INTRODUCTION AND DEVELOPMENT. The prefrontal cortex (PFC) plays a crucial role in higher brain functions such as working memory or cognition and controls, via the excitatory axons of pyramidal neurons, the activity of many subcortical motor and limbic areas. It receives a dense innervation from the brainstem aminergic nuclei, including the serotonergic raphe nuclei. Prefrontal function and metabolism is altered in patients with severe psychiatric disorders, like major depression or schizophrenia. Although the exact role of serotonergic neurotransmission in PFC remains largely unknown, the PFC contains a very large density or serotonin 5-HT_1A (inhibitory) and 5-HT_2A (excitatory) receptors. In addition, hallucinogens like LSD or DOI are agonists and atypical antipsychotics are antagonists at 5-HT_2A receptors. In this review we focus on the main excitatory and inhibitory mechanisms through which serotonin modulates pyramidal and GABAergic neuron activity in the PFC.

CONCLUSIONS We report on the presence of 5-HT_1A and 5-HT_2A receptor-mediated responses in pyramidal neurons of the PFC that exert opposite effects on their activity when recorded in vivo in the anesthetized rat. Despite the large co-expression of both receptors in pyramidal neurons of the PFC, physiological amounts of 5-HT mainly inhibit pyramidal neurons. This is probably due to the distinct location of 5-HT_1A and 5-HT_2A in pyramidal neurons. Thus, 5-HT_1A receptors are mainly localized in the axon hillock, where they may have a prominent inhibitory role in the control of pyramidal activity given their coupling to GIRK channels. Moreover, 5-HT can inhibit pyramidal neurons indirectly through the activation of 5-HT_2A and 5-HT₃ receptors localized in GABAergic interneurons and a subsequent increase in synaptic GABA inputs.

Introducción La corteza prefrontal (CPF) desempeña un papel crucial en funciones cerebrales superiores como la memoria operativa y los procesos cognitivos y controla, a través de los axones excitatorios de las neuronas piramidales, la actividad de gran número de áreas subcorticales límbicas y motoras. La CPF recibe una densa inervación de los núcleos aminérgicos del mesencéfalo, incluyendo los núcleos serotoninérgicos del rafe. La actividad y el metabolismo de la CPF están alterados en pacientes con trastornos psiquiátricos graves, como la depresión o la esquizofrenia. Aunque el papel exacto que desempeña la serotonina en la CPF todavía no se conoce bien, posee una muy alta densidad de receptores serotoninérgicos 5-HT_1A (inhibitorios) y 5-HT_2A (excitatorios). Sustancias alucinógenas como el LSD o el DOI son agonistas, mientras que los antipsicóticos atípicos son antagonistas del receptor 5-HT_2A. En el presente artículo revisamos los principales mecanismos excitatorios e inhibitorios a través de los cuales la serotonina regula la actividad de las neuronas piramidales e interneuronas gabérgicas de la CPF.

Conclusiones La serotonina ejerce efectos opuestos sobre neuronas piramidales de CPF, inhibiciones a través del receptor 5-HT_1A y excitaciones a través del receptor 5-HT_2A. A pesar de la amplia coexpresión de ambos receptores en neuronas piramidales de la CPF, cantidades fisiológicamente relevantes de serotonina, producidas por la estimulación de los núcleos del rafe a baja frecuencia, mayoritariamente inhiben la actividad de las neuronas piramidales. Esta respuesta inhibitoria preferente se debe posiblemente a la distinta localización de los receptores 5-HT_1A y 5-HT_2A en las neuronas piramidales. Así, los receptores 5-HT_1A se han descrito en el segmento inicial del axón piramidal, donde pueden ejercer una prominente acción inhibidora a través de canales GIRK. Además, la serotonina puede inhibir neuronas piramidales a través de la activación de receptores 5-HT_1A y 5-HT₃ localizados en tipos de interneuronas gabérgicas y el posterior incremento de entradas sinápticas gabérgicas en la neurona piramidal.