Prof. Luis de Lecea
El profesor Luis de Lecea (Barcelona, 1965) es catedrático del Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la Universidad de Stanford, California (Estados Unidos); licenciado en Biología por la Universidad de Barcelona en 1987 y doctor por dicha universidad en 1991; y becario posdoctoral en Neurobiología Molecular en el Instituto de Investigación Scripps (San Diego) en 1996. A los pocos meses de su estancia en el laboratorio descubrió las hipocretinas. Es uno de los investigadores más citados en el campo de la investigación del sueño y ha recibido premios internacionales como el Distinguished Investigator Grant de NARSAD y el Outstanding Investigator de la Sociedad de Investigación del Sueño. El profesor De Lecea participa este año en la Reunión Anual de la Asociación Española de Narcolepsia el 16 de marzo (Caixa Fórum, Madrid) con una conferencia para pacientes y médicos titulada ‘Dormir o no dormir. Cómo el cerebro controla el sueño’.
Pregunta. La Asociación Española de Narcolepsia agradece su presencia en Madrid debido a sus compromisos y al trabajo intenso que desarrolla en su laboratorio. Hay una gran cantidad de preguntas que queremos hacerle, y empezamos por la fundamental. En las últimas dos décadas ha publicado numerosos artículos sobre las hipocretinas y el sistema hipocretinérgico, cuya función principal, entre otras, sería el mantenimiento de la vigilia. ¿Podría resumirnos la función de las neuronas de hipocretina que usted y su grupo descubrieron en 1998?
Respuesta. Muy brevemente, las neuronas hipocretinérgicas integran información acerca del ritmo circadiano, el metabolismo energético, el sistema límbico (emocional) y otras muchas variables para dar una señal coordinada a otros sistemas de vigilia, proporcionando estabilidad al ciclo vigilia-sueño.
P. Usted fue pionero en la utilización de la optogenética en el estudio del sueño (2007), una técnica que activa las neuronas con un pulso de luz láser. ¿Podría explicarnos brevemente en qué consiste dicha técnica y cuál ha sido su aportación fundamentalmente en la investigación de la narcolepsia?
R. La optogenética consiste en convertir las neuronas sensibles a una longitud de onda determinada mediante la introducción de canales iónicos que se activan con luz. Esta tecnología, que hasta el momento sólo se puede utilizar en modelos animales, permite la manipulación de neuronas y circuitos neuronales definidos genéticamente con precisión de milisegundos. Es una auténtica revolución, porque nos permite entender y diseccionar la función cerebral a nivel de circuitos, algo que no había sido posible antes. Nosotros fuimos los primeros en utilizar técnicas optogenéticas in vivo, y utilizamos precisamente el circuito de la hipocretina para demostrar que su estimulación en ratones es suficiente para despertar a los animales. Este y otros experimentos optogenéticos han establecido una relación causal entre la actividad del sistema hipocretinérgico y el control de las transiciones de los estados de vigilia.
P. Otra de las funciones importantes de las hipocretinas es su proyección a regiones cerebrales –mediante el neurotrasmisor dopamina– ejerciendo su función de neuromodulación. ¿El vínculo entre las hipocretinas y la dopamina explica el que los enfermos con narcolepsia presenten menos adicciones? ¿En qué medida influye el estrés?
R. Ésta es todavía un área que estamos desarrollando varios laboratorios. Todavía no entendemos bien cuál es la relación entre las hipocretinas y la dopamina o los circuitos de recompensa. Hay muchas evidencias que apoyan la idea de que las hipocretinas activan la dopamina y aumentan el ‘valor’ de un estímulo positivo. Sin embargo, la estimulación directa de las hipocretinas parece tener un valor negativo, de tal manera que los animales evitan un contexto asociado con la actividad Hcrt. También hemos visto que la estimulación persistente de neuronas Hcrt desencadena una respuesta de estrés. De manera simplista, sí podríamos decir que la conexión Hcrt y dopamina explicaría el reducido número de pacientes narcolépticos con problemas de abuso de drogas, pero está claro que hay muchas conexiones que no conocemos y el problema es muy complejo.
P. La narcolepsia con cataplejía es una enfermedad conocida desde finales del siglo XIX y tratada con diferentes fármacos a lo largo del siglo XX antes del descubrimiento de las hipocretinas. Ahora han pasado ya dos décadas y seguimos utilizando los mismos medicamentos. ¿Por qué no disponemos ya de hipocretinas para nuestros enfermos? ¿No se conocen todavía las funciones de estos péptidos a nivel de otros sistemas neuronales? ¿Es una cuestión de falta de recursos económicos? ¿Cuáles son las alternativas en un futuro?
R. El futuro es realmente prometedor. En modelos animales parece ser que la administración de ligandos Hcrt rescata el fenotipo narcoléptico sin necesidad de regular de manera precisa su liberación. Esto quiere decir que sería posible tratar de manera eficiente la narcolepsia con fármacos. Hay al menos tres moléculas en desarrollo en la industria farmacéutica que se unen de manera selectiva a los receptores de Hcrt. Es difícil dar fechas, pero confío en que antes de una década tendremos un tratamiento farmacológico selectivo para la narcolepsia de tipo I.
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