Revisión

Glioblastoma y su interacción con la neurogénesis

B. Rodríguez-Mendoza, A. Figueroa-González, G. Cano-Herrera, L.E. Gutierrez-Rosas, C.I. Romero-Torres, L.O. Victoria-Garcia, P. Gonzalez-Castillo, H. Guerrero-Cázares, A. Ibarra [REV NEUROL 2024;79:279-287] PMID: 39540380 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7910.2024226

OPEN ACCESS

Volumen 79 | Número 10 | Nº de lecturas del artículo 627 | Nº de descargas del PDF 47 | Fecha de publicación del artículo 16/11/2024

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Introducción y epidemiología Cuadro clínico y diagnóstico Histopatología y clasificación del glioblastoma Tratamiento del glioblastoma Relación del glioblastoma con la neurogénesis y el líquido cefalorraquídeo Conclusiones Bibliografía Glioblastoma and its interaction with neurogenesis

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RESUMEN

Resumen. El glioblastoma (GBM) es el tumor primario maligno más frecuente y agresivo del sistema nervioso central en adultos, con una incidencia de 3,23 por cada 100.000 personas. A pesar de contar con diversos enfoques terapéuticos, la ausencia de una cura y el pronóstico desfavorable persisten para esta neoplasia, con una media de supervivencia de aproximadamente 8-15 meses y una tasa del 6,9% de supervivencia a los 5 años. En esta revisión se abordan la epidemiología, la histopatología, las características moleculares y el tratamiento del GBM. Se enfatiza la relación del GBM con el microambiente en la pared del ventrículo lateral y con el líquido cefalorraquídeo, ya que la localización de GBM en esta región da lugar a un tumor de mayor agresividad y menor sobrevida de los pacientes. Al comprender los mecanismos de malignidad que resultan adversos para la remisión, el tratamiento y el pronóstico positivo, se abre la posibilidad de mejorar las intervenciones diagnósticas y terapéuticas contra el GBM. Palabras claveEpidemiología Glioblastoma Líquido cefalorraquídeo Neurogénesis Tratamiento zona subventricular

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción y epidemiología

El glioblastoma (GBM) es el tumor maligno del sistema nervioso central más frecuente en adultos, considerado de grado 4 en la clasificación de tumores de sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud [1]. Este tumor no sólo afecta al bienestar físico y psicológico del paciente, sino que también influye considerablemente en los aspectos socioeconómicos y en los sistemas de salud pública, debido a los altos costes de detección y tratamiento [2]. A pesar de su baja incidencia en comparación con otros cánceres, el pronóstico del GBM es sumamente desfavorable, caracterizado por una recurrencia casi inevitable y muy baja supervivencia tras el diagnóstico. Entender los mecanismos celulares y moleculares implicados en la carcinogenia y la progresión del GBM es crucial para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas y mejorar el pronóstico de los pacientes. En esta revisión se explora el panorama general del GBM y su relación con la neurogénesis, un enfoque esencial para la comprensión fisiopatológica y el desarrollo de terapias optimizadas.

El GBM es un tumor sólido, intracraneal, supratentorial y altamente agresivo. La tasa de recurrencia es cercana al 100%, con una recurrencia local en el 80% de los casos [3]. Actualmente representa el 14,2% de los tumores cerebrales y el 50,9% de los tumores malignos primarios en el sistema nervioso central [4], con una incidencia anual de 3,2 por cada 100.000 personas [5,6]. Afecta 1,6 veces más a los hombres que a las mujeres [5], y su aparición aumenta con la edad, ya que se presenta mayormente a partir de los 65 años, con un pico de incidencia notable entre los 75 y los 84 años [7].

El pronóstico del GBM es desfavorable, con una supervivencia media inferior a los 15 meses [8], y aproximadamente de ocho meses en ausencia de tratamiento, de acuerdo con los informes del Central Brain Tumor Registry of the United States [5]. Únicamente el 6,9% de los pacientes supera los cinco años de supervivencia [5]. Sólo alrededor del 20% de los pacientes con GBM sobrevive al primer año y menos del 10% al segundo año a partir del diagnóstico [9]. Factores como la edad, el grado de resección quirúrgica, la localización del tumor, un índice de Karnofsky < 70, mutaciones genéticas y la metilación del gen metil guanina metil transferasa (MGMT) influyen en su evolución [10].

Los factores de riesgo conocidos para el GBM son limitados. Solo entre el 1 y el 5% de los casos de GBM surgen de síndromes genéticos que aumentan la susceptibilidad a desarrollar tumores en el sistema nervioso central [11]. Estos incluyen la neurofibromatosis de tipo 1, el síndrome de Li-Fraumeni, el síndrome de von Hippel-Landau, el síndrome de Lynch y el síndrome de deficiencia de reparación de desajuste constitutivo. El único factor de riesgo confirmado es la exposición a radiación ionizante, especialmente en pacientes tratados con radioterapia por tumores cerebrales pediátricos o leucemia [12]. Otros factores ambientales, como la exposición a radiación electromagnética, nitrosaminas, pesticidas y contaminación ambiental, no han mostrado evidencia concluyente [13].

Cuadro clínico y diagnóstico

El cuadro clínico del GBM progresa en días o semanas debido al incremento de la presión intracraneal, y ocasiona cefalea (en el 50-60% de los pacientes), vómito y convulsiones (20-50%) [12]. Los síntomas varían según la ubicación y el tamaño de la lesión, y son similares a los de otros tumores cerebrales primarios y metastáticos. A menudo, se presentan síntomas neurológicos focales (10-40%) que ocasionan trastornos cognitivos, motores, visuales, auditivos y cambios de personalidad [2].

En raras ocasiones, los tumores de GBM pueden presentarse con diseminación leptomeníngea [14]. Éste se diagnostica más comúnmente en etapas más avanzadas de la enfermedad o en la autopsia. Los síntomas de presentación de esta metástasis son dolor de espalda con o sin síntomas radiculares, cambios en el estado mental, parálisis de los nervios craneales, mielopatía, síndrome de cauda equina y dolor de cabeza con hidrocefalia sintomática [12].

El diagnóstico estándar del GBM es la resonancia magnética, en la que se identifica una masa hipointensa en T₁ e hiperintensa en T₂, reforzamiento con contraste con gadolinio, edema peritumoral, hemorragia y necrosis central [15]. El GBM tiene carácter infiltrativo, por lo que suele invadir el parenquima a través de los tractos de sustancia blanca del cuerpo calloso hasta alcanzar el hemisferio cerebral contralateral [16].

Técnicas avanzadas de resonancia, como la perfusión de susceptibilidad dinámica, con contraste mejorado y con etiquetado de espín arterial (perfusión con susceptibilidad al contraste, perfusión dinámica con contraste y arterial spin labelling), permiten diferenciar el GBM de lesiones ocupantes de espacio, y revelan neovascularización, volúmenes sanguíneos elevados y extravasación vascular [17]. La espectroscopía de protones también es útil para identificar el GBM mediante el análisis de biomarcadores bioquímicos como N-acetilaspartato, colina, creatina, lípidos y lactato, asociados a la proliferación celular, hipoxia, ruptura de membranas y necrosis [18].

A diferencia de otras neoplasias, no existe un biomarcador sérico específico para el GBM, por lo que su diagnóstico inicial se basa en la presencia de síntomas y estudios de imagen [19]. El diagnóstico definitivo se realiza mediante biopsia, que permite distinguirlo de otros tumores cerebrales.

Histopatología y clasificación del glioblastoma

El GBM, anteriormente denominado ‘glioblastoma multiforme’ debido a su alta heterogeneidad, caracterizado por la presencia no mutada o wild-type del gen isocitrato deshidrogenasa (IDH), es un tumor de grado 4 con histología astrocítica [20]. Histológicamente, presenta células con núcleos hipercromáticos alargados o irregulares y citoplasmas eosinófilos positivos para la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) [12]. Generalmente, se observan atipia nuclear, actividad mitótica elevada, proliferación microvascular y necrosis en los tumores de grado 4. El GBM presenta una marcada proliferación microvascular y/o necrosis, ya que es un tumor altamente protrombótico e hipóxico. El GBM induce una neovascularización compensatoria mediante factores proangiógenos, y provoca hiperplasia vascular local, estasis y oclusión tromboembólica vascular, aumentando los niveles de hipoxia y acelerando así la progresión del tumor. Histopatológicamente, esto se observa como una necrosis en pseudoempalizada [9].

Los GBM son difusos y tienden a infiltrar el parénquima cerebral, incorporando células neoplásicas alrededor de las neuronas, las células gliales y los vasos sanguíneos [16]. Su microambiente incluye células de la microglía, oligodendrocitos, astrocitos, pericitos y células estromales, y se caracteriza por un estado edematoso [21].

Antes de 2016, el diagnóstico de GBM se basaba exclusivamente en el análisis histopatológico buscando la presencia de proliferación microvascular y/o necrosis. En 2016, la Organización Mundial de la Salud publicó la cuarta edición de la clasificación de tumores del sistema nervioso central, incorporando por primera vez marcadores genéticos para ciertos tumores, separando los GBM en IDH wild-type o mutado [22]. Desde la quinta edición de 2021, los gliomas difusos en adultos se clasifican en tres categorías, en función del estado de IDH, y se califican de los grados 2 a 4: 4 representa históricamente un peor pronóstico para pacientes, dependiendo de sus características moleculares e histológicas (Fig. 1). Los tumores con el gen IDH wild-type son GBM, y los tumores con IDH mutado incluyen oligodendrogliomas y astrocitomas [23]. Lo que anteriormente se conocía como un GBM con IDH mutado se clasifica actualmente como un astrocitoma de grado 4.

Figura 1. Características histológicas y moleculares para el diagnóstico de glioblastoma de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud de 2021 [23].

Además de ser IDH wild-type, un GBM debe presentar por lo menos una de las siguientes características histológicas o genéticas: proliferación microvascular, necrosis, mutaciones en el promotor de la telomerasa transcriptasa inversa, amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico, ganancia del cromosoma 7 y pérdida del cromosoma 10 simultáneas (+7/–10) [24]. El análisis molecular es necesario si no se observa proliferación microvascular y/o necrosis en el análisis histológico (Fig. 1).

Los análisis transcriptómicos llegaron a clasificar el GBM en cuatro subtipos dependiendo de su perfil molecular: mesenquimal, clásico, proneural y neural [25-27]. Sin embargo, la relevancia clínica de estas clasificaciones ha sido cuestionada, ya que no predicen la respuesta terapéutica ni la supervivencia de los pacientes [28,29]. Además, los GBM exhiben plasticidad fenotípica y pueden cambiar de subtipo tras recurrencias [30]. Estos subtipos también se establecieron antes del cambio de clasificación de tumores del sistema nervioso central de 2021, por lo cual incluyen gliomas que no se clasifican como GBM actualmente.

Tratamiento del glioblastoma

Tras la resección quirúrgica del tumor en la mayor extensión posible (sin dañar áreas elocuentes en el cerebro), existen varias modalidades terapéuticas para el GBM. El tratamiento estándar de primera línea para pacientes recién diagnosticados consiste en el protocolo propuesto por Stupp et al [31], que implica una primera fase de radioterapia con una dosis total de 60 Gy distribuidos en 30 fracciones, junto con quimioterapia basada en el agente alquilante temozolomida (dosis de 75 mg/m²/día durante seis semanas). La fase de mantenimiento incluye seis ciclos de temozolomida (150-200 mg/m²/día) en los primeros cinco días de un ciclo de 28 días. Este protocolo aumenta la supervivencia media de los pacientes de 12,1 meses con radioterapia sola a 14,6 meses con la combinación de radioterapia y temozolomida. A los cinco años, la supervivencia general fue del 9,8% en el grupo de tratamiento combinado frente al 1,9% en el grupo de radioterapia sola, y la tasa de supervivencia libre de progresión fue del 4,1% para el grupo de terapia combinada frente al 1,3% para el grupo de radioterapia [31].

Para pacientes mayores (≥70 años) y/o con escala de rendimiento baja (índice de Karnofsky ≤ 60), se propone el esquema Perry, que incluye la administración hipofraccionada de radioterapia y temozolomida (40 Gy en 15 fracciones). Con esta combinación se obtuvo una supervivencia general de 9,3 meses comparado con 7,6 meses con radioterapia sola [32].

La caracterización molecular de los tumores permite brindar más información acerca de la posible respuesta de un paciente a terapia y modificarla respectivamente. Tumores con metilación del promotor del gen MGMT responden más efectivamente a la quimioterapia alquilante, ya que suprimen la expresión de MGMT, una proteína de reparación del ADN. En 2019, un ensayo en fase III mostró que la combinación de lomustina, temozolomida y radiación en pacientes con metilación de MGMT dio lugar a una supervivencia de 48,1 meses frente a 31,4 meses sin lomustina [33]. Sin embargo, éste fue un ensayo abierto pequeño con 141 pacientes con metilación de MGMT aleatorizados, por lo que no se pueden generalizar los resultados. Adicionalmente, hubo efectos adversos de grado 3 o mayor en el grupo con lomustina, por lo que esta combinación no se considera dentro del esquema de terapia estándar [34].

Después de un ensayo clínico exitoso [35], en 2015 se aprobó por la Food and Drug Administration el uso de terapia de campos eléctricos alternos como adyuvante a la terapia estándar, que debe aplicarse en conjunto con el tratamiento de temozolomida. Consiste en la aplicación de un campo eléctrico alterno a través del cuero cabelludo durante un mínimo de 18 horas diarias. Los campos eléctricos alternos tienen un efecto antimitótico en las células cancerígenas. Esta terapia mejora significativamente la supervivencia del paciente (20,9 con terapia de campos eléctricos alternos y temozolomida frente a 16 meses con temozolomida sola), prolongando el tiempo libre de progresión del tumor (6,7 frente a 4 meses) cuando se usa el aparato en conjunto con el tratamiento de temozolomida [36,37].

Aprobada también por la Food and Drug Administration, la terapia local con implantes de carmustina se aplica en la cavidad de resección después de la extracción tumoral para la liberación prolongada del agente quimioterapéutico in situ. El ensayo clínico multicéntrico en fase III que se realizó para probar la efectividad de estos implantes observó una prolongación de la supervivencia a 13,8 meses frente a 11,6 meses con implantes placebo, así como una tasa de supervivencia a 1 año del 59,2% frente al 49,6%, respectivamente. Sin embargo, un punto importante que se debe recalcar de este estudio es que no sólo incluía a pacientes con GBM, sino también con gliomas de grado 3. Estos implantes proveen resultados mixtos, ya que en el grupo de pacientes con GBM no hubo diferencia significativa en la supervivencia de los pacientes en comparación con implantes placebo [38]. Además, se han notificado casos de edemas peritumorales e infecciones en ciertos pacientes, por lo cual su uso no se recomienda en GBM recién diagnosticados fuera del contexto de algún ensayo clínico.

El bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento endotelial vascular, se ha utilizado en distintos ensayos clínicos [15]. En dichos ensayos, se observó que el bevacizumab prolonga la supervivencia media libre de progresión del tumor (10,6 meses comparado con 6,2 meses con tratamiento de radiación y temozolomida). Sin embargo, no se observó diferencia significativa en la supervivencia global y hubo un incremento en los efectos adversos graves en pacientes (el 67% frente al 51% con placebo) [39]. En consecuencia, no se recomienda para pacientes con glioblastoma recién diagnosticado, aunque tiene indicaciones específicas en casos recurrentes.

Se están investigando múltiples terapias en ensayos clínicos para pacientes diagnosticados con GBM, normalmente en combinación con radiación y quimioterapia con temozolomida. Éstas incluyen terapias dirigidas usando micromoléculas o anticuerpos monoclonales, inmunoterapias como CAR-T, terapias basadas en vacunas y terapia génica [15]. A pesar de este campo de investigación tan activo, aún no se ha alcanzado una cura para el glioblastoma debido a su agresividad e índice de recurrencia [12,40], por lo cual se recomienda a los pacientes participar en ensayos clínicos y terapias alternas. La lista exhaustiva de ensayos clínicos alrededor del mundo se puede encontrar en plataformas como clinicaltrials.gov [41].

Relación del glioblastoma con la neurogénesis y el líquido cefalorraquídeo

La neurogénesis se define como la generación de neuronas a partir de células madre neurales. En humanos, se consideraba como un proceso exclusivo de las etapas embrionarias y perinatales [42]. Sin embargo, se demostró posteriormente que el sistema nervioso central de los adultos posee células madre neurales y tiene la capacidad de generar nuevas neuronas, astrocitos y oligodendrocitos [43, 44]. La presencia de células madre neurales en el cerebro adulto en humanos se ha demostrado en dos regiones principalmente, en la zona subventricular y en la zona subgranular. La zona subventricular es la región neurógena más extensa en el cerebro de mamíferos adultos, y se sitúa entre el ventrículo lateral y el núcleo estriado. Por otro lado, la zona subgranular se localiza en el giro dentado del hipocampo [44]. Ambas áreas contienen células madre neurales cuyas dos características principales incluyen la capacidad de autorrenovarse mediante división celular asimétrica y de generar una progenie diferenciada de las tres líneas neurales principales, es decir, neuronas, astrocitos y oligodendrocitos [45].

En cuanto a la zona subgranular, históricamente se ha considerado un área con actividad neurógena en mamíferos adultos, incluyendo roedores, monos macacos, ratones y cerdos [46,47]. No obstante, el uso de técnicas de secuenciación de células individuales ha mostrado resultados contradictorios en cuanto a la presencia de células madre neurales en el hipocampo [48,49].

En la zona subventricular, se consideran células madre neurales las células que expresan GFAP, nestina, CD133 y vimentina, y que presentan procesos celulares contactando con la luz del ventrículo lateral y vasos sanguíneos [50]. Adicionalmente, tienen la capacidad de reconstituir toda la estructura neurógena cuando se eliminan todas las demás células mitóticamente activas [51,52]. En roedores, las células madre neurales corresponden a una subpoblación de astrocitos llamados B1, que generan células amplificadoras transitorias (células de tipo C), que se diferencian, a su vez, en neuroblastos migratorios (células de tipo A) [50]. En la zona subventricular del cerebro fetal humano se encuentran las mismas poblaciones celulares que en roedores [53]. En humanos adultos no se ha encontrado la presencia de células C o de cadenas de neuroblastos migratorios. En esta etapa, la zona subventricular está compuesta por tres capas anatómicas: la capa de células ependimarias ciliadas, un espacio hipocelular y una capa formada por un cordón de astrocitos que contiene células madre neurales y células progenitoras neuronales [54].

Varios estudios han mostrado que las células de GBM presentan una afinidad por la zona subventricular y que, en una proporción significativa, los tumores tienden a recurrir en mayor porcentaje en las proximidades de la zona subventricular [55-57]. El grupo de Lee et al observó la migración de células madre neurales de la zona subventricular que contienen mutaciones conductoras a otras áreas distantes del cerebro, originando tumores de GBM con las mismas mutaciones [54]. Asimismo, los pacientes con GBM cuyos tumores tienen contacto con la zona subventricular presentan tasas de supervivencia significativamente más bajas en comparación con los que no bordean los ventrículos laterales [58-60]. Este efecto negativo en la supervivencia de pacientes no se observa en los que tienen tumores en la zona subgranular [61]. Otros estudios han revelado un aumento significativo en la supervivencia de los pacientes cuando se irradió la zona subventricular después de la resección máxima del tumor [62,63]. Sin embargo, el efecto inverso también se ha observado con radiaciones altas [64]. Estas evidencias sugieren una interacción relevante entre el glioblastoma y la zona subventricular, que promueve la malignidad y la recurrencia del GBM.

Dentro de la población heterogénea de células de GBM, se han identificado células iniciadoras de tumores cerebrales [65,66]. Estas células positivas para CD133 comparten propiedades con las células madre neurales (Fig. 2), y tienen la capacidad única de migrar fuera del nicho neurógeno y de formar tumores en modelos in vivo [67,68]. Las células iniciadoras de tumores cerebrales exhiben resistencia a la quimio- y la radioterapia [69,70], y hacen que su tumorogenicidad eleve las tasas de recurrencia en los GBM. Dados las características y los mecanismos en común entre las células iniciadoras de tumores cerebrales y las células madre neurales, existe la posibilidad de que los factores de soporte de células madre en la zona subventricular promuevan la proliferación y malignidad de los GBM cercanos a los ventrículos laterales, originando una interacción bidireccional entre el tumor y la zona subventricular [71].

Figura 2. Diferencias y similitudes entre células madre neuronales y células iniciadoras de tumor cerebral.

Además de la cercanía a las células madre neurales, el microambiente tumoral en la zona subventricular desempeña un papel crucial en las modificaciones que experimentan las células iniciadoras de tumores cerebrales para incrementar su fenotipo maligno. La microvasculatura tumoral no sólo nutre a los GBM, sino que también proporciona un nicho especializado para las células iniciadoras de tumores cerebrales, manteniendo sus propiedades de autorenovación a través de la presencia de óxido nítrico, que activa las vías de señalización de Notch [72]. Interacciones con microglías, celulas vasculares, astrocitos y células inmunitarias contribuyen a la biología y la patología del tumor [73]. Las células de los GBM y las células iniciadoras de tumores cerebrales también tienen la capacidad de interactuar con las células progenitoras neuronales, fomentando su migración hacia el foco tumoral, incluso desde distancias considerables, y ejerciendo su efecto incluso en las células progenitoras neuronales dispersas para favorecer su crecimiento [74]. Este efecto de tropismo hacia el tumor ha generado interés para usar a las células progenitoras neuronales como vehículo para administrar agentes terapéuticos directamente al tumor [75]. Adicionalmente, las interacciones entre las células progenitoras neuronales y las células iniciadoras de tumores cerebrales también elevan la expresión de ciertas proteínas, como la catepsina B (CTSB), que promueven la progresión de tumor [76].

Otro factor que contribuye a la malignidad, el desarrollo y la recurrencia de los GBM es el líquido cefalorraquídeo, que induce cambios en la expresión genética de los tumores [77]. Estudios in vitro han revelado que las células iniciadoras de tumores cerebrales modifican su comportamiento molecular al interactuar con el líquido cefalorraquídeo, ya que éste tiene la capacidad de incrementar la proliferación, la migración celular y la angiogenia, al activar genes como MYC, el transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3) y FOS, los cuales promueven la formación de tumores. La presencia del factor de crecimiento similar a la insulina-1, un factor neurotrófico presente en el líquido cefalorraquídeo, también resulta relevante, ya que promueve la proliferación, la viabilidad y la migración de las células progenitoras neuronales mediante la actividad de tirosincinasa, activando vías como PI3K y RAS-ERK [78].

La expresión de los genes SERPINA3 que codifica para la α₁-antiquimotripsina y osteopontina (OPN) se incrementa bajo la influencia del líquido cefalorraquídeo, la interleucina 1 y la interleucina 6, aumentando la malignidad del GBM, al favorecer la proliferación y la migración de las células iniciadoras de tumores cerebrales [77,79]. Por lo tanto, ambas proteínas representan un posible enfoque terapéutico para mejorar la progresión clínica en pacientes. Por otro lado, se ha demostrado que los GBM adyacentes a los ventrículos laterales alteran físicamente la barrera de células ependimarias, causando una disminución en el número y dimensión de cilios, y la penetración de líquido cefalorraquídeo en el GBM (Fig. 3) [80]. Estos hallazgos resaltan la contribución significativa de la neurogénesis y el líquido cefalorraquídeo en el desarrollo del glioblastoma multiforme, mientras que abren oportunidades para potenciar el desarrollo de tratamientos contra esta neoplasia.

Figura 3. Las interacciones de las células iniciadoras de tumor cerebral con el microambiente, como las células madre neuronales de la zona subventricular y el líquido cefalorraquídeo, incrementan la malignidad del glioblastoma.

Conclusiones

El glioblastoma multiforme es el tumor maligno primario más común del sistema nervioso central, con una recurrencia cercana al 100%, y actualmente no tiene cura. Los tratamientos existentes no son suficientes para evitar la recurrencia del GBM y prolongar la supervivencia de los pacientes, por lo cual sigue teniendo un pronóstico desfavorable. Esto ha impulsado significativos esfuerzos con el fin de alcanzar una comprensión profunda del perfil genético, la fisiopatología molecular del GBM y los mecanismos de resistencia a los tratamientos actuales.

Recientemente, los estudios enfocados en el tratamiento del glioblastoma han puesto especial atención en las células madre neuronales, cuya interacción con las células iniciadoras de tumor cerebral causa una sobreexpresión de genes clave, como MYC, STAT3, FOS, CTSB, osteopontina y SERPINA3, y aumenta la proliferación, la malignidad y la resistencia a la terapia de las células de glioblastoma. Cabe destacar la influencia del líquido cefalorraquídeo circundante al tumor, el cual no sólo favorece la neurogénesis, sino lamentablemente también la tumorogenia.

La comprensión más profunda del microambiente tumoral ofrece una ventaja significativa al posibilitar el desarrollo de biomarcadores para un diagnóstico precoz y menos invasivo del glioblastoma. Este conocimiento también facilitará la formulación de terapias dirigidas hacia genes y proteínas, complementando así el tratamiento actual con el objetivo de mejorar la respuesta terapéutica y la supervivencia de los pacientes afectados.

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Glioblastoma and its interaction with neurogenesis

Abstract. Glioblastoma (GBM) is the most frequent and aggressive malignant primary tumor of the central nervous system in adults, with an incidence of 3.23 per 100,000 people. Despite the existence of various therapeutic approaches, the absence of a cure and the unfavorable prognosis persist for this neoplasm, with a median survival of approximately 8-15 months and a 5-year survival rate of 6.9%. In this review, we address the epidemiology, histopathology, molecular characteristics, and treatment of GBM. We highlight the relationship of GBM with the microenvironment in the lateral ventricle wall and the cerebrospinal fluid. The location of GBM in this region results in more aggressive tumors and shorter life expectancy for patients. Understanding the malignancy mechanisms that hinder remission, treatment, and positive prognosis opens the possibility of improving diagnostic and therapeutic interventions against GBM.

Key words. Cerebrospinal fluid. Epidemiology. Glioblastoma. Neurogenesis. Subventricular zone. Treatment.

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