Original

Epilepsia en el síndrome de Angelman y hallazgos electroencefalográficos más frecuentes

E. Ebrat-Mancilla, A. Sánchez-Aparicio, A. Pérez de Vargas-Martínez, M.E. Marín-Serrano, M. Vaquero-Martínez, G. Iglesias-Escalera, M.R. Cazorla, L.F. López-Pájaro [REV NEUROL 2024;79:223-228] PMID: 39404036 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7908.2024233 OPEN ACCESS
Volumen 79 | Número 08 | Nº de lecturas del artículo 962 | Nº de descargas del PDF 76 | Fecha de publicación del artículo 16/10/2024
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción El síndrome de Angelman es un trastorno genético caracterizado por retraso mental grave, rasgos faciales dismórficos sutiles, fenotipo conductual característico, crisis epilépticas y anomalías en el videoelectroencefalograma (video-EEG). El síndrome de Angelman puede estar asociado a mecanismos genéticos que involucran a la región del cromosoma 15q11-13. Hasta el 90% de los casos tiene crisis epilépticas, más frecuentemente en los primeros años de vida. Se han descrito patrones videoelectroencefalográficos con algunas características típicas asociadas a síndrome de Angelman, aunque no específicas, por lo que también es útil para el diagnóstico temprano, sobre todo en los primeros meses o años de vida.

Objetivo Caracterizar los hallazgos videoelectroencefalográficos de 17 pacientes diagnosticados de síndrome de Angelman y compararlos con estudios publicados previamente.

Pacientes y métodos Hemos realizado un estudio observacional retrospectivo de 34 video-EEG, realizados entre 2019 y 2022, de 17 pacientes con diagnóstico de síndrome de Angelman, llevados a cabo en el servicio de neurofisiología clínica del Hospital Universitario Puerta de Hierro. El objetivo principal fue caracterizar los hallazgos videoelectroencefalográficos y compararlos con estudios publicados previamente. Como objetivos secundarios, hemos analizado los patrones propuestos por Dan y Boyd, y otros datos demográficos, genéticos y clínicos.

Resultados El video-EEG apoyó la sospecha clínica en nuestro estudio, dado que la actividad cerebral de base se encontraba alterada en todos los pacientes. En el 88% de los casos fue posible identificar un patrón semejante a los definidos por Dan y Boyd, y, en nuestra serie, el patrón de tipo III fue el más frecuente.

Conclusiones Estos hallazgos confirman la alta sensibilidad del video-EEG para el diagnóstico de síndrome de Angelman y su gran utilidad como biomarcador diagnóstico en la primera etapa de la vida.
Palabras clave15q11-13actividad cerebralActividad epileptiformeElectroencefalogramaEpilepsiaSíndrome de Angelman CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción y objetivos


El síndrome de Angelman fue descrito en 1965 por Harry Angelman [1]. Su incidencia se estima en 1 de cada 15.000 recién nacidos [2], sin distinción de género [3], caracterizado clínicamente por un retraso mental grave, ausencia de desarrollo del lenguaje, paroxismos de risa, crisis epilépticas con anomalías en el videoelectroencefalograma (video-EEG), marcha rígida atáxica, con los brazos en flexión y abducción, y algunas características dismórficas, como prognatismo, macrosomía, protrusión de lengua, braquicefalia y/o microcefalia [4].

El fenotipo suele ser parcialmente similar al autismo.

Todos los pacientes presentan una deleción o mutación de la región 15q11.2-13.1 heredada de la madre, una disomía uniparental paterna del cromosoma 15 o un error de impronta [5] que provoca una ausencia funcional o falta de expresión del gen UBE3A de herencia materna (ligasa de la proteína ubiquitina E3A).

El 90% de los casos experimenta crisis epilépticas a lo largo de su vida, y un 25% de los pacientes las desarrolla durante el primer año. Estas crisis son más comunes durante los primeros tres años de vida [6].

Es habitual que los pacientes presenten varios tipos de crisis al mismo tiempo, y las crisis generalizadas son las más frecuentes, seguidas con una alta incidencia de crisis de ausencia atónicas y crisis de ausencias atípicas. Sin embargo, durante la infancia, las crisis mioclónicas son las más prevalentes.

Por otra parte, aproximadamente el 50% puede experimentar crisis focales [7]. Se ha visto que la fiebre puede ser un desencadenante de crisis en el 50% de los pacientes, y este tipo de crisis es una de las primeras que presentan.

Con respecto a la frecuencia de las crisis, más del 95% tiene crisis diarias durante un período limitado en la primera infancia y hasta dos tercios desarrollan crisis incapacitantes [7,8].

Entre el 35 y el 85% de los pacientes desarrollan estados epilépticos [9].

Alrededor de los 20 años o al finalizar la adolescencia, el número de crisis suele disminuir, y hay otro pico de recurrencia de crisis alrededor de los 30-40 años [10]. Cabe destacar que las crisis de ausencia y las crisis mioclónicas persisten hasta la edad adulta [11,12].

El video-EEG es imprescindible para categorizar las crisis epilépticas, su persistencia y expresividad, y, además, en el síndrome de Angelman se han descrito patrones con algunas características típicas, aunque no específicas, por lo que también es importante su identificación en las primeras etapas, en caso de dudas fenotípicas y en ausencia de pruebas genéticas. Estos patrones aparecen hacia los 4 meses de vida y son muy útiles, dado que los rasgos fenotípicos pueden desarrollarse más tardíamente. La mayoría de los autores [13] coincide en la existencia de tres patrones que aparecen de manera aislada o combinada.

–               Patrón I. Está presente en menores de 12 años. Consiste en actividad rítmica persistente a 4-6 Hz, de más de 200 V de amplitud, a menudo generalizada, persistente durante gran parte del registro y sin somnolencia asociada (Fig. 1). Es característico que no se bloquea con el cierre palpebral, al contrario que en otros síndromes, en los que la actividad theta rítmica desaparece con el cierre palpebral.

–               Patrón II. Está presente en niños y en adultos. Consta de actividad rítmica a 2-3 Hz, con amplitud de 200-500 V, de predominio anterior y con descargas epileptiformes interictales (Fig. 2).

–               Patrón III. Presenta puntas y ondas agudas entremezcladas a 3-4 Hz, de amplitud mayor de 200 V en regiones posteriores y facilitados por el cierre de ojos (Fig. 3) [13,14].

 

Figura 1. Patrón de tipo I de Dan y Boyd. Paciente de 13 años con síndrome de Angelman. Se caracteriza por una actividad rítmica persistente de 4-6 Hz, superior a 200 µV, a menudo generalizada, no asociada a somnolencia y persistente durante gran parte del registro. La sensibilidad se encuentra a 200 µV/cm.






 

Figura 2. Patrón de tipo II de Dan y Boyd. Paciente de 10 años con síndrome de Angelman. Se caracteriza por una actividad delta rítmica de 2 a 3 Hz (200 a 500 µV), a menudo más prominente en las regiones anteriores con descargas epileptiformes interictales superpuestas en forma de puntas y ondas agudas.






 

Figura 3. Patrón de tipo III de Dan y Boyd. Paciente de 4 años con síndrome de Angelman. Se caracteriza por la presencia puntas y ondas agudas entremezcladas de 3 a 4 Hz de gran amplitud, generalmente superiores a 200 µV, principalmente en las derivaciones posteriores del electroencefalograma y facilitadas por el cierre de los ojos.






 

El principal objetivo de este estudio es caracterizar los hallazgos videoelectroencefalográficos de 17 pacientes diagnosticados de síndrome de Angelman y compararlos con estudios publicados previamente. Asimismo, estudiaremos datos demográficos, genéticos, farmacológicos y clínicos. También se han estudiado los distintos patrones propuestos por Dan y Boyd.

La mayor parte de las investigaciones sobre análisis de electroencefalogramas publicadas hasta el momento se ha centrado en grupos reducidos, por lo que creemos que este estudio puede proporcionar una muestra significativa que detalla los cambios videoelectroencefalográficos observados en esta condición.

El Hospital Puerta de Hierro-Majadahonda de Madrid es el centro de referencia nacional en esta patología, trata a un número importante de pacientes y está capacitado para llevar a cabo el estudio propuesto.

Pacientes y métodos


Se ha realizado un estudio observacional retrospectivo mediante video-EEG de superficie en 17 pacientes diagnosticados de síndrome de Angelman (10 hombres y 7 mujeres de entre 3 y 15 años). A los pacientes se les diagnosticó síndrome de Angelman mediante historia clínica, exploración física y confirmación genética.

A cada uno de los pacientes se le realizaron dos video-EEG separados en el tiempo. Todos los video-EEG se han realizado en el servicio de neurofisiología clínica del Hospital Universitario Puerta de Hierro por neurofisiólogos clínicos expertos. Se utilizó para el registro un aparato Nicolet-One EEG System 2009 (VIASYS Healthcare).

La actividad eléctrica cerebral se registró mediante electrodos de superficie adhesivos (Ambu© BlueSensor SP) puestos sobre la superficie del cuero cabelludo. Los video-EEG se han realizado siguiendo el sistema internacional 10-20 para la colocación de electrodos; el registro se ha analizado a partir de derivaciones bipolares, longitudinales, transversales y referenciales, con una referencia colocada en el scalp (Fz). Se ha trabajado con una sensibilidad de 1 mm = 7-10 µV, una banda de paso de 0,3-70 Hz y a una velocidad de 15-30 mm/s. La actividad muscular y las señales electrocardiográficas se adquirieron mediante electrodos de superficie del mismo material que los utilizados en el cuero cabelludo. Se utilizaron finalmente 24 canales para el registro de todas las variables mencionadas.

Los video-EEG se realizaron en condiciones habituales de reposo. La duración media de los registros fue de 20 minutos. Se practicó en todos los casos la estimulación luminosa intermitente con distintas frecuencias de destello (1, 3, 5, 10, 12, 15 y 20 Hz).

Resultados


Los datos demográficos y genéticos relacionados de los pacientes vienen recogidos en la tabla I.

 

Tabla I. Características demográficas y genéticas.
 
Número de pacientes

Porcentaje (%)

Sexo

Hombres

10

59%

Mujeres

7

41%

Edad media (rango)

1-5 años

4

24%

6-10 años

7

41%

11-16 años

6

35%

Alteración genética

Mutación cromosómica

8

47%

Disomía uniparental

6

35%

Defectos de impronta

3

18%

Las alteraciones del lenguaje se observaron en el 100% de los pacientes, ya que es una de las características clínicas que siempre está presente.

De los 17 pacientes estudiados, 12 presentaron alteraciones del sueño (71%) de tipo insomnio.

La actividad de fondo se encontró lentificada en el 100% de los pacientes, y fue simétrica en el 94%, indiferenciada en el 47% y reactiva a los estímulos externos en el 100%. En el 76% de los pacientes, la frecuencia media del ritmo dominante posterior fue de 4 a 8 Hz, con una amplitud media de 40-100 µV en el 94% de los pacientes; sólo el 6% presentó una amplitud > 200 µV.

Las características de la actividad de fondo se muestran en la tabla II.

Tabla II. Valoración de la actividad de fondo en 17 pacientes diagnosticados de síndrome de Angelman.
 
Número de
pacientes


Porcentaje de pacientes (%)

Lentificada

17

100%

Simétrica

16

94%

Asimétrica

1

6%

Diferenciada

9

53%

Indiferenciada

8

47%

Reactividad a estímulos externos

17

100%

RDP: entre 0,5 y 4 Hz

2

12%

RDP: entre 4 y 8 Hz

13

76%

RDP: mayor de 8 Hz

2

12%

Amplitud: entre 40 y 100 µV

16

94%

Amplitud mayor: 200 µV

1

6%

Cambios con la ELI

3

18%

ELI: estimulación luminosa intermitente; RDP: ritmo dominante posterior.

Sólo fue posible realizar una maniobra de hiperventilación en un paciente, en la que se observó una discreta y transitoria lentificación de la actividad de fondo que recuperó su aspecto habitual tras el cese de la maniobra.

La estimulación luminosa intermitente sólo provocó descargas de punta onda degradada a 2,5 ciclos por segundo (c/s) con una frecuencia estímulo de 15 Hz, sin manifestaciones clínicas asociadas en un caso, y en dos casos provocó una aparente amortización de la actividad paroxística.

Quince pacientes (88%) ya estaban diagnosticados previamente de epilepsia, tenían antecedentes de crisis epilépticas y los video-EEG se realizaron posteriormente al diagnóstico, y seis pacientes (40%) se encontraron en tratamiento con monoterapia. El fármaco más utilizado fue el ácido valproico, en el 83% de los casos, mientras que el levetiracetam lo fue en el 17%. La actividad intercrítica en estos pacientes consistió en complejos de punta onda entre 1 y 4 Hz, con una amplitud media de 180 µV.

El 60% de los pacientes con crisis epilépticas se encontraba en tratamiento con dos o más fármacos antiepilépticos. Sólo el 12% de los pacientes no presentaba antecedentes de crisis epiléptica.

La expresión de las anomalías paroxísticas fue heterogénea, con una mayor proporción de actividad focal con tendencia a la generalización en el 47% de los casos; el 40% fue actividad focal; y sólo el 13% fue generalizada (Fig. 4). La distribución de esta actividad paroxística por lóbulos cerebrales mostró que los más afectados fueron los occipitales (33%), seguidos de las regiones posteriores occipitoparietales (27%), las regiones temporales (20%), las regiones frontales (7%) y, finalmente, el 13% corresponde a las anomalías generalizadas (Fig. 5).

 

Figura 4. Actividad epileptiforme según su distribución. TAG: tendencia a la generalización.






 

Figura 5. Actividad paroxística por lóbulos cerebrales.






 

Como hemos mencionado previamente, hay tres patrones típicos relacionados con el síndrome de Angelman, estudiados por Dan y Boyd. Comparándolos con nuestros pacientes, el 12% (dos pacientes) presentó el patrón I; el 29% (cinco pacientes), el patrón II; y, por último, el patrón III fue el más frecuente, presente en el 47% (ocho pacientes). En el 12% de los pacientes no fue posible clasificar el trazado en uno de estos patrones.

En la figura 6 se expone la distribución de los patrones por sexo.

 

Figura 6. Patrones videoelectroencefalográficos según Dan y Boyd, observados según el sexo.






 

Discusión


Dado que las características encefalográficas varían en función de la maduración cerebral, sobre todo en los primeros años de vida, cuando los patrones videoelectroencefalográficos específicos varían de manera rápida, tener un grupo de edad tan homogéneo en este estudio nos permite comprender mejor los resultados obtenidos, ya que la mayoría de los estudios publicados tiene series de casos con rangos de edad más heterogéneos [15].

El mecanismo genético responsable más prevalente fue la deleción o mutación cromosómica de la región 15q11.2-13.1, en concordancia con otros estudios publicados [16-18].

Las alteraciones del lenguaje presente en todos los pacientes fueron similares a las de los resultados ya presentes en la bibliografía [18].

Se encontraron trastornos del sueño, como el insomnio, en el 71% de nuestros pacientes, resultados similares a los publicados por otros autores [19,20].

La gran mayoría de nuestros pacientes tenía antecedentes de crisis epilépticas, con una incidencia del 88%, lo que coincide con lo comunicado hasta el momento [21].

Finalmente, la actividad de fondo estaba alterada en todos los pacientes, como sería de esperar en una encefalopatía con estas características. La actividad de fondo se encontraba lentificada en todos los pacientes, aunque era reactiva a estímulos externos en todos ellos. La frecuencia media registrada del ritmo dominante posterior fue de 4 a 8 Hz con amplitud variable, de media entre 40 y 100 µV en el 94% de los pacientes, y no existieron casos de bajo voltaje (inferior a 20 µV).

Hubo actividad epileptiforme intercrítica en la gran mayoría de los pacientes, y la predominante fue la expresión focal con tendencia a la propagación a regiones adyacentes, seguida de la actividad focal circunscrita a un solo lóbulo cerebral. La actividad epileptiforme generalizada se observó solamente en el 12% de los pacientes. Las anomalías de expresión focal más comunes se produjeron en el lóbulo occipital, seguido de las regiones posteriores (occipitoparietal), temporal y frontal respetivamente. El tipo de anomalía epileptiforme más frecuente fueron los complejos de punta onda a 1-4 Hz.

Se identificó un patrón similar al definido por Dan y Boyd en el 88% pacientes, y el patrón de tipo III fue el más común, seguido del patrón de tipo II y del de tipo I, el menos frecuente. A pesar de que algunos autores refieren que el patrón I es el más común [9,22], hay que tener en cuenta que estos patrones cambian con el tiempo, pueden aparecer múltiples patrones simultáneamente y tienden a desaparecer con la edad. Probablemente, esto esté relacionado con el desarrollo del paciente, la progresión de la encefalopatía y las condiciones basales de realización del video-EEG (privación del sueño, fármacos, etc.).

Conclusiones


Nuestras observaciones confirman la alta sensibilidad del video-EEG pese a las limitaciones, como la interpretación subjetiva y la no utilización de video-EEG cuantificado en nuestro estudio. El video-EEG fue útil para orientar la sospecha clínica. De manera similar, encontramos que la actividad de fondo registrada estaba alterada en todos los pacientes diagnosticados de síndrome de Angelman, dato que respalda la presencia de signos de disfunción cerebral y la gran mayoría asociada con anomalías epileptiformes. En el 88% de los casos fue posible identificar un patrón semejante a los definidos por Dan y Boyd, y en nuestra serie el patrón de tipo III fue el más frecuente, lo que confirma su utilidad como biomarcador diagnóstico. Estos patrones son muy característicos y, aunque no son específicos, pueden servir para orientar el diagnóstico en las primeras etapas, cuando aún no se han realizado pruebas genéticas o aún no son muy evidentes las características fenotípicas.

Bibliografía


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Epilepsy in Angelman syndrome and the most common electroencephalographic findings


Introduction. Angelman syndrome is a genetic disorder characterised by severe mental retardation, subtle dysmorphic facial features, a characteristic behavioural phenotype, seizures and abnormalities in video electroencephalograms (video EEG). Angelman syndrome may be associated with genetic mechanisms involving the region of chromosome 15q11-13. Up to 90% of cases have epileptic seizures, usually in the early years of life. Videoelectroencephalography patterns with some typical characteristics associated with Angelman syndrome have been reported, although these are not specific to it, and as such it is also useful for early diagnosis, especially in the first months or years of life.

Objective. To characterise the videoelectroencephalography findings of 17 patients diagnosed with Angelman syndrome, and compare them with previously published studies.

Patients and methods. We present an observational retrospective study of patients at our centre with advanced Parkinson’s disease, treated with continuous infusion of apomorphine, with treatment extended to nights, between 2011 and 2022. We collected data from 37 patients, and evaluated the indication for nocturnal treatment, efficacy, safety and reasons for withdrawal.

Results. Video EEG supported the clinical suspicion in our study, as baseline brain activity was altered in all the patients. We identified a pattern similar to those defined by Dan and Boyd in 88% of the cases, and the type III pattern was the most common in our series.

Conclusions. These findings confirm that video EEG is highly sensitive for the diagnosis of Angelman syndrome, and very useful as a diagnostic biomarker in the early stages of life.

Key words. 15q11-13. Brain activity. Epileptiform activity. Electroencephalogram. Epilepsy. Angelman syndrome.

 

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