OBJECTIVE. We reviewed current knowledge of the molecular and genetic bases of hereditary peripheral neuropathies, with special emphasis on the senso-motor neuropathies and their different clinical phenotypes. DEVELOPMENT. The peripheral neuropathies show great clinical variability and genetic heterogeneity. To date 12 genes and over 20 genetic loci have been described in relation to Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies. The commonest form is the type 1A Charcot-Marie-Tooth disease (CMT1A) caused by tandem duplication of a monomer of 1.5 megabases (Mb) on chromosome 17q11.2. The CMT 1A duplication is found in 70% of the patients with CMT 1. The deletion of 1.5 Mb is the most prevalent mutation (85%) in hereditary neuropathy with susceptibility to paralysis due to pressure. This monomer includes the PMP22 gene which is affected by a genetic dose effect. The different proteins encoded by the genes described are well expressed in the Schwann cell and in the nerve axon. They have different functions. There are the structural proteins of myelin, transcription factors, cytoskeleton components, molecular motors of the microtubules, proteins involved in growth and cellular differentiation or with presumed enzyme activity.

CONCLUSIONS Diagnosis of molecular pathology is important for genetic counselling. The development of new treatment for hereditary neuropathies is based on the generation of animal models for the different genes and on understanding the role of the proteins involved in axon-Schwann cell interaction.

Objetivo Se muestra una revisión del estado actual de los conocimientos sobre las bases genéticas y moleculares de las neuropatías periféricas hereditarias, haciendo especial hincapié en las neuropatías sensitivomotoras y sus distintos fenotipos clínicos.

Desarrollo Las neuropatías periféricas exhiben una gran variabilidad clínica y heterogeneidad genética. Hasta el momento se han descrito 12 genes y más de 20 loci génicos asociados a la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y neuropatías relacionadas. La forma más frecuente es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A), causada por la duplicación en tándem de un monómero de 1,5 megabases (Mb) en el cromosoma 17q11.2. La duplicación CMT1A se encuentra en el 70% de los enfermos de CMT1. La deleción de 1,5 Mb es la mutación más prevalente (85%) en la neuropatía hereditaria con susceptibilidad a la parálisis por presión. Este monómero incluye el gen PMP22 , que se ve afectado por un efecto de dosis génica. Las diferentes proteínas codificadas por los genes descritos se expresan en la célula de Schwann o en el axón neuronal, y tienen distintas funciones; hay proteínas estructurales de mielina, factores de transcripción, componentes del citoesqueleto, motores moleculares de los microtúbulos, y proteínas involucradas en el crecimiento y diferenciación celular, o con supuesta actividad enzimática.

Conclusiones La determinación de la patología molecular es importante para el consejo genético. El desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de las neuropatías hereditarias se fundamenta en la generación de modelos animales para los diferentes genes y en el conocimiento del papel de las proteínas en la interacción axón-célula de Schwann.