Respuesta. La narcolepsia durante mucho tiempo se ha infradiagnosticado y su prevalencia puede ser mucho mayor. El retraso en el diagnóstico puede llegar a los 10 años, con el consiguiente impacto negativo para el paciente que permanece sin un tratamiento adecuado durante años. En términos socioeconómicos, de salud y de bienestar, el impacto es enorme.

R. La causa de la deficiencia de hipocretina se desconoce, pero la explicación más plausible es la destrucción de las neuronas de hipocretina. Dado que la narcolepsia se asocia estrechamente con determinados HLA (complejo mayor de histocompatibilidad), los genes que regulan el sistema inmune, un proceso autoinmune podría dirigirse a neuronas de hipocretina. Hemos demostrado que los pacientes con narcolepsia son positivos para anticuerpos anti-Trib2 (Tribbles homólogo 2), y esos anticuerpos reconocen las neuronas de hipocretina. Sin embargo, la mitad de los pacientes con narcolepsia son negativos para estos anticuerpos, con lo que queda abierta la pregunta. Además, nosotros y otros notificamos una notable respuesta positiva a IgIV, un tratamiento típico antiautoinmune. En conjunto, los datos disponibles sugieren que la causa de la narcolepsia puede ser autoinmune.

R. La narcolepsia es una enfermedad compleja y, como otros trastornos complejos, influida por factores genéticos y ambientales. Cuanto más aprendemos sobre los factores genéticos, más importantes resultan los desencadenantes ambientales. Lamentablemente, sabemos poco sobre los factores ambientales, aunque se han descrito algunos eventos significativos, como infecciones o eventos estresantes. Empezamos a aprender más y más sobre los factores genéticos, que nos ayudarán a comprender la base genética que predispone a la narcolepsia. La tasa elevada de discrepancia entre los gemelos monocigóticos sugiere un papel crítico de un factor ambiental desconocido que actúa sobre una predisposición genética a la enfermedad.

R. El diagnóstico de la narcolepsia es un problema mayor. Hasta en un 80% de los pacientes aparece somnolencia diurna excesiva entre 1 y 10 años antes de cataplejía. El sueño sin cataplejía es muy difícil de investigar y puede estar relacionado con muchas otras condiciones además de la narcolepsia. En consecuencia, a la mayoría de los pacientes no se les diagnostica narcolepsia o se les diagnostica mal. Además, otros trastornos comórbidos, como la apnea del sueño, el síndrome de piernas inquietas y la depresión son muy frecuentes en los pacientes con narcolepsia. Hacer el diagnóstico positivo es muy difícil en ausencia de cataplejía clara. Un problema adicional es el reconocimiento de la cataplejía, ya que no hay prueba objetiva disponible, y muchos pacientes pueden tener una cataplejía parcial que pase inadvertida. Las herramientas de diagnóstico están bien establecidas y estandarizadas, pero, por desgracia, no son todavía completamente apropiadas.

R. El tratamiento sigue siendo sintomático, porque la causa todavía se desconoce. Como se mencionó antes, si la narcolepsia es una enfermedad autoinmune, a continuación, la inmunoterapia puede ser una primera opción, pero parece que no todos los casos sean de origen autoinmune. Ya que la deficiencia de hipocretina es el mejor marcador biológico de la narcolepsia, la aportación de hipocretina exógena es hasta ahora la mejor opción terapéutica. Desafortunadamente, las hipocretinas no cruzan la barrera hematoencefálica, habiendo una fuerte necesidad de desarrollar agonistas de acción central hipocretinérgica. Las terapias génicas o celulares son las futuras direcciones que necesitan una intensa investigación. La existencia de varios modelos animales de narcolepsia es muy valiosa para el desarrollo de aproximaciones farmacológicas para esta enfermedad.

R. Sabíamos desde hace décadas que el HLA-DQB1 * 0602 está fuertemente asociado con la narcolepsia, pero el gen es normal y se encuentra en el 10-20% de la población en general. Por tanto, la conclusión fue que este gen no es suficiente. Al comparar los pacientes europeos de narcolepsia con controles emparejados por este alelo HLA, hemos encontrado que otro alelo HLA, presente en el 10% de los controles, es muy poco frecuente en los pacientes. Este nuevo alelo (DQB1 * 0603) aumenta la protección contra la narcolepsia 50 veces en individuos portadores de una copia del alelo de susceptibilidad (DQB1 * 0602). Dado que las dos proteínas producidas por estos dos alelos sólo se diferencian por dos aminoácidos, nuestro hallazgo sugiere fuertemente que DQB1 está implicado causalmente en la narcolepsia. En otras palabras, si DQB1 * 0602 se encuentra hasta en un 20% de los sujetos que no se ven afectados por la narcolepsia, una explicación muy probable es que están protegidos con otra variante de HLA.

R. Ésta es una pregunta amplia. Hasta ahora, la genética molecular del sueño atrajo muy poco interés. Mi laboratorio intenta descubrir los genes que regulan tanto el sueño normal como sus trastornos. Ya hemos identificado varios genes importantes que afectan causalmente al electroencefalograma del sueño en ratones, así como genes asociados con la narcolepsia, el sonambulismo y el síndrome de Kleine-Levin. Más recientemente, hemos iniciado un estudio a gran escala buscando genes relacionados con el sueño y sus trastornos en la población general. El proyecto denominado HypnoLaus es parte de un estudio de cohorte más amplio de la población general de Lausana (CoLaus), donde se investiga a 6.600 sujetos en cientos de variables metabólicas, cardiovasculares y neuropsiquiátricas. Además, todos estos sujetos han sido genotipados con más de 500.000 marcadores genéticos. El objetivo de nuestro estudio es registrar electrofisiológicamente a 3.000 personas de este colectivo con el fin de identificar los genes involucrados tanto en el sueño normal como en el patológico. Hasta el momento, se han investigado cerca de 800 sujetos.