AIM Different patients exhibit wide variability in the way they respond to medications. Individual differences in drug response can result from environmental factors, as well as genetic determinants. In particular, inherited differences in the metabolism and disposition of drugs can have a great influence on the efficacy and toxicity of medications, so herein we focus on the pharmacogenetics of drug metabolism. DEVELOPMENT. Clinical observations of inherited differences in drug effects were first documented in the 1950s, giving rise to the field of pharmacogenetics. These observations were then followed by population studies of drug disposition phenotype, then biochemical, and eventually molecular elucidation of the genetic defect associated with the inherited trait. Genetic polymorphisms have been described for many phase I and phase II drug-metabolizing enzymes including several cytochromes P450, N-acetyltransferases, and thiopurine S-methyltransferase. Rapid advances in human genomics gave birth to pharmacogenomics, an emerging discipline that uses genome-wide approaches to study the entire spectrum of genes involved in drug response. High-through-put genomic technologies will serve as the foundation of personalized therapies.

CONCLUSIONS Knowledge of an individual’s genetic variability in drug response may be clinically and economically important and could provide the basis for a rational approach to drug prescription in neuropsychiatric disorders.

Objetivo Los pacientes presentan una gran variabilidad en la forma en que responden a los medicamentos. Las diferencias individuales en la respuesta a los fármacos dependen de factores ambientales, así como de determinantes genéticos. En particular, las diferencias hereditarias en el metabolismo y la disposición de los fármacos pueden tener una gran influencia en la eficacia o toxicidad de los medicamentos, por lo que en este artículo nos centraremos en la farmacogenética del metabolismo de los fármacos.

Desarrollo Las primeras observaciones clínicas de diferencias hereditarias en la respuesta a los fármacos se realizaron en los años cincuenta, lo que llevó a la farmacogenética. A estas observaciones les siguieron estudios poblacionales y bioquímicos del fenotipo metabolizador y, eventualmente, la elucidación molecular del defecto genético asociado con la característica hereditaria. Se han descrito polimorfismos genéticos de varias enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I y fase II, incluyendo varios citocromos P450, N-acetiltransferasas, y la tiopurina S-metiltransferasa. Los avances en la genómica humana han dado lugar a la farmacogenómica, una disciplina emergente que utiliza un enfoque amplio para estudiar todos los genes que participan en la respuesta a los fármacos. Las tecnologías genómicas servirán de base para implementar una terapia personalizada.

Conclusiones El conocimiento de la variabilidad genética de un individuo puede ser clínica y económicamente importante, y podría proporcionar las bases para una farmacoterapia racional en los trastornos neuropsiquiátricos.