Noticia

Combatir la proteína TDP-43 ofrece esperanzadores avances en el tratamiento de la ELA

Droppelmann CA, Campos-Melo D, Noches V, et al.

Brain. 2024 May 13:awae078. doi: 10.1093/brain/awae078.

Fecha de publicación de la noticia 20/05/2024 | Fuente Redacción / Brain | Nº de lecturas de la noticia 1.868

Compartir en:

Un grupo de investigadores de la Western University (Londres, Ontario, Canadá), sugieren que la interacción entre dos proteínas podría detener o revertir totalmente el avance de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). El estudio, publicado en Brain, sugiere que, en casi todos los pacientes de ELA, la proteína TDP-43 es la responsable de formar grupos anormales dentro de las células, lo que provoca su muerte.

En el estudio se describe que la agregación de la proteína de unión al ADN TAR (TDP-43) es una característica distintiva de las proteopatías TDP, como la ELA y la demencia frontotemporal (DFT). Dado que la agregación y la desregulación de TDP-43 son causantes de la muerte neuronal, existía un interés especial en atacar esta proteína como enfoque terapéutico. Los investigadores descubrieron en anteriores estudios que TDP-43 se agregaba extensamente con la proteína de doble función GEF (factor de intercambio de guanina) y la proteína de unión a ARN rho factor de intercambio de nucleótidos de guanina (RGNEF) en pacientes con ELA. El presente estudio muestra que un fragmento N-terminal de RGNEF (NF242) interactúa directamente con los motivos de reconocimiento de ARN de TDP-43 compitiendo con ARN, y que el dominio IPT/TIG de NF242 es esencial para esta interacción. Así, la expresión genética de NF242 en un modelo de ELA de mosca de la fruta, que sobreexpresa TDP-43, suprimió el fenotipo neuropatológico aumentando la esperanza de vida, aboliendo los defectos motores y previniendo la neurodegeneración. Las inyecciones intracerebroventriculares de AAV9/NF242 en un modelo murino de TDP-43 (rNLS8) severo mejoraron la esperanza de vida y el fenotipo motor, y disminuyeron los marcadores de neuroinflamación.

Por todo ello, los autores concluyen que estos resultados demuestran una forma innovadora de atacar las proteinopatías por TDP-43 utilizando un fragmento de proteína con una fuerte afinidad por los agregados de TDP-43 y un mecanismo que incluye la competencia con el secuestro de ARN, lo que sugiere una estrategia terapéutica prometedora para las proteinopatías por TDP-43 como la ELA y la DFT.
Palabras claveDemencia frontotemporal ELA NF242 TDP-43 CategoriasNeurodegeneración