Respuesta. Muy brevemente, las neuronas hipocretinérgicas integran información acerca del ritmo circadiano, el metabolismo energético, el sistema límbico (emocional) y otras muchas variables para dar una señal coordinada a otros sistemas de vigilia, proporcionando estabilidad al ciclo vigilia-sueño.

R. La optogenética consiste en convertir las neuronas sensibles a una longitud de onda determinada mediante la introducción de canales iónicos que se activan con luz. Esta tecnología, que hasta el momento sólo se puede utilizar en modelos animales, permite la manipulación de neuronas y circuitos neuronales definidos genéticamente con precisión de milisegundos. Es una auténtica revolución, porque nos permite entender y diseccionar la función cerebral a nivel de circuitos, algo que no había sido posible antes. Nosotros fuimos los primeros en utilizar técnicas optogenéticas in vivo, y utilizamos precisamente el circuito de la hipocretina para demostrar que su estimulación en ratones es suficiente para despertar a los animales. Este y otros experimentos optogenéticos han establecido una relación causal entre la actividad del sistema hipocretinérgico y el control de las transiciones de los estados de vigilia.

R. Ésta es todavía un área que estamos desarrollando varios laboratorios. Todavía no entendemos bien cuál es la relación entre las hipocretinas y la dopamina o los circuitos de recompensa. Hay muchas evidencias que apoyan la idea de que las hipocretinas activan la dopamina y aumentan el ‘valor’ de un estímulo positivo. Sin embargo, la estimulación directa de las hipocretinas parece tener un valor negativo, de tal manera que los animales evitan un contexto asociado con la actividad Hcrt. También hemos visto que la estimulación persistente de neuronas Hcrt desencadena una respuesta de estrés. De manera simplista, sí podríamos decir que la conexión Hcrt y dopamina explicaría el reducido número de pacientes narcolépticos con problemas de abuso de drogas, pero está claro que hay muchas conexiones que no conocemos y el problema es muy complejo.

R. El futuro es realmente prometedor. En modelos animales parece ser que la administración de ligandos Hcrt rescata el fenotipo narcoléptico sin necesidad de regular de manera precisa su liberación. Esto quiere decir que sería posible tratar de manera eficiente la narcolepsia con fármacos. Hay al menos tres moléculas en desarrollo en la industria farmacéutica que se unen de manera selectiva a los receptores de Hcrt. Es difícil dar fechas, pero confío en que antes de una década tendremos un tratamiento farmacológico selectivo para la narcolepsia de tipo I.

Agradecimiento. Muchas gracias al profesor De Lecea por sus respuestas; asistiremos a su conferencia en Madrid, dado el interés que suscita su presencia entre nosotros.