INTRODUCTION The influence of genetics in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is well confirmed. However, identification of the specific genes involved in the pathogenesis of the disorder has proved to be difficult. Some authors suggest that the statistical power of molecular genetic studies could improve by replacing the diagnosis of the disease on the basis of clinical phenotype by quantitative risk markers closer to underlying genetic pathophysiology and gene action. Such markers, generically called ‘endophenotypes’, have attracted considerable scientific interest. When searching for new endophenotypes, priority must be given to markers that are based or anchored in the actual neuro-cognitive etiological models for ADHD.

AIM To describe the principal concepts involved in current models of ADHD and to briefly discuss their implication for identification of endophenotypes in ADHD. DEVELOPMENT. Herein we discuss the evolution of causal models for ADHD, from simple core deficit models to complex multiple-pathways models. Additionally, we describe the thalamo-cortico-striatal circuits, which is the common anatomic substrate for all causal models for ADHD. CONCLUSION. Thalamo-cortico-striatal circuits are recognized as the anatomic and functional substrate for all causal neuro­cognitive models for ADHD. In this context, any electrophysiological, behavioral, neuro-humoral or anatomic marker related with functions commanded by such system (mainly executive functions and reward functions) could be a promising endophenotype for ADHD. Special interest must be taken in markers that potentially allow us to ‘dissect’ parallels etiological pathways, like electrophysiological parameters or functional neuroimages. Finally, the psychometric properties of potential endophenotypes must be adequate for a reliable, sensitive and specific quantification.

Introducción La identificación de variantes génicas relacionadas con el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) ha sido difícil hasta el momento. Algunos autores sugieren que el poder estadístico de los estudios de asociación geneticomolecular podría aumentarse si se abandona el diagnóstico clínico de enfermedad como definición de caso y se adoptan en su reemplazo marcadores biológicos de riesgo, conceptualmente más cercanos a las vías fisiopatológicas de susceptibilidad génica. Dichos marcadores, llamados genéricamente ‘endofenotipos’, han atraído considerable interés en la comunidad científica. La identificación de endofenotipos debe estar fundada en los modelos etiológicos más aceptados para el TDAH.

Objetivo Revisar las características de los modelos neurocognitivos propuestos para el TDAH y sus implicaciones en la búsqueda de endofenotipos.

Desarrollo Se discute la evolución de los modelos neurocognitivos para el TDAH, desde modelos simples basados en vías etiopatogénicas únicas hasta los actuales modelos complejos que plantean dos o más vías paralelas. Asimismo, se describe el sistema estriadotalamocortical, sustrato anatómico común para los modelos actuales de TDAH.

Conclusiones El sistema estriadotalamocortical se reconoce como el sustrato anatómico y funcional de los modelos neurocognitivos postulados para el TDAH. En este contexto, cualquier marcador electrofisiológico, conductual, bioquímico o anatómico asociado a las funciones comandadas por dicho sistema (principalmente funciones ejecutivas y/o sistema de evaluación de la recompensa) podría constituir un eventual endofenotipo. Es de especial interés explorar aquellas características potencialmente capaces de ‘disecar’ vías etiopatogénicas redundantes o paralelas, como es el caso de los marcadores electrofisiológicos o las neuroimágenes. Las características psicométricas del marcador deben permitir su cuantificación sensible, específica y reproducible.