R. O Vitalmed Research Centre trabalha em estreita colaboração com a Universidade de Helsínquia. Atualmente a colaboração mais estreita é com o Haartman Institute. Também trabalhamos em colaboração com o Instituto Karolinska de Estocolmo e com a Akademiska Sjukhuset da Universidade de Uppsala, Suécia. O Centro de Investigação da Narcolepsia Finlandês está localizado junto da Vitalmed. O centro é a maior clínica do sono na Finlândia, sendo lá tratados doentes com diferentes doenças do sono problemáticas. A maioria das clínicas do sono finlandesas centram-se apenas na apneia do sono. Os maiores grupos de diagnóstico na Vitalmed são insónia, narcolepsia, apneia do sono, parasómnias, pernas irrequietas, síndrome de fadiga crónica, várias doenças neuropsiquiátricas (PHDA, autismo, Tourette, DCO), doença de Parkinson e epilepsia.

R. Antes de 2010, todos os anos eram diagnosticados 30 a 60 doentes com narcolepsia. Muito poucos eram crianças com menos de 10 anos de idade. Na primavera de 2010 muitas crianças e respetivos pais consultaram-nos por causa de estranhas crises excessivas de sono diurno, como por exemplo quedas ou perda de força muscular. Até ao final de julho de 2010 tínhamos observado mais crianças com narcolepsia do que em mais de 10 anos antes. Isto levou-nos a investigar o assunto mais aprofundadamente. Conforme revelado, já antes de 2010, em estudos anteriores, os fatores ambientais são importantes. Por exemplo, em gémeos idênticos a maioria dos casos têm sido discordantes. Uma vez que o único fator ambiental que não existiu nos anos anteriores foi a epidemia de H1N1 e a campanha de vacinação, sugerimos que a gripe suína ou a vacinação podem estar associadas ao aparecimento da narcolepsia. Cedo tivemos a evidência que foi antes a vacinação do que uma gripe natural, uma vez que quase nenhum doente teve uma ILI (Influenza like illness, doença semelhante à gripe), mas a maioria recebeu a vacinação. Diversas questões estiveram no centro dainvestigação nossa e de outras equipas nórdicas:

1. Estudos epidemiológicos para investigar alterações na incidência da narcolepsia. Baseado em registos. Na Finlândia temos excelentes registos de doentes dos hospitais e de serviços ambulatórios. Registámos também todos os indivíduos que foram vacinados (local e data de vacinação, tipo de vacinação). Isto permite-nos calcular taxas de risco adequadas. A partir dos registos podemos também conhecer medicação e possíveis baixas por doença. Atualmente estamos a calcular os custos de economia de saúde da narcolepsia e a investigar associações de utilização prévia de antibióticos e o aparecimento da narcolepsia.

2. Estudos clínicos e laboratoriais sobre a narcolepsia. Observámos a maioria dos doentes com narcolepsia relacionada com Pandemrix. Procedeu-se à recolha de amostras de sangue (pesquisa para tipo do aLH, ADN, diferentes anticorpos, etc. ) e de LCR (hipocretina no LCR e outras pesquisas) e os resultados foram estudados em colaboração com outros investigadores (Universidade de Helsínquia, Instituto da Saúde e Bem-estar, Instituto Karolinska e Universidade de Uppsala, e também com a Universidade de Oxford. Nestas questões trabalhamos em colaboração também com a Rede da Narcolepsia Europeia.

a. Uma das hipóteses é que a narcolepsia possa ser, pelo menos em algumas formas, uma ‘doença sináptica’. Por outras palavras, a secreção de hipocretina pelo hipotálamo poderia ser bloqueada por algumas substâncias/fatores/anticorpos em vez de ser destruída totalmente. Outra hipótese avançada desde o início é que a narcolepsia possa ser uma doença autoinflamatória/autoimune na presença de algumas células que estão envolvidas na narcolepsia. Por detrás deste pensamento está a teoria da mímica molecular. Como sabemos, o grupo de Stanford publicou um estudo que reivindica existir evidência da mímica molecular, mas tiveram de o retirar porque os autores não conseguiram replicar os resultados. Assim, a questão da mímica molecular continua em aberto. Por outro lado, os anticorpos não precisam de ser diretamente as células produtoras de hipocretina. Isto levou a estudos de imunohistoquímica bem como a estudos sobre células T.

b. Há evidência, baseada nas descrições originais (grupos de De Lecea, Kilduff, Peyron, Nishino, Mignotetc), que a narcolepsia é caracterizada pela destruição seletiva de células produtoras de hipocretina. Também há evidência da suscetibilidade genética. Portanto, uma interrogação lógica é: como acontece isto? Qual o papel da células T citotóxicas? Como acedem ao cérebro?

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3. Porque foram afetadas principalmente crianças? As crianças estão em risco de desenvolver também outra doença autoimune. O melhor exemplo é a diabetes tipo 1 juvenil também muitas outras doenças, como por exemplo PANDAS (pediatric acute neuropsychiatric disease associated with streptococcal infection). Não foram encontradas soluções específicas. A incidência de diabetes tipo 1 encontra-se entre as mais altas na Finlândia, e na maioria dos países há uma clara evidência que as doenças autoimunes são mais comuns em crianças que vivem em áreas urbanas do que em crianças que vivem em zonas rurais, em ambientes menos 'higiénicos’. A assim chamadas teoria higiénica é, portanto, uma possibilidade.

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P. Publicou que a Narcolepsia é uma doença autoimune (Lancet Neurology 2014, Duodecim, 2015), baseado no facto que a incidência da narcolepsia aumentou claramente em países onde foi utilizada uma vacina com coadjuvante AS03. Provavelmente as infeções, e talvez a gripe mais frequentemente que as outras, atuem como desencadeador da narcolepsia. Existem outras hipóteses que expliquem a narcolepsia como sendo uma doença autoimune? Pensa que estudos prospetivos poderão contribuir para esclarecer estas hipóteses?

R. Acreditamos que a narcolepsia é uma doença autoimune, mas não há uma prova definitiva disto. A narcolepsia não é uma exceção. Também não há uma prova definitiva para a diabetes tipo 1 nem para a esclerose múltipla. O envolvimento do sistema da hipocretina é certamente o mais importante, mas provavelmente existem também outros envolvimentos. Por este motivo apenas alguns sujeitos revelaram anticorpos contra as hipocretinas. Isto vale para os anticorpos de Tribbles assim como para outros anticorpos descritos. Num dos nossos estudos encontrámos anticorpos não para as hipocretinas mas, pelo contrário, para algumas células combinadas hipotalâmicas(Bergmam et al. PNAS 2014). Sabe-se, com base também nas descobertas emergentes de Espanha (Peraita-Adrados et al. ), que os doentes com narcolepsia parecem ser mais comuns em indivíduos e em famílias com outras doenças autoimunes e/ou alérgicas. Também isto aponta para a hipótese autoimune. Necessitamos de estudos prospetivos uma vez que estudos transversais não podem comprovar ou refutar a causalidade. Tais estudos são trabalhosos, mas necessitamos de estudos de coorte extensos. Em tais estudos a informação de base terá que ser o mais precisa possível, e infelizmente não temos coortes assim grandes de, digamos, lactentes e crianças saudáveis (sem qualquer sintoma que indique a possibilidade de narcolepsia na linha de base), que tenham sido seguidas até à idade adulta.

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P. Foi coautor de um estudo multicêntrico mundial (Am J Hum Genet. 2015) com o interessante achado que novas associações com alelos aLH-DP, mas também na região do aLH-classe I, sugerem para estes alelos aLH um papel independente semelhante a outras doenças autoimunes. Nunca foram detetadas em neurónios moléculas aLH- classe II, contrariamente a aLH-classe I. Isto sustenta a ideia que as células citotóxicas CD8 T representam um papel central. Para danificar as células devem reconhecer um antígeno apresentado por moléculas aLH-classe I (Degnand Kornum, 2015). Existem outros estudos que apontam nesta direção?

R. O CHP grupo 2 (principalmente DQB1*06:02) está fortemente associado a narcolepsia tipo 1 (narcolepsia com perda de hipocretina). Parece ser quase uma necessidade para desenvolver narcolepsia tipo 1, mas não explica o papel das células citotóxicas como mencionado anteriormente. Portanto é importante prosseguir os estudos sobre outros sistemas aLH. O grupo de Stanford prossegue os seus estudos e temos alguns estudos a decorrer também na Europa, juntamente com os investigadores da Rede da Narcolepsia da EU e outros investigadores Europeus, sobre aLH classe I. Pretendemos comparar doentes com narcolepsia relacionada com vacinação e doentes com narcolepsia esporádica. Não tenho bem a certeza se isso vai dar em qualquer coisa, já que muito provavelmente alguns fatores (mais provavelmente infeções, infeção por estreptococos, vírus da gripe, outros micróbios) estão frequentemente associados ao início da narcolepsia. Mas sabe-se muito pouco acerca disso.

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P. Ao rever as suas numerosas publicações, achámos interessante o seu trabalho sobre a epidemiologia da Narcolepsia: a prevalência na população de Finlandeses adultos (Sleep, 1994); os estudos sobre gémeos na Finlândia (Sleep, 1994). Estes estudos foram replicados em outras populações Europeias? Não acha que podem ser implementados estudos epidemiológicos devido às variações nas populações Europeias, nos fatores ambientais bem como nos efeitos epigenéticos devido a fatores ambientais?

R. Sim, foram publicados dados semelhantes da Noruega (Heier et al. Acta Neurol Scand, 2009), utilizando uma abordagem semelhante. Também o grupo de Hong-Kong (Wing et al. Ann Neurol, 2002) publicou números muito semelhantes de prevalência com um método similar utilizando a escala de narcolepsia Ullanlinna como ferramenta de rastreio. Suponho que a prevalência de cerca de 30 por 10.000 habitantes (na Finlândia 26/100.000) está muito próxima da realidade. Em literatura é frequentemente mencionada uma prevalência de 50 por 100.000, mas acredito que é demasiado grande. Note-se que todos os números de prevalência refletem apenas os doentes de narcolepsia mais sintomáticos, e mesmo com aqueles valores a maioria dos casos de narcolepsia (pelo menos aqueles com fenótipo menos grave) ficam por diagnosticar. Com uma prevalência de 30/100.000, deveríamos ter cerca de 1.500 doentes diagnosticados a viver na Finlândia, mas de acordo com os registos (registos de diagnóstico, registos de medicamentos utilizados na narcolepsia) não encontrámos mais de 600. De um modo semelhante, em Espanha deveria haver quase 14.000 doentes diagnosticados com narcolepsia (cerca de 46 milhões de habitantes), mas tenho a certeza que não há tantos doentes diagnosticados a viver em Espanha. O fundo genético pode certamente explicar algumas diferenças, assim como diferentes fatores epigenéticos. A minha suposição é que a prevalência da narcolepsia pode ser mais baixa em Espanha do que na Finlândia por diversos motivos (suscetibilidade imunogenética, mais luz do sol, fatores nutricionais, etc.). Isto fica por deminstrar.

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P. O senhor é o organizador do 7º Dia Europeu da Narcolepsia em Helsínquia. Preparou um programa científico muito atrativo e interessante para um grande número de participantes:cientistas, especialistas do sono, médicos, estudantes e doentes com narcolepsia das várias associações europeias de narcolepsia. Pode ilustrar-nos as principais metas do programa?

R. A finalidade do programa é reunir doentes e pesquisadores interessados na narcolepsia, e alguns peritos externos ao grupo nuclear dos investigadores europeus da narcolepsia. Espero que os participantes possam ter ideias novas. Precisamos de pensamento sem preconceitos. A narcolepsia é uma doença multifacetada. Uma ideia consiste também em trabalhar sobre a avaliação da causa de incapacidade causada pela narcolepsia, assim como desenvolver novos métodos de medição das funções na narcolepsia. A maioria das medições da qualidade de vida e a medição das funções e da incapacidade funcionam muito bem em doentes traumáticos e em doentes com doenças cardiovasculares. Os doentes com narcolepsia sofrem de sonolência, sono noturno de fraca qualidade e cataplexia, que não estão incluídos naquelas escalas. A maioria das escalas existentes foram desenhadas por especialistas. A ideia é envolver cada vez mais também a perspetiva do doente. Os doentes são os melhores especialistas da sua própria doença. Leem muita informação na Internet e nós, os médicos, também podemos aprender muito dos doentes quando os escutamos. Espero que também os doentes venham a aprenderA maioria das associações europeias de doentes com narcolepsia participarão e felizmente poderão aprender algumas novas coisas sobre os melhores tratamentos atuais e sobre desenvolvimentos em curso. Na Internet há muita informação, mas infelizmente também muita falsa informação.

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P. Por fim, o professor é membro da Direção da Rede Europeia da Narcolepsia (EU-NN). Pode resumir os objetivos que a rede alcançou nos últimos sete anos e comentar sobre aquilo que pensa que o futuro nos reserva?

R. O objetivo da Rede Europeia da Narcolepsia é combinar e aumentar o conhecimento da narcolepsia. De certo modo, um dos seus papéis consiste também em aumentar o impacto da investigação europeia sobre narcolepsia em relação à investigação sobre narcolepsia dos EUA e também do Japão. De facto, a história da narcolepsia teve origem na Europa (Westphal, Gélineau, Adie, Daniels, Roy, Parkes, Roth, Passouant, e depois M. Billiard, Y. Dauvilliers, etc. ). Curiosamente, também os dois investigadores da narcolepsia mais conhecidos em Stanford (Guilleminault e Mignot) são na sua origem europeus. Nos seus primórdios, a Rede Europeia da Narcolepsia focou-se talvez excessivamente em muito poucos centros dentro da Europa, mas esta a alargar-se. A colaboração está cada vez melhor. Precisamos de todos na Europa. Tenho a certeza que através da união e da colaboração, a Europa terá em breve o reconhecimento de ser o local mais importante para a investigação sobre narcolepsia. Acredito também que o próximo importante avanço poderá ser feito em colaboração com a Rede Europeia da Narcolepsia.

Dra. Rosa Peraita Adrados
Unidad de Sueño y Epilepsia-Neurofisiología Clínica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Prof. Juan Vicente Sánchez-Andrés
Director asociado de Revista de Neurología
Departamento médico, Viguera eds. Clasificada en Sueño

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