INTRODUCTION and OBJECTIVES. Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder characterized neuropathologically by beta­amyloid plaques, neurofibrillary tangles, gliosis and neuronal loss. Recently, we have elucidated a molecular cascade of cell death induced by Ab25­35 involving the activation of nuclear factor kappa­B (NF­kB), p53, and c­Jun transcription factors in vitro. At present, no comparative reports have been published to establish a similar cell death signalization pathway in in vitro and in in vivo. The aim of this investigation was to determine if AD brains might activate NF­kB, p53, c­Jun, Par­4 transcription factors and to establish whether there exist a relationship between neuronal DNA damage and transcription factors activation.

PATIENTS AND METHODS We investigated Ab­plaques, neurofibrillary tangles and NF­kB, p53, and c­Jun transcription factor activation in five cerebral regions from 3 normal subjects and from six demented patient with sporadic AD and one patient with AD familiar according to CERAD criteria. Using TUNEL we determine neuronal damage.

RESULTS We demonstrated neuronal damage in 17 out of 50 regions evaluated as TUNEL positive, and their distribution was heterogeneous in all brain regions evaluated; and the activation of NF­kB, p53, c­Jun and Par­4 transcription factors from case # 24 and #22, corresponding to TUNEL positive.

CONCLUSIONS We found a correlation between severity of DNA damage and nuclear activation of the transcription factors. These findings suggest that the AD brain may induce cell death by a molecular signalization similar to a non­neuronal model by Ab-exposure. This in situ study might validate previous Ab­induced cell death observations in vitro.

Introducción y objetivos. La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza neuropatológicamente por placas de b­amiloide, ovillos neurofibrilares (ONF), gliosis y pérdida neuronal. Recientemente, hemos elucidado una cascada de muerte celular inducida por el Ab25­35 que involucra la activación de los factores de transcripción nuclear kB (FN-kB), p53 y c­Jun in vitro. Actualmente, no se han comunicado estudios comparativos entre los eventos moleculares de muerte celular in vitro e in vivo. El objetivo fue determinar si en los cerebros con EA se activan el FN­kB, p53, c­Jun y Par­4, y establecer si esta activación se relaciona con la fragmentación del ADN neuronal.

Pacientes y métodos Se investigó la presencia de placas, ONF y activación de los factores de transcripción en cinco regiones de tejido post mortem en tres cerebros de sujetos normales, en seis pacientes diagnosticados de Alzheimer esporádico y en uno dignosticado de Alzheimer familiar con los criterios de CERAD. El daño neuronal se determinó con TUNEL.

Resultados Evidenciamos daño neuronal en 17 de 50 regiones analizadas positivas para TUNEL, con una distribución heterogénea en todas las regiones evaluadas. También se puso de manifiesto la activación del FN­kB, p53, Par­4 y c­Jun en los casos n.º 22 y 24, correspondientes a las regiones positivas para TUNEL.

Conclusión Demostramos una correlación entre la gravedad del daño neuronal y la activación nuclear de los factores de transcripción. Estos hallazgos sugieren que en los cerebros afectados de EA se podría inducir muerte neuronal por una señalización molecular similar a modelos no neuronales por exposición al Ab25­35. Este estudio in situ valida observaciones previas de muerte celular inducida por el Ab25­35 in vitro.