Prof. Dr. Geert Mayer
Hephata Klinik, Abteilung für Neurologie, Schwalmstadt/Treysa und Philipps Universität Marburg, Abteilung für Neurologie, Marburg
Frage. Sie sind einer der Autoren der Richtlinien zur Behandlung der Narkolepsie (Guidelines on Management of Narcolepsy) der European Federation of Neurological Sciences (EFNS) –Billiard M, et al. Eur J Neurol 2006; 13: 1035-48–.
Gibt es neue Perspektiven in der pharmakologischen Behandlung der Narkolepsie?
Antwort. Narkolepsie ist eine seltene Erkrankung. Problematisch bei seltenen Erkrankungen - sogenannten "orphan diseases" - ist, dass sie für neue Medikamente einen nur kleinen Absatzmarkt bieten. Die Kosten, neue Medikamente zu entwickeln, sind jedoch aufgrund der vorgeschriebenen Standards für Wirksamkeitsnachweise extrem hoch. In den letzten 14 Jahren haben lediglich zwei Produkte die Zulassung der European Medical Association (EMA) erhalten: Modafinil und Sodium Oxybat.
In der Annahme, dass es sich bei der Narkolepsie um eine Autoimmunerkrankung handelt, wurden vereinzelt bei früh beginnender Narkolepsie Behandlungsversuche mit intravenöser Gabe von Immunglobulinen, d.h. mit immunregulatorischen Präparaten, unternommen. Diese wenigen Versuche haben bei den Betroffenen eine subjektive Verbesserung der Symptome erreicht, jedoch konnte dieser Effekt nicht objektiviert werden in messbaren Testergebnissen wie beispielsweise in standardisierten Tests zur Tagesschläfrigkeit wie dem Multiplen-Schlaf-Latenz-Test, oder in einer Normalisierung der Hypocretinwerte im Liquor, welche bei Narkolepsiepatienten auffallend niedrig sind. Eine entsprechende doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde in Europa - wie sie für den Wirknachweis einer medizinischen Behandlung erforderlich wäre -von den Ethikkommissionen jedoch nicht erlaubt.
In den letzten Jahren wurde verstärkt auch Histamin beforscht, welches die Wachheit und die kognitive Leistungsfähigkeit beeinflusst. Bei verschiedenen Erkrankungen, die mit einer erhöhten Tagesschläfrigkeit einhergehen wie bei der Narkolepsie, aber auch dem Schlafapnoesyndrom oder der Parkinsonerkrankung, wurde die Wirkung eines Histamin-H3-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Bei all diesen Erkrankungen konnte sowohl subjektiv als auch objektiv eine Reduktion der Tagesschläfrigkeit erreicht werden. Weitere für die Narkolepsie typische Symptome wie die Kataplexien (ein durch starke Emotionen ausgelöster Verlust der Haltemuskulatur), hypnagogen Halluzinationen (beim Einschlafen) oder Schlaflähmungen wurden dadurch aber nicht beeinflusst.
F. Ibt es bereits Hypocretin zur Behandlung der Narkolepsie?
A. Bei Hunden, die auch an einer Erkrankung mit einem Erscheinungsbild wie der Narkolepsie leiden, wurde eine intravenöse und intraventrikuläre Gabe von Hypocretin-1 untersucht. Da dieses Hypocretin aber nur eine kurze Halbwertszeit hat, waren die Effekte hinsichtlich Kataplexien und Schlafneigung nur von sehr kurzer Dauer, von maximal 5 Minuten. Eine deutsche Forschergruppe hat kürzlich Hypocretin-1 nasal verabreicht und eine Stabilisierung des nächtlichen REM-Schlafes berichtet. Auch kam es zu weniger Übergängen vom Wachzustand direkt in den REM-Schlaf - ein Phänomen welches nur bei Narkolepsie auftritt und viele der Krankheitssymptome hervorruft. Hypocretin-1 ist noch nicht im Handel erhältlich. Auch fehlt für eine wirklich erfolgversprechende Lösung nach wie vor eine stabile, länger wirksame Form des Hypocretin.
F. Als Präsident der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin DGSM kennen Sie die soziökonomischen Folgen einer Narkolepsieerkrankung in Deutschland. Sie haben zu diesem Thema sogar Daten veröffentlicht (Dodel R, et al. Sleep 2004; 27: 1123-8), wo sie hervorheben dass indirekte Folgekosten viel höher wiegen als unmittelbare Kosten. Können Sie dazu bitte etwas mehr erzählen?
A. Die Narkolepsie ist eine Erkrankung, die in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptome sehr beeinträchtigend ist. Für die meisten Patienten ist die exzessive Schläfrigkeit am Tage deutlich schwerwiegender im Alltag als Kataplexien. Die Studie über die sozioökonomischen Folgen der Narkolepsie in Deutschland wurde mit Narkolepsiepatienten während eines Kranken¬haus¬aufenthaltes durchgeführt, das heißt mit deutlich von der Erkrankung Betroffenen. Die Daten sind daher nicht unbedingt verallgemeinerbar für die Gesamtheit aller Narkolepsiepatienten. Allerdings wurden die Studienergebnisse in Dänemark repliziert, und dort war die Grundlage ein Register mit allen jemals diagnostizierten Patienten. Allerdings muss man hinzufügen, dass die durchschnittliche Dauer zwischen Beginn der Symptome und der Diagnose einer Narkolepsie im Schnitt bei 8 Jahren liegt, und dass vermutlich ca. 80% aller Betroffenen nie diagnostiziert wurden. Die Auswirkungen für alle tatsächlich von Narkolepsie betroffenen Menschen ganz exakt zu erfassen ist daher schwierig.Die Symptome beginnen meist in der Jugend bzw. im frühen Erwachsenenalter. Im Anbetracht der bei uns für Industrieländer üblichen Arbeits- und Bürozeiten können die Betroffenen oft ihr Arbeitspensum nicht mehr entsprechend erfüllen. Sie müssen krankgeschrieben werden oder vorzeitig berentet werden. Die Krankschreibungen und vorzeitigen Berentungen müssen mit zu den hohen indirekten Kosten der Erkrankung gerechnet werden.
F. Können die in Deutschland erhobenen Ergebnisse auch auf Europa als Ganzes übertragen werden?
A. Die Daten aus Deutschland wurden in einer dänischen Studie repliziert. Dies legt nahe, dass die Situation für Narkolepsiepatienten vermutlich in ganz Europa ähnlich ist. Man könnte sich aber vorstellen, dass das Leben für Narkolepsiepatienten einfacher wäre, falls das Auftreten von Schläfrigkeit oder Nickerchen am Tage in einer Gesellschaft besser akzeptiert würden. In früheren Zeiten mag das vielleicht der Fall gewesen sein. Im Zuge der Industrialisierung unterscheiden sich mittlerweile jedoch die meisten Länder, im Osten wie im Westen, nicht mehr hinsichtlich der üblichen Arbeitszeiten und der Erwartungen an eine kontinuierliche Leistungsfähigkeit. Auch in Hongkong oder Japan gab es ähnliche Entwicklungen wie in westlichen Ländern, sozioökonomische Daten zur Narkolepsie liegen für diese östlichen Länder aber nicht vor.
F. Die Lebensqualität von Narkolepsiepatienten kann beträchtlich eingeschränkt sein (Dodel R, et al. Sleep Med 2007; 7-8: 733-41). Welche Maßnahmen sollten Ihrer Meinung nach in Behandlungsrichtlinien aufgenommen werden, um die Lebensqualität von Narkolepsiepatienten zu erhöhen?
A. Behandlungsrichtlinien sollten in erster Linie von den Krankenversicherungen akzeptiert werden, da diese ja die Diagnostik und Therapie der Patienten gewährleisten. Richtlinien werden oftmals nur als theoretische Veröffentlichungen von Wissenschaftlern angesehen, die sich nicht mit gesundheitlichen Kosten befassen. Ein diagnostisches Vorgehen wird dann beispielsweise als zu kostspielig erachtet, eine klinische Diagnose sei ausreichend. Dies kann zu einer schlussendlichen Vermehrung von Kosten führen, wenn beispielsweise die tatsächliche Diagnose eine andere ist und ein doppelter diagnostischer Aufwand nötig wird, oder Begleiterkrankungen weder erkannt noch behandelt werden. Auch falsche Prävalenzzahlen können eine Folge sein, wie beispielsweise in den skandinavischen Ländern, wo Narkolepsiepatienten nur aufgrund einer klinischen Diagnose ins Register aufgenommen werden.
Ein weiteres Problem ist, dass Narkolepsie eine seltene und keine lebensbedrohliche Erkrankung ist. Das am meisten beeinträchtigende Symptom der exzessiven Tagesschläfrigkeit ist ja ein unspezifisches Phänomen und wird häufig allgemein als schlechtes Benehmen, als mangelnde Selbstkontrolle interpretiert. Um ein Bewusstsein für eine Erkrankung wie die Narkolepsie und der daraus resultierenden Konsequenzen zu schaffen, muss noch sehr viel passieren. Umfassende Behandlungsrichtlinien sind sicher ein wichtiger Bestandteil, sehr viel wichtiger hingegen ist aber ein umfassendes Management der Konsequenzen dieser Erkrankung. Dies würde eine Beratung hinsichtlich der Ausbildung, des Berufswunsches, sicherheitsrelevante Fragen am Arbeitsplatz und im Verkehr, Psychoedukation der Patienten und Familien und noch vieles mehr mit einschließen. In diesen Bereichen muss in der Zukunft noch viel mehr geleistet werden.
F. Sie sind Sekretär des 2007 gegründeten Europäischen Narkolepsie-Netz (European Narcolepsy Network, EU-NN). Könnten Sie die wesentlichen Ziele der letzten Jahre dieses Netzwerkes zusammenfassen?
A. Das Europäische Narkolepsie-Netz ist eine Zusammenschluss europäischer Experten mit dem gemeinsamen Ziel, die Forschung in Europa zur Narkolepsie, Hypersomnie und verwandten Erkrankungen voranzutreiben, und auch die Behandlung der Patienten durch möglichst optimale diagnostische und therapeutische Maßnahmen zu verbessern. Eine enge Zusammenarbeit zwischen denjenigen, die mit der Behandlung, dem Management und der Forschung befasst sind, und mit den Patienten und deren Angehörigen soll weiter ausgebaut werden, um einen Informationsaustausch zu erleichtern und zu beschleunigen. Das Europäische Narkolepsie-Netz möchte den Austausch auf europäischer Ebene durch entsprechende Strukturen verbessern und das Erstellen einer einheitlichen Datenbank unterstützen. Die teilnehmenden Zentren arbeiten eng zusammen, um wissenschaftliche und klinische Standards auf hohem Niveau zu ermöglichen, und um dieses Wissen auch weit zu verbreiten. Ein Kernpunkt hierfür ist eine gemeinsame standardisierte Datenbank, die Angaben zu Krankheitsverlauf und Testbefunde von Patienten enthält, und die für alle Mitglieder zugänglich ist. Vor kurzem wurde auch die Homepage der EU-NN vorgestellt: http://www3.unil.ch/wpmu/eunn/. Dort werden regelmäßig Informationen über die Erkrankungen, die Mitglieder, Forschungsprojekte und Konferenzen aktuell bereitgestellt. Auch sind bereits mehrere wissenschaftliche Publikationen mithilfe der EU-NN veröffentlicht worden.
Dra. Rosa Peraita-Adrados
Unidad de Sueño y Epilepsia-Neurofisiología Clínica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Prof. Juan-Vicente Sanchez-Andrés
Director asociado de Revista de Neurología Departamento médico, Viguera eds.
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