación in vitro no incrementa el riesgo de brotes en el posparto [3-5], que la excreción de ofatumumab a la leche materna es mínima [6] y que existe una tasa acelerada de atrofia cerebral de la sustancia gris tras la menopausia [7,8].

Cuidado del adulto mayor con esclerosis múltiple

El papel de la edad en el curso clínico de la enfermedad es indiscutible [9]. El componente inflamatorio de la EM se reduce con la edad, cuando empiezan a predominar los procesos neurodegenerativos y la EM de inicio tardío ralentiza la evolución a una forma progresiva. Esto, junto con un mayor riesgo de infecciones agudas en los adultos mayores, ha suscitado preocupación sobre el beneficio de los TME en este grupo de edad. Según los ponentes, conocer la verdadera edad biológica del paciente ayudaría a evitar planes de tratamiento inadecuados. Tres formas de hacerlo, aunque poco aplicables en la práctica clínica, serían medir la longitud de los telómeros, ya que su acortamiento se ha relacionado con un mayor grado de discapacidad [10], el nivel de metilación del ADN, que está aumentado en pacientes con EM, y la reserva ovárica en mujeres, que también se relaciona con la discapacidad [11]. Un método más sencillo sería utilizar el índice de edad biológica National Health and Nutrition Examination Survey, basado en parámetros pulmonares, circulatorios, metabólicos, renales, hepáticos, inmunológicos e inflamatorios.

El mayor riesgo de comorbilidad y de hospitalización con la edad [12] puede traducirse en mayores riesgos del tratamiento. Cuanto mayor es el paciente, mayor es el riesgo de seroconversión de anticuerpos anti-JVC y de desarrollar una forma agresiva de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Hasta ahora, sólo se disponía de datos observacionales limitados sobre la reactivación de la actividad inflamatoria tras el cese de algunos TME; por ello, son importantes los resultados del ensayo clínico DISCOMS, que, aunque no logra demostrar la no inferioridad entre la continuación y la interrupción del tratamiento, muestra una tendencia favorable hacia la continuación del TME en los adultos mayores de 55 años [13]. Un problema recurrente sigue siendo que los ensayos cínicos apliquen límites de edad y restricciones a la comorbilidad.

Nuevas tendencias en el tratamiento del deterioro cognitivo en la esclerosis múltiple

La rehabilitación de la memoria es beneficiosa para los pacientes con EM a corto y medio plazo [14], pero la eficacia con los enfoques de tratamiento farmacológico no convence, de ahí que se estén investigando estrategias alternativas. La meditación, como método terapéutico, no se relaciona directamente con la cognición, aunque parece que su práctica regular ayuda a controlar situaciones de estrés, puede mejorar la memoria e influir en la estructura cerebral, y aumentar el volumen del hipocampo y reducir el volumen de la amígdala. También parece afectar a la biología de los telómeros y al envejecimiento celular [15,16].

La neuroeducación es un concepto más moderno que busca mitigar la ‘angustia’ del paciente. Se trata de una intervención didáctica que facilita la comprensión de los procesos neurológicos que subyacen al funcionamiento mental. Un estudio reciente nuestra que la combinación de la neuroeducación con sesiones de meditación basada en mindfulness tiene efectos significativos en la autopercepción de los déficits cognitivos, la fatiga cognitiva, la autoeficacia, el estrés y el afrontamiento [17], pero a nivel de cognición sólo muestra efectos en la memoria de trabajo visuoespacial.

Los beneficios de la rehabilitación cognitiva parecen más evidentes, como lo demuestran la resonancia magnética funcional [18] y una plasticidad cerebral mejorada [19,20]. Estas mejoras derivadas del entrenamiento cognitivo pueden verse, sin embargo, limitadas por la heterogeneidad en la respuesta. Un estudio ha investigado la eficacia de un programa de entrenamiento cognitivo informatizado y las características asociadas con una respuesta satisfactoria al entrenamiento [21]. De forma inesperada, no se observó una mejora significativa en la atención después de la intervención y sólo una modesta mejora inmediata en la memoria de trabajo. No hubo diferencias significativas en las características demográficas y clínicas entre pacientes respondedores y no respondedores, ni en el rendimiento cognitivo basal ni en la cantidad de atrofia y daño microestructural. Sin embargo, los pacientes respondedores mostraron una baja conectividad funcional entre la red por defecto y la red ventral, que es alta en los no respondedores. Este modelo predijo con exactitud el 81,8% de los no respondedores y el 54,5% de los respondedores. Son datos importantes para la traslación a la práctica clínica de la resonancia magnética funcional.

Fatigabilidad en personas con esclerosis múltiple

La fatigabilidad es un concepto poco utilizado en la EM y es difícil distinguirla de la fatiga subjetiva más habitual. Se refiere a una disminución objetiva del rendimiento de una tarea con el paso del tiempo, que puede afectar al aspecto motor, cognitivo y psicosocial, y este último es más complejo de valorar.

La fatigabilidad motora o cognitiva puede deberse a factores periféricos (por ejemplo, pérdida de fuerza muscular o disminución de la función contráctil) o factores centrales (atrofia cerebral o alteración de la conectividad funcional). La fatiga subjetiva puede ser consecuencia de una disfunción hipotalámica o un deterioro de la regulación central de la actividad física, o bien de medicamentos, sueño deficiente, estado de ánimo, motivación o depresión, que son en sí mismos factores de riesgo de fatiga [22,23].

Existen pruebas neuropsicológicas, como el test de símbolos y dígitos, el Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) o la tarea N-back, para medir la fatigabilidad cognitiva, pero únicamente la administración de la prueba más exigente PASAT-2 (prueba de dos segundos) ha conseguido demostrar diferencias en comparación con los controles sanos. Parece que la medida de la fatigabilidad cognitiva requiere pruebas lo suficientemente exigentes para reflejar la complejidad de las situaciones de la vida real. En ensayos clínicos, fampridina no ha conseguido demostrar una mejora de la fatigabilidad cognitiva medida por el PASAT, pero la estimulación magnética transcraneal parece mejorar el tiempo de reacción [24].

La fatigabilidad motora es distinta de la debilidad muscular y no se relaciona con la sensación de fatiga ni con la fatiga cognitiva. Puede medirse a nivel de la función corporal (por ejemplo, disminución de la fuerza de agarre) y al caminar (reducción de la velocidad o cambios en el patrón de la marcha). La disminución de más del 30% en la contracción isométrica sostenida durante 30 segundos en un dinamómetro indica fatigabilidad motora [25]. La incapacidad de superar o incluso alcanzar la velocidad de la marcha inicial en la prueba de marcha de seis minutos indica fatigabilidad al caminar [26,27]. En la actualidad se están validando umbrales de cambio en las características de la marcha (asimetría, ritmo y control postural) que ayuden a distinguir entre pacientes con EM y personas sanas.

Los pacientes con EM refieren habitualmente dificultades mientras realizan una doble tarea, debido a una interferencia cognitivo-motora. El esfuerzo motor sostenido que a una persona con EM le exige una tarea automática como caminar se asocia con una reducción en la activación de las redes atencionales. La realización simultánea de la prueba de marcha de seis minutos y una tarea atencional evidencian alteraciones en el tiempo de reacción y parámetros de marcha en pacientes con discapacidad moderada o grave.

Inteligencia artificial en el diagnóstico, pronóstico y monitorización de la enfermedad

El abordaje de la inteligencia artificial resulta esencial por su potencial para acelerar y mejorar la práctica clínica. Por ejemplo, la aplicación de un modelo de aprendizaje profundo convolucional ha logrado una tasa de detección del 76% de lesiones corticales y de la sustancia blanca, con un porcentaje de falsos positivos del 29% en comparación con el método de referencia de segmentación manual [28]. Igualmente, la aplicación de aprendizaje profundo sobre imágenes de resonancia magnética convencional mejora el diagnóstico de imitadores de EM, principalmente la neuromielitis óptica y la vasculitis, en comparación con la evaluación del neurorradiólogo [29]. El futuro cercano está en la adquisición de protocolos de imagen acelerados para reducir la dosis de gadolinio, y en la detección automatizada de nuevos biomarcadores de diagnóstico y pronóstico como lesiones con anillo paramagnético y el signo de la vena central. El proceso de evaluación del signo de la vena central en lesiones previamente segmentadas manualmente fue en torno a 600 veces más rápido aplicando el modelo de aprendizaje automático en comparación con la evaluación visual humana (cuatro segundos frente a 40 minutos) [30].

Razones regulatorias, administrativas, la incertidumbre del resultado y la interpretabilidad de los modelos dificultan la aplicación inmediata en la práctica clínica; de hecho, la principal reflexión fue que aún estamos muy lejos de poder utilizar algoritmos para predecir el pronóstico y monitorizar la enfermedad [31]. La EM presenta retos específicos en cuanto al desarrollo de un modelo predictivo debido a la miríada de resultados en términos de actividad y progresión de la enfermedad.

Se presenta un estudio interesante sobre el desarrollo de un modelo de aprendizaje profundo capaz de predecir el estado actual de la enfermedad, entrenado con datos clínicos longitudinales de 22.748 pacientes del registro sueco (SMSReg). Los datos muestran que el modelo identificó a pacientes con EM secundaria progresiva antes que el neurólogo clínico en el 54,7% de los casos y coincidió con la evaluación del clínico en el 33,8%. El modelo también fue capaz de asignar correctamente el curso de la enfermedad a pacientes con la forma remitente-recurrente y EM secundaria progresiva desde el inicio del diagnóstico, con una precisión del 83,7 y el 92,6%, respectivamente [32].

Salud digital en la esclerosis múltiple

Desde la perspectiva del paciente

La iniciativa del proyecto global PROMS [33] es establecer prioridades en la aplicación de los resultados digitales comunicados por los pacientes, junto con las personas con EM. Han analizado las herramientas digitales disponibles en un catálogo de acceso público (https://msda.emif-catalogue.eu/), para que cualquier proveedor pueda contribuir. El objetivo es impulsar el uso de la salud digital para favorecer la atención personalizada centrada en el paciente y desarrollar un marco regulador para su implementación en la investigación y la práctica clínica. A pesar de las múltiples aplicaciones móviles, el problema sigue siendo la baja tasa de retención y compromiso en la utilización, incluso cuando son recomendadas por el médico. Como alternativas se está estudiando la dinámica de pulsación del teclado móvil y su relación con la actividad de la enfermedad y la situación clínica del paciente [34], y el uso de los dispositivos electrónicos en contacto con el cuerpo (wearable systems), que parecen correlacionar con la Expanded Disability Status Scale [35], la marcha o la progresión [36]. El principal problema de este flujo masivo de datos clínicos es su análisis eficiente en la práctica. La inteligencia artificial podría facilitar y ejemplo de ello es el proyecto europeo CLinical impact through AI-assisted MS care (CLAIMS), que, mediante la integración y análisis de datos demográficos, clínicos, de resonancia magnética, de potenciales evocados, de neurofilamentos, de tomografía de coherencia óptica y el uso de herramientas de salud digital pretende obtener una imagen de la EM de cada individuo lo más holística y detallada posible (https://cordis.europa.eu/project/id/101112153).

Desde la perspectiva del clínico

El debate se centró en las herramientas digitales como respuesta/solución al desafío actual en la clínica de registros en papel, a menudo incompletos, poco tiempo por paciente y pocas visitas al año. La digitalización de medidas conocida como la eEDSS-Neurostatus se está probando en ensayos clínicos [37,38]. Presenta la ventaja de ser un método estandarizado que permite un control de consistencia en tiempo real, aunque requiere entrenamiento, es de aplicación más lenta, tiene captación limitada de síntomas ‘invisibles’ y está muy centrada en el médico [37,38]. El uso de aplicaciones móviles en consulta permitiría una evaluación más frecuente y la captura de síntomas invisibles más centrada en el paciente, con el inconveniente del precio, la falta de estandarización y el sesgo de respuesta. Las principales barreras para su implementación en la práctica diaria incluyen la gestión eficiente de un gran volumen de información por parte del médico, la puesta en común de las distintas aplicaciones utilizadas por el paciente y, lo más importante, que el uso de estas aplicaciones hace que la enfermedad esté muy presente para el paciente en su día a día [39].

El modelo de salud tradicional ha cambiado con el desarrollo de tecnologías sanitarias digitales, pero debemos tener en cuenta que su uso óptimo requiere una retroalimentación con el paciente; es decir, el flujo de información bidireccional médico-paciente capacita al paciente y mejora la participación en su propio autocuidado. Así lo demuestra el modelo virtual del gemelo digital, que permite simulaciones y la toma de decisiones más efectivas al incorporar información sobre las perspectivas, las preferencias y las experiencias de los pacientes [40]. Además, la integración del modelo de atención digital basado en el itinerario del paciente (patient journey) en el marco del gemelo digital brinda una oportunidad única para establecer objetivos e hitos asistenciales, y apoyar la toma de decisiones compartida entre el equipo multidisciplinar involucrado y el paciente [41].

El futuro se dirige hacia un sistema sanitario guiado por los datos al que hemos de adaptarnos, pero es necesario establecer salvaguardas.

Eficacia de los distintos algoritmos de tratamiento para la esclerosis múltiple

El hasta ahora convencional enfoque de escalado terapéutico ha venido dictado por las guías de la mayoría de las sociedades y autoridades regulatorias en la mayoría de los países. La principal razón es el mayor riesgo de toxicidad que conlleva el inicio de un tratamiento altamente eficaz. Sin embargo, la llegada al mercado de los tratamientos de alta eficacia y los datos recopilados de vida real arrojan evidencia de un mayor control de la enfermedad y mejores resultados de discapacidad con el uso precoz de estos tratamientos [42]. De hecho, un gran estudio retrospectivo con más de 8.000 pacientes ha demostrado un efecto beneficioso del inicio de la terapia de alta eficacia en los dos primeros años del comienzo de la enfermedad en la reducción de la discapacidad tras 6-10 años [43]. En la misma línea, los datos del registro italiano en 4.878 pacientes confirman que un inicio temprano de la terapia de alta eficacia mejora los resultados clínicos a largo plazo minimizando la acumulación de daño neurológico [44].

Debido al efecto subóptimo sobre la progresión de algunas terapias y al empeoramiento latente de la enfermedad, se aconseja un enfoque proactivo en la intensificación de la terapia, en el que se ha de considerar la edad y los factores pronósticos al inicio del tratamiento, y en el que sin duda ayudarán los biomarcadores.

La edad es un factor limitante de la eficacia de los TME, incluidos los fármacos de mayor eficacia [45], y nuevos datos lo respaldan. Un estudio con 5.259 pacientes del registro italiano muestra que el beneficio de los fármacos de alta eficacia desaparece a partir de los 45 años, pero es posible que, a nivel individual, el inicio temprano con alta eficacia sea beneficioso [46]. También se observó que, en los pacientes mayores de 45 años, una exposición más prolongada a los TME, independientemente de su nivel de eficacia, reduce la acumulación de la discapacidad, confirmando de nuevo la importancia del inicio temprano del tratamiento.

El efecto de los TME en la EM de inicio tardío (a partir de 50 años) también fue objeto de debate, y se aboga por que estos pacientes sean igualmente considerados para el tratamiento, dada la similar probabilidad de respuesta en los dos primeros años, en comparación con la EM de inicio más temprano [47]. Los pacientes con EM de inicio tardío comienzan el tratamiento con un mayor grado de discapacidad y menos actividad clínica y radiológica, pero la prescripción de los TME y los resultados del tratamiento, incluyendo el estado de no evidencia de la actividad de la enfermedad-3, son comparables a los de los pacientes menores de 50 años [47].

Seguridad de los distintos algoritmos de tratamiento para la esclerosis múltiple

Tratamiento modificador de la enfermedad y riesgo de infección

La mayoría de los TME actúan modulando el sistema inmunitario, lo que aumenta la susceptibilidad del paciente a las infecciones. Los clínicos reconocen el reto que supone anticiparse y reconocer este riesgo para prevenirlo o minimizarlo, de ahí la importancia de adoptar estrategias de control y mitigación tanto en el diagnóstico como en el inicio de un nuevo TME (Fig. 1).

Figura 1. Posibles problemas de infección a largo plazo, y estrategias de control y mitigación del riesgo. anti-HBc: anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B; anti-HBs; anticuerpo de superficie del virus de la hepatitis B; EID: dosificación a intervalos prolongados; HBsAg: antígeno de superficie del virus de la hepatitis B; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; RM: resonancia magnética; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHS: virus del herpes simple; VPH: virus del papiloma humano; VVZ: virus de la varicela-zóster.

Vacunación

Se habló de la necesidad de integrar la vacunación como parte del enfoque holístico del tratamiento del paciente y se repasaron distintas recomendaciones del primer consenso europeo de vacunación en EM [48], entre otra evidencia disponible para ayudar a guiar el mejor cuidado en cada caso (Fig. 2).

Figura 2. Prevención primaria: hacia una estrategia de prevención individualizada. AG: acetato de glatiramero; EM: esclerosis múltiple; IFN: interferones; NTZ: natalizumab; TFN: teriflunomida; TME: tratamiento modificador de la enfermedad [48-62].

AdemáS de las infecciones nuevas y oportunistas, puede haber reactivación de patógenos latentes o un empeoramiento de infecciones crónicas asintomáticas. Disponer del historial de enfermedades infecciosas con exámenes sanguíneos u otras exploraciones con el fin de descartarlas o tratarlas si están presentes ayudaría en el manejo durante el TME (Fig. 3).

Figura 3. Manejo de infecciones latentes y crónicas en pacientes en tratamiento. EASL: European Association for the Study of the Liver; IAM: infarto agudo de miocardio; LCR: líquido cefalorraquídeo; NTZ natalizumab; RM: resonancia magnética; TME: tratamiento modificador de la enfermedad; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHS: virus del herpes simple; VHZ: virus del herpes zóster; VPH: virus del papiloma humano; VVZ: virus de la varicela-zóster.

Secuenciación e inmunodepresión crónica

En otra línea, se habló del impacto de los fármacos en la secuenciación y en la inmunodepresión crónica, y de la importancia de tener en cuenta de qué fármaco vienen los pacientes. Como ejemplo, se menciona la menor eficacia de alemtuzumab o de ocrelizumab que se observa en pacientes que cambian desde fingolimod, posiblemente por la retención linfocitaria de este último. Sin embargo, la evidencia de la secuenciación de fármacos de alta eficacia es limitada, y son necesarios más estudios.

Respecto a la inmunodepresión crónica, se recordó que la hipogammaglobulinemia no sólo ocurre con los fármacos anti-CD20, que, aunque suele aparecer entre la segunda y la tercera décadas de vida, puede manifestarse en pacientes mayores de 50 años [63], incluso antes de iniciar el TME, que puede asociarse a infecciones graves, aunque responde bien a la reposición de inmunoglobulina intravenosa, y que el desescalado en estos pacientes podría ser una buena estrategia terapéutica.

Centrándonos en natalizumab, la opción de extender el intervalo de dosis en función de los títulos serológicos del fármaco se plantea como una posibilidad, según los resultados preliminares del estudio NEXT-MS. Es notable que el 96% de los pacientes tratados con dosis estándar de cuatro semanas presente una concentración del fármaco en sangre de 10 µg/mL, que puede mantenerse hasta siete semanas con la dosis extendida; sin embargo, no se observan diferencias en los niveles de neurofilamentos, anti-JVC y Expanded Disability Status Scale, aunque sí en brotes y actividad en la resonancia magnética [64]. Una gran noticia es la validación y la futura disponibilidad de una prueba genética para detectar el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, que ayudará a prevenir futuros casos en pacientes en tratamiento con natalizumab o candidatos a recibir el fármaco. Se ha observado que en pacientes con EM portadores de las cuatro variantes genéticas validadas, el riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva es 10 veces mayor [65].

Discontinuación y desescalado

La discontinuación de los fármacos plataforma en pacientes con EM remitente-recurrente estable (≥5 años sin brotes, <3 lesiones nuevas en T₂ o <2 lesiones con realce de contraste) no ha demostrado los resultados esperados en el estudio DOT-MS y el ensayo se interrumpió de forma prematura. Los pacientes que discontinuaron el tratamiento mostraron un número de brotes y actividad en la resonancia magnética por encima del límite predefinido. La cuestión es si la presencia de dos brotes en los únicos seis pacientes que mostraron actividad inflamatoria es relevante desde el punto de vista clínico y si la edad de la población es generalizable [66]. El estudio STOP-I-SEP arrojará evidencia sobre la discontinuación en mayores de 50 años con la forma secundaria progresiva.

El desescalado a fármacos plataforma puede ser una estrategia beneficiosa, sobre todo en pacientes de mayor edad. Un estudio del registro danés muestra que >50% de los pacientes que desescala desde natalizumab o fingolimod no muestra empeoramiento de la Expanded Disability Status Scale ni brotes en los dos primeros años, y el 75% no experimenta un aumento de la Expanded Disability Status Scale [67].

Algoritmos de tratamiento tras terapias de alta eficacia en la esclerosis múltiple: desescalado frente a cambio lateral

Aunque el uso de tratamientos de alta eficacia desde fases iniciales está muy en boga, se insiste en que la secuenciación del tratamiento debe hacerse en función de cada etapa vital. Ejemplos de ello son el desafío que supone el riesgo acumulado de brotes durante el embarazo si no se tratan y la seguridad en el paciente de edad avanzada, en quienes, además de un mayor riesgo de infecciones, existe una mayor incidencia de neoplasias, pero también un riesgo de rebound similar al de un paciente joven si se discontinúa el fármaco [68].

Se discutió el cambio lateral como una opción prometedora en casos de actividad bajo fármacos de alta eficacia y otras posibles estrategias ante infecciones (Fig. 4). La guía ECTRIMS/EAN de tratamiento en la EM [75] tiene en cuenta cuatro factores para elegir el tratamiento: a) características del paciente y comorbilidades; b) actividad y gravedad de la enfermedad; c) seguridad del fármaco; y d) acceso al fármaco. De estos factores, el único susceptible de protocolizar es la actividad de la enfermedad. Hay publicados dos consensos que definen unos criterios de actividad decisivos para cambiar el TME, pero la resonancia magnética es determinante. Un artículo recientemente publicado muestra que la presencia de brotes (1-≥2), combinada con una actividad sustancial en la resonancia magnética (≥3 nuevas lesiones en T₂) durante el primer año con TME oral de moderada eficacia, se asocia con peores resultados a corto plazo [76].

Figura 4. Cambio lateral como opción prometedora en casos de actividad bajo fármacos de alta eficacia y otras posibles estrategias ante infecciones [69-74]. EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple; HTE: high-efficacy therapy; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; RM: resonancia magnética.

Desescalada o interrupción del tratamiento de alta eficacia en el paciente de edad avanzada

El cambio de un fármaco de alta eficacia en pacientes de edad avanzada no solo atiende a la inmunosenescencia, sino a un estado de inflamación crónica (inflammaging) que caracteriza el envejecimiento biológico y que puede provocar actividad. Asimismo, estos cambios del sistema inmunitario se asocian a una menor capacidad de contrarrestar infecciones y tumores, como se ha comentado previamente. De hecho, a partir de los 45 años se observa un impacto negativo de la edad en el perfil de seguridad de los fármacos de alta eficacia que podría explicar hasta un 23% de la variabilidad en la tasa de neoplasias [77]. Aunque no parece haber un aumento del riesgo de cáncer invasivo con fingolimod, natalizumab y rituximab en comparación con la población general, parece que la tendencia es más elevada con fingolimod [78].

Considerando estas premisas, se comentaron las siguientes posibilidades para el desescalado o ‘distanciamiento del tratamiento’: desde natalizumab a anti-CD20 o alemtuzumab y desde fingolimod a natalizumab, anti-CD20 o alemtuzumab [79]. En el caso de los anti-CD20, las estrategias serían discontinuar, reducir la dosis o distanciar, o cambiar a un TME de moderada eficacia [79]. Las terapias de reconstitución inmune, como cladribina y alemtuzumab, suponen una muy buena alternativa para la discontinuación del tratamiento de alta eficacia, dado el elevado porcentaje de pacientes que permanecen libres de enfermedad tras 10 años sin tratamiento, del 58 y el 53%, respectivamente [80,81].

Y sobre cómo proceder durante el embarazo, hay evidencia con fingolimod y natalizumab de un riesgo de reactivación tras su discontinuación [82,83], pero no se recomienda mantenerlos durante el embarazo, a pesar de que, por ejemplo, en el caso de natalizumab no hay evidencia de un incremento de anomalías congénitas [84,85] ni de alteraciones en el desarrollo [86], y hay una baja excreción (<10%) en la leche materna [87,88]. El primer estudio de cohortes con cladribina de 39 embarazos muestra excelentes resultados de control de la enfermedad durante el embarazo y el período posparto, con un único brote registrado en cada periodo. Solo en un bebé de los 27 nacidos hasta la fecha se observó una malformación congénita [89].

Tabla I. Resumen de los nuevos datos de cladribina y evobrutinib presentados en ECTRIMS 2023.
MAGNIFY-MS [90]	Estratificación de 211 pacientes en función de la presencia de lesiones CUA en basal y tras 24 meses de iniciar el tratamiento: Sin lesiones CUA (BL CUA = 0, M24 CUA = 0) Resolución de lesiones CUA (BL CUA > 0, M24 CUA = 0) Con lesiones residuales (BL CUA > 0, M24 CUA > 0)	Cambio en el recuento de subconjuntos linfocitarios y su relación con los resultados de RM	Reducción de lesiones CUA en el grupo con lesiones CUA resueltas en M24 y lesiones residuales El grupo de lesión CUA residual muestra un mayor aumento de células B de memoria desde el nadir en el mes 12
Análisis retrospectivo del estudio CLARITY [91]	Análisis retrospectivo sobre patrones de atrofia en pacientes tratados con cladribina y placebo durante dos años de seguimiento	Atrofia de volumen cerebral global, sustancia gris profunda, tálamo y tronco cerebral [91]	El tratamiento con cladribina se asoció con una menor atrofia regional
CLOBAS [92]	Estudio de fase IV en curso de seis años de seguimiento, que incorpora biomarcadores clínicos, hematológicos, bioquímicos, epigenéticos, radiológicos y cognitivos de la enfermedad	Relación entre los niveles basales de NfL y GFAP con la probabilidad de alcanzar NEDA-3 en los 30 primeros meses en 156 pacientes	Sólo se observó una asociación significativa entre los niveles basales de NfL y NEDA-3
MAVEN-4 [93]	Estudio observacional prospectivo en curso de siete años de seguimiento	Datos actualizados tras dos años en 246 pacientes	Tras dos años de tratamiento con cladribina: La TAB se redujo en un 68% (siendo superior en pacientes naive para el TME) El 85% de los pacientes estaba libres de progresión El 96,4% no requirió un cambio de tratamiento Menor persistencia del fármaco en pacientes procedentes de TME de alta eficacia Conclusión: funciona mejor en fases precoces de EM
Serie italiana [94]	Estudio observacional prospectivo de dos años de seguimiento	Datos a dos años en 106 pacientes naive	Tras dos años de tratamiento con cladribina: El 80% de los pacientes estaba libre de brotes El 75% alcanzó el estado NEDA-3 Conclusiones: El paciente naive es el candidato ideal para el uso de cladribina El uso temprano potenciaría el beneficio del fármaco
Serie australiana [95]	Estudio prospectivo de cinco años de seguimiento	Datos a cuatro años en 255 pacientes con una edad media > 50 años y 2,7 tratamientos previos	Tras cuatro años de tratamiento con cladribina: El 80% de los pacientes no empeora en su EDSS, incluso el 20% mejora Reducción de la TAB a partir del mes 12, que se mantiene La cinética de linfopenia se compara con la de pacientes más jóvenes El porcentaje de pacientes con linfopenia de grado 4 es del 0,5% La incidencia de AA de infección es similar a la de los estudios pivotales y otras series Los niveles de IgG e IgM no disminuyen de forma significativa
Serie española unicéntrica del Hospital Clínico San Carlos [96]	Cohorte observacional de cinco años de seguimiento en estadios tempranos de la enfermedad	Actividad de la enfermedad y necesidad de cursos adicionales en 100 pacientes Datos a 3-4 años (n = 45) Datos a cinco años (n = 21)	El 82% están libres de actividad 13/45 pacientes muestran actividad y 10 necesitan un tercer ciclo de cladribina 15/21 pacientes están estables clínica y radiológicamente, pero inician un ciclo adicional de cladribina basándose en factores de mal pronóstico
Serie española del Hospital Virgen de la Arrixaca [97]	Cohorte observacional de cuatro y cinco años de seguimiento en estadios tempranos de la enfermedad	Fatores de riesgo para el retratamiento en 92 pacientes: Datos a cuatro años (n = 31) Datos a cinco años (n = 12)	7/43 muestran actividad Paciente respondedor: >45 años Tratamiento precoz Sin lesiones Gd/lesiones medulares
Serie española del Hospital Virgen de la Macarena [98]	Cohorte observacional en estadios tempranos de la enfermedad	Datos a cinco años	Estabilización de la EDSS Reducción mantenida de la TAB
CLADRIGAL [99]	Cohorte observacional en estadios tempranos de la enfermedad	Datos a dos años	Estabilización de la EDSS Reducción mantenida de la TAB
CLARENCE [100]	Cohorte observacional de cinco años de seguimiento	Análisis de la persistencia al tratamiento tras cinco años (n = 2.684) y evolución de la EDSS tras dos años (n = 955)	El 7% necesitó un cambio de tratamiento, debido a un fracaso terapéutico en el 3,6% El 85% no mostró un empeoramiento de la EDSS
Evobrutinib
OLE [101]	Fase de extensión abierta (OLE) del ensayo clínico de fase II doble ciego comparado con placebo	Nuevos datos a cinco años en pacientes que cambiaron desde evobrutinib 75 mg/día (durante 49,8 semanas) a 75 mg/2 × día	Reducción en la TAB de 0,2 (75 mg/día) a 0,11 (75 mg/2 × día) Aumento en el porcentaje de pacientes libres de lesiones Gd (70,9%, 75 mg/día, frente a 76,1%, 75 mg/2 × día) El 87,1% de los pacientes no mostró empeoramiento clínico (sin brotes y sin progresión de la discapacidad) en el quinto año No se observaron hallazgos de seguridad inesperados El 2,4% experimentó AA graves relacionados
Phase II [102]	Ensayo clínico de fase II aleatorizado doble ciego y controlado con placebo	Nuevos datos de vitalidad y salud mental medidas con la escala de salud SF-36 a 48 semanas	Los dominios fatiga, vitalidad y salud mental mejoraron de forma significativa con la dosis 75 mg/2 × día
evolutionRMS (1 y 2) [103]	Ensayos clínicos de fase III aleatorizados doble ciegos y con doble simulación de evobrutinib (45 mg/2 × día) frente a teriflunomida	Análisis de las características basales	El 96,1%, con EMRR El 67%, mujeres Duración media de la enfermedad: 4,7 años Puntuación media de la EDSS: 2,8 El 63,5%, naIve para TME Importante: son los primeros ensayos clínicos que incluyen como objetivos secundarios el análisis de biomarcadores y PRO
AA: acontecimiento adverso; BL: basal; CUA: lesiones activas únicas combinadas; EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple; EMRR: esclerosis múltiple remitente-recurrente; Gd: gadolinio; GPFA: proteína acídica fibrilar glial; Ig: inmunoglobulina; M24: mes 24; NEDA: no evidencia de la actividad de la enfermedad; NfL: neurofilamentos de cadena ligera; PRO: patient-reported outcomes; RM: resonancia magnética; TAB: tasa anualizada de brotes; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

Futuras estrategias terapéuticas

A pesar del buen manejo de la inflamación, los pacientes siguen progresando y las opciones terapéuticas están limitadas. La presentación de nuevos candidatos ha tenido un hueco en esta sesión. Más allá de las estrategias dirigidas a células B y de los moduladores del receptor SP1, las nuevas dianas terapéuticas ya estarían presentes en la presentación clínica inicial: disfunción mitocondrial, alteraciones en el metabolismo del hierro, agregados foliculares linfoides y una barrera hematoencefálica cerrada [104]. La tabla II recoge los ensayos clínicos en curso con los potenciales candidatos, que verán resultados en 2024-2025.

Tabla II. Potenciales candidatos en investigación.
	Diseño	Candidato	Justificación para el estudio	Objetivo principal de eficacia
MS-STAT2, en EMSP [105]	Ensayo clínico de fase 2, aleatorizado y controlado con placebo	Simvastatina	Mayor prevalencia de factores de riesgo CV en pacientes con formas progresivas de EM frente a controles sanos Menos tratados que la población general Mayor daño vascular a nivel cerebral	Tasa anualizada de atrofia cerebral
LAMPS, en EMSP [106]	Ensayo clínico de fase 2, aleatorizado y controlado con placebo	Ácido lipoico	Antioxidante endógeno Protege del daño mitocondrial Reduce la liberación de radicales libres de oxígeno Estabiliza la BHE Efecto antiinflamatorio Reduce la expresión del receptor de tipo Toll	Porcentaje de cambio del volumen cerebral
OCTOPUS	Estudio multibrazo y multifase de ácido lipoico comparado con metformina	Ácido lipoico	Evidencia del AL en modelos animales que sugiere una mejora de la tasa de atrofia cerebral Evidencia de metformina en modelos animales que sugiere una mejora de la función de oligodendrocitos y la remielinización	Tasa de atrofia cerebral
CALLIPER, en pacientes con formas progresivas (NCT05054140)	Ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo	Vidofludimús cálcico, un inhibidor de la enzima mitocondrial DHODH de nueva generación	Propiedades inmunomoduladoras selectivas separadas de los efectos antiproliferativos y de los acontecimientos adversos observados con el inhibidor-DHODH de primera generación teriflunomida [107] Efectos neuroprotectores no relacionados con la DHODH, que se cree que están asociados a su capacidad para activar la proteína Nurr1, una proteína con actividad neuroprotectora y antineuroinflamatoria	Cambio porcentual en el volumen cerebral
EMPhASIS, en EMRR [108]	Estudio de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo			Número medio de lesiones activas únicas combinadas
NACPMS en formas progresiva [109]	Estudio de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo	N-acetilcisteína, añadida al TME	Capacidad de eliminar los radicales libres y restaurar el glutatión neuronal	Progresión de marcadores radiológicos, clínicos y biológicos
NCT05630547	Estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de dos brazos paralelos	SAR443820, inhibidor de la proteína transmembrana RIPK1 que regula la liberación de citocinas y la necroptosis [110]	La inhibición de RIPK1 podría traducirse en una inhibición de la destrucción neuronal a través de su efecto en los niveles séricos de NfL	Niveles de NfL en suero
AL: ácido lipoico; BHE: barrera hematoencefálica; CV: cardiovascular; DHODH: dihidroorotato deshidrogenasa; EM: esclerosis múltiple; EMRR: esclerosis múltiple remitente-recurrente; EMSP: esclerosis múltiple secundaria progresiva; NfL: neurofilamentos de cadena ligera; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

Se repasó el potencial papel de la inhibición de la BTK en el proceso inmunopatológico de la enfermedad y de reparación de la mielina [111] basándose en la evidencia obtenida en modelos experimentales ex vivo e in vivo [112], pero su lugar en el algoritmo de tratamiento no se abordó. Los agentes actualmente en fase de investigación clínica para las formas remitentes y progresivas son evobrutinib, tolebrutinib, fenebrutinib, remibrutinib y orelabrutinib, que, a diferencia de los BTKi de primera generación, son más selectivos y en teoría más seguros. Su doble acción tanto a nivel periférico como central los convierte en candidatos prometedores, pero actualmente no hay expectativas de una pronta aprobación regulatoria.

Los resultados del estudio fase 2 FENopta con fenebrutinib muestran su capacidad para penetrar en el líquido cefalorraquídeo y reducir de forma temprana la actividad lesional de Gd⁺ hasta en un 90% y las nuevas lesiones en T₂ hasta en un 95% en las primeras 12 semanas [113]. La concentración media de fenebrutinib observada en el líquido cefalorraquídeo de 11 pacientes fue de 43,1 ng/mL, suficiente para reducir in vitro la actividad de células B y la microglía [114].

Los nuevos modelos de tratamiento con terapia de células CAR-T ponen el foco en otras células del sistema inmunitario, como los monocitos de tipo II que modulan la enfermedad autoinmunitaria del sistema nervioso central mediada por células T [115]. Estudios en modelos animales de encefalomielitis opticoespinal muestran que, a diferencia de los anti-CD20, la terapia CAR-T anti-CD19 no sólo elimina los agregados linfoides meníngeos de forma más intensa, sino también mantenida en el tiempo [116]. La ‘otra cara’ de la terapia con células CAR-T es el riesgo de desarrollar un síndrome de liberación de citocinas o el síndrome ICANS de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras. La terapia con células CAAR-T, a diferencia de las CAR-T, se dirige a un autoanticuerpo y ataca específicamente a los linfocitos B autorreactivos en enfermedades autoinmunitarias mediadas por anticuerpos, como se ha demostrado en un modelo de reingeniería en el pénfigo vulgar [117]. Por último, los receptores synNotch constituyen uno de los enfoques más flexibles para reprogramar la función y el comportamiento celular. Así pues, las células T SynNotch pueden utilizarse como plataforma para personalizar la administración de proteínas terapéuticas (por ejemplo, antiinflamatorias) directamente al sistema nervioso central y remodelar el microambiente local [118].

Conclusiones

Como conclusiones, se destaca que el tratamiento de la mujer con EM y deseo gestacional no debería verse afectado si se planifica con antelación; de hecho, una atención personalizada por obstetras y la discusión proactiva sobre el tratamiento antes de la concepción parecen tener un efecto positivo en la actividad clínica y radiológica después del parto. Se pone el foco en la edad como aspecto fundamental en el manejo de la enfermedad no sólo porque se reduce el componente inflamatorio, sino porque aumenta el riesgo de infecciones, de ahí la importancia de adoptar estrategias de control y mitigación en el diagnóstico y en el inicio del tratamiento. A esto se une que, en general, el beneficio de los fármacos de alta actividad tiende a desaparecer a partir de los 45 años, lo que afecta al enfoque proactivo en la intensificación de la terapia en este grupo de edad. La discontinuación de los fármacos plataforma en pacientes con enfermedad estable no ha demostrado los resultados esperados, pero sí el desescalado a fármacos plataforma, sobre todo en pacientes de mayor edad. Se insiste en que la secuenciación del tratamiento debe atender a cada etapa vital.

Los estudios con cladribina y evobrutinib siguen mostrando datos interesantes en la EM recurrente. El inicio temprano de cladribina maximiza la efectividad, y en pacientes mayores de 50 años muestra una elevada eficacia y un perfil de seguridad favorable. Evobrutinib 75 mg dos veces al día muestra una rapidez de acción radiológica y un beneficio clínico a largo plazo sin afectar a la seguridad del fármaco.

En cuanto al abordaje del deterioro cognitivo, la rehabilitación cognitiva parece mejorar la función mnésica, la calidad de vida y la depresión, y se espera que la resonancia magnética funcional sea útil en el futuro para predecir la probabilidad de respuesta a dicha terapia. Se introduce el concepto de fatigabilidad como una disminución objetiva del rendimiento de una tarea con el paso del tiempo, aunque es difícil de valorar. Por último, el uso óptimo de tecnologías sanitarias digitales requiere un flujo bidireccional médico-paciente, pero el bajo compromiso del paciente en la utilización es un obstáculo. También estamos muy lejos de poder utilizar la inteligencia artificial en la práctica diaria para predecir el curso de la enfermedad.

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XVI Post-ECTRIMS Meeting: review of the new developments presented at the 2023 ECTRIMS Congress (II)

Abstract. The XVI Post-ECTRIMS meeting was held in Seville on 20 and 21 October 2023, where expert neurologists in multiple sclerosis (MS) summarised the main new developments presented at the ECTRIMS 2023 congress, which took place in Milan from 11 to 13 October. The aim of this article is to summarise the content presented at the Post-ECTRIMS Meeting, in an article in two parts. This second part covers the health of women and elderly MS patients, new trends in the treatment of cognitive impairment, focusing particularly on meditation, neuroeducation and cognitive rehabilitation, and introduces the concept of fatigability, which has been used to a limited extent in MS. The key role of digitalization and artificial intelligence in the theoretically near future is subject to debate, along with the potential these technologies can offer. The most recent research on the various treatment algorithms and their efficacy and safety in the management of the disease is reviewed. Finally, the most relevant data for cladribine and evobrutinib are presented, as well as future therapeutic strategies currently being investigated.

Key words. Artificial intelligence. ECTRIMS. Fatigability. Multiple sclerosis. Post-ECTRIMS. Therapeutic algorithm.

Tabla I. Resumen de los nuevos datos de cladribina y evobrutinib presentados en ECTRIMS 2023.
	Diseño/metodología	Análisis	Principales resultados
Cladribina
MAGNIFY-MS [90]	Estratificación de 211 pacientes en función de la presencia de lesiones CUA en basal y tras 24 meses de iniciar el tratamiento: Sin lesiones CUA (BL CUA = 0, M24 CUA = 0) Resolución de lesiones CUA (BL CUA > 0, M24 CUA = 0) Con lesiones residuales (BL CUA > 0, M24 CUA > 0)	Cambio en el recuento de subconjuntos linfocitarios y su relación con los resultados de RM	Reducción de lesiones CUA en el grupo con lesiones CUA resueltas en M24 y lesiones residuales El grupo de lesión CUA residual muestra un mayor aumento de células B de memoria desde el nadir en el mes 12
Análisis retrospectivo del estudio CLARITY [91]	Análisis retrospectivo sobre patrones de atrofia en pacientes tratados con cladribina y placebo durante dos años de seguimiento	Atrofia de volumen cerebral global, sustancia gris profunda, tálamo y tronco cerebral [91]	El tratamiento con cladribina se asoció con una menor atrofia regional
CLOBAS [92]	Estudio de fase IV en curso de seis años de seguimiento, que incorpora biomarcadores clínicos, hematológicos, bioquímicos, epigenéticos, radiológicos y cognitivos de la enfermedad	Relación entre los niveles basales de NfL y GFAP con la probabilidad de alcanzar NEDA-3 en los 30 primeros meses en 156 pacientes	Sólo se observó una asociación significativa entre los niveles basales de NfL y NEDA-3
MAVEN-4 [93]	Estudio observacional prospectivo en curso de siete años de seguimiento	Datos actualizados tras dos años en 246 pacientes	Tras dos años de tratamiento con cladribina: La TAB se redujo en un 68% (siendo superior en pacientes naive para el TME) El 85% de los pacientes estaba libres de progresión El 96,4% no requirió un cambio de tratamiento Menor persistencia del fármaco en pacientes procedentes de TME de alta eficacia Conclusión: funciona mejor en fases precoces de EM
Serie italiana [94]	Estudio observacional prospectivo de dos años de seguimiento	Datos a dos años en 106 pacientes naive	Tras dos años de tratamiento con cladribina: El 80% de los pacientes estaba libre de brotes El 75% alcanzó el estado NEDA-3 Conclusiones: El paciente naive es el candidato ideal para el uso de cladribina El uso temprano potenciaría el beneficio del fármaco
Serie australiana [95]	Estudio prospectivo de cinco años de seguimiento	Datos a cuatro años en 255 pacientes con una edad media > 50 años y 2,7 tratamientos previos	Tras cuatro años de tratamiento con cladribina: El 80% de los pacientes no empeora en su EDSS, incluso el 20% mejora Reducción de la TAB a partir del mes 12, que se mantiene La cinética de linfopenia se compara con la de pacientes más jóvenes El porcentaje de pacientes con linfopenia de grado 4 es del 0,5% La incidencia de AA de infección es similar a la de los estudios pivotales y otras series Los niveles de IgG e IgM no disminuyen de forma significativa
Serie española unicéntrica del Hospital Clínico San Carlos [96]	Cohorte observacional de cinco años de seguimiento en estadios tempranos de la enfermedad	Actividad de la enfermedad y necesidad de cursos adicionales en 100 pacientes Datos a 3-4 años (n = 45) Datos a cinco años (n = 21)	El 82% están libres de actividad 13/45 pacientes muestran actividad y 10 necesitan un tercer ciclo de cladribina 15/21 pacientes están estables clínica y radiológicamente, pero inician un ciclo adicional de cladribina basándose en factores de mal pronóstico
Serie española del Hospital Virgen de la Arrixaca [97]	Cohorte observacional de cuatro y cinco años de seguimiento en estadios tempranos de la enfermedad	Fatores de riesgo para el retratamiento en 92 pacientes: Datos a cuatro años (n = 31) Datos a cinco años (n = 12)	7/43 muestran actividad Paciente respondedor: >45 años Tratamiento precoz Sin lesiones Gd/lesiones medulares
Serie española del Hospital Virgen de la Macarena [98]	Cohorte observacional en estadios tempranos de la enfermedad	Datos a cinco años	Estabilización de la EDSS Reducción mantenida de la TAB
CLADRIGAL [99]	Cohorte observacional en estadios tempranos de la enfermedad	Datos a dos años	Estabilización de la EDSS Reducción mantenida de la TAB
CLARENCE [100]	Cohorte observacional de cinco años de seguimiento	Análisis de la persistencia al tratamiento tras cinco años (n = 2.684) y evolución de la EDSS tras dos años (n = 955)	El 7% necesitó un cambio de tratamiento, debido a un fracaso terapéutico en el 3,6% El 85% no mostró un empeoramiento de la EDSS
Evobrutinib
OLE [101]	Fase de extensión abierta (OLE) del ensayo clínico de fase II doble ciego comparado con placebo	Nuevos datos a cinco años en pacientes que cambiaron desde evobrutinib 75 mg/día (durante 49,8 semanas) a 75 mg/2 × día	Reducción en la TAB de 0,2 (75 mg/día) a 0,11 (75 mg/2 × día) Aumento en el porcentaje de pacientes libres de lesiones Gd (70,9%, 75 mg/día, frente a 76,1%, 75 mg/2 × día) El 87,1% de los pacientes no mostró empeoramiento clínico (sin brotes y sin progresión de la discapacidad) en el quinto año No se observaron hallazgos de seguridad inesperados El 2,4% experimentó AA graves relacionados
Phase II [102]	Ensayo clínico de fase II aleatorizado doble ciego y controlado con placebo	Nuevos datos de vitalidad y salud mental medidas con la escala de salud SF-36 a 48 semanas	Los dominios fatiga, vitalidad y salud mental mejoraron de forma significativa con la dosis 75 mg/2 × día
evolutionRMS (1 y 2) [103]	Ensayos clínicos de fase III aleatorizados doble ciegos y con doble simulación de evobrutinib (45 mg/2 × día) frente a teriflunomida	Análisis de las características basales	El 96,1%, con EMRR El 67%, mujeres Duración media de la enfermedad: 4,7 años Puntuación media de la EDSS: 2,8 El 63,5%, naIve para TME Importante: son los primeros ensayos clínicos que incluyen como objetivos secundarios el análisis de biomarcadores y PRO
AA: acontecimiento adverso; BL: basal; CUA: lesiones activas únicas combinadas; EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple; EMRR: esclerosis múltiple remitente-recurrente; Gd: gadolinio; GPFA: proteína acídica fibrilar glial; Ig: inmunoglobulina; M24: mes 24; NEDA: no evidencia de la actividad de la enfermedad; NfL: neurofilamentos de cadena ligera; PRO: patient-reported outcomes; RM: resonancia magnética; TAB: tasa anualizada de brotes; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

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