Revisión

Update on the adverse effects during therapy with a ketogenic diet in paediatric refractory epilepsy

M. Armeno, C. Araujo, B. Sotomontesano, R.H. Caraballo [REV NEUROL 2018;66:193-200] PMID: 29537059 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6606.2017280

OPEN ACCESS

Volumen 66 | Number 06 | Nº of views of the article 66.022 | Nº of PDF downloads 1.248 | Article publication date 16/03/2018

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Introducción Efectos adversos agudos Hipoglucemia Acidosis metabólica Efectos gastrointestinales Efectos adversos crónicos Hiperlipidemia y enfermedad cardiovascular Alteración del crecimiento Metabolismo mineral-óseo Hiperuricemia y nefrolitiasis Déficit de vitaminas, micronutrientes y oligoelementos Déficit de carnitina Infecciones recurrentes Conclusiones

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ABSTRACT

INTRODUCTION The ketogenic diet is a non-pharmacological treatment that has been used as a therapeutic alternative for the management of refractory epilepsy since 1921. It is a diet, high in fats and low in carbohydrates, which is used to treat paediatric refractory epilepsy, and is effective in around 50% of the patients that begin to follow it. It is a nutrition plan that is imbalanced in terms of both macro- and micro-nutrients, which can give rise to nutritional deficits in energy, proteins, minerals and vitamins, as well as an excess of lipids. There is therefore a risk of it causing undesirable side effects both at the outset and in later stages of the treatment. DEVELOPMENT. The most frequent adverse effects that may occur either in acute form or in later stages are described, and tools that can be used in their management and prevention during treatment are proposed for paediatricians and ketogenic diet teams.

CONCLUSIONS Some adverse effects are difficult to interpret and may manifest due to involvement at different levels of the organism, thereby arousing doubts as to whether they are caused by the diet, the antiepileptic medication or by the patients own intercurrent complications. It is important to follow the study and evaluation frequency protocol in order to detect and prevent these effects, as well as to consult reference centres in order to evaluate the cost-benefit of continuing the treatment or not. KeywordsAdverse effects Clinical management Complications Ketogenic diet Refractory epilepsy CategoriesEpilepsias y síndromes epilépticos

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Introducción

La dieta cetogénica (DC) es un tratamiento no farmacológico que ha sido utilizado como alternativa terapéutica para el manejo de la epilepsia refractaria desde 1921 [1]. Es una dieta alta en grasas y baja en hidratos de carbono que se utiliza en el tratamiento de la epilepsia refractaria pediátrica, efectiva en alrededor del 50% de los pacientes que la inician [2,3]. El uso de la DC se encuentra en aumento desde el año 2008 debido a los consensos internacionales publicados y a los ensayos clínicos que demostraron su eficacia en la epilepsia refractaria [4-6]. Hoy en día también se está investigando el uso de la dieta en otros trastornos [7]. La DC, en sus distintas versiones (clásica, de Atkins modificada, de bajo índice glucémico) se utiliza ampliamente en Argentina desde hace muchos años [8,9].

La DC es un tratamiento seguro, pero no es inocuo, ya que en un 10% de los pacientes puede producirse algún efecto adverso. En general es bien tolerado, y un 60% de los pacientes la continúan durante más de seis meses [10]. Los pacientes que la abandonan suelen hacerlo por falta de eficacia más que por intolerancia [11].

La DC es un plan alimentario desequilibrado tanto en macro como en micronutrientes, que puede causar déficits nutricionales en energía, proteínas, minerales y vitaminas, y exceso de lípidos [12], con riesgo de ocasionar efectos secundarios no deseados tanto al inicio del tratamiento como de forma tardía.

Los cambios metabólicos que induce la DC son radicales y definidos, y fuerzan a cada célula del organismo a obtener energía de la β-oxidación en lugar de la glucólisis. En este proceso, la DC produce acidosis metabólica compensada y disminución de la glucemia basal, y afecta a las vías metabólicas y hormonales, y a la producción de neurotransmisores [13,14].

Bien manejados y prevenidos, los efectos adversos más comunes no son generalmente graves, y en pocos pacientes resulta necesaria la interrupción de la DC [4].

El objetivo de este documento es brindar herramientas para el manejo y la prevención de los efectos adversos durante el tratamiento con la DC para pediatras y equipos de DC y mostrar nuestra experiencia en el seguimiento prospectivo de nuestra cohorte en el Hospital J.P. Garrahan.

Entre los años 2014 y 2016 se realizó un estudio prospectivo en 51 pacientes con epilepsia refractaria que recibieron la DC. Para la elección de los pacientes se citó a todos los niños y adolescentes con diagnóstico de epilepsia refractaria derivados del servicio de neurología con indicación de DC. Se tomaron como criterios de inclusión pacientes de sexo femenino o masculino entre 8 meses y 18 años de edad, con diagnóstico de epilepsia refractaria a tratamiento según definición establecida [15] o con diagnóstico confirmado o sospechado de déficit del transportador glut-1 o deficiencia de piruvato-deshidrogenasa, aunque no cumplieran con los criterios de epilepsia refractaria a tratamiento con daño neurológico con o sin retraso mental, y cuya madre, padre o cuidador hubieran dado su consentimiento para participar en el estudio. Quedaron excluidos los pacientes cuya enfermedad neurológica fuera de tipo evolutiva, los que habían recibido corticoterapia en los últimos tres meses o presentaran historia de dislipidemia, enfermedad renal, hepática, cardíaca o trastorno metabólico asociado, los que tenían bajo peso (IMC < 3 desviaciones estándares) o desnutrición grave o moderada, o los que no contaran con familia continente.

Usamos un protocolo de inducción de DC en forma semiambulatoria en la unidad metabólica del servicio de nutrición, con modalidad de hospital de día durante cuatro días consecutivos. La dieta es una DC clásica modificada, con una relación cetogénica/anticetogénica de 4 a 1 y de 3 a 1 o 2 a 1 en los niños menores de 3 años, sin ayuno previo ni restricción calórica ni de líquidos. Todos los pacientes recibieron suplementos vitamínicos y minerales sin hidratos de carbono según la edad y el sexo.

El inicio de la DC se llevó a cabo preferentemente en la modalidad ambulatoria, a excepción de los pacientes menores de 2 años o que por situación sociodemográfica o gravedad de las crisis convulsivas requirieron ingreso.

El seguimiento se realizó según protocolo internacional [5]. Estudiamos los efectos adversos de la dieta durante los primeros seis meses, dividiéndolos en efectos adversos agudos, los que se presentaron antes de los tres meses del inicio, y crónicos, los que lo hicieron entre los tres y los seis meses de tratamiento.

Los efectos adversos agudos más comunes en esta cohorte entre el inicio y los tres primeros meses de la dieta fueron estreñimiento (n = 14), acidosis metabólica (n = 13), hipoglucemia (n = 8), intolerancia alimentaria (vómitos, rechazo a la comida; n = 6), hipercolesterolemia (n = 9) e hipertrigliceridemia (n = 6). Los efectos a largo plazo a los seis meses fueron rechazo alimentario (n = 6), acidosis metabólica (n = 1), hipertrigliceridemia (n = 3), hipercolesterolemia (n = 2), neutropenia (n = 1) y déficit de vitamina D (n = 1). Sólo en dos pacientes los efectos adversos fueron suficientemente graves como para interrumpir la dieta.

Como se ha indicado, los efectos adversos pueden clasificarse en agudos o tempranos, los que aparecen durante el inicio o la inducción de la DC, y crónicos o de largo plazo, los que aparecen después de los primeros meses de comenzada la DC. También pueden dividirse en efectos adversos leves o comunes y efectos adversos graves (Tabla).

Tabla. Manejo clínico de los efectos adversos durante la dieta cetogénica.
	Monitorización clínica/laboratorio	Manejo clínico
Vómitos	Controles de cetonemia y cetonuria	Zumo de naranja, hidratación vía oral/endovenosa, sales de rehidratación oral
Acidosis metabólica	Control medio interno a la semana, al mes y cada tres meses	Hidratación, citrato de potasio, disminución de la ratio cetogénica, bicarbonato sódico
Hipoglucemia	Controles de glucemia capilar preprandiales	Corrección con zumo de naranja (20 mL)
Hiperlipidemia	Control del perfil lipídico cada tres meses	Cambiar el tipo de grasas, aumentar los aceites, disminuir las grasas saturadas, reducir el colesterol, agregar omega-3, considerar la disminución de la ratio cetogénica
Enfermedad cardiovascular	Dosis de selenio plasmático previo y cada 3-6 meses	Suplementación adicional con selenio, controles de niveles plasmáticos
Gastrointestinales	Reflujo gastroesofágico Estreñimiento Dolor abdominal Hígado graso Pancreatitis	Bloqueantes H₂ Inhibidores de la bomba de protones Aumentar líquidos, agregar fibra, vaselina líquida, laxantes sin carbohidratos Laboratorio con hepatograma, amilasa, lipasa, trigliceridemia
Nefrolitiasis	Monitorización de la cetonuria Calcio/creatinina urinaria cada 3-6 meses Ecografía abdominal Análisis de orina completo	Aumentar la hidratación Citratos para alcalinizar la orina
Déficits de vitaminas, minerales y oligoelementos		Multivitamínicos específicos para la dieta cetogénica sin carbohidratos
Salud ósea	Absorciometría dual por rayos X Radiografía de edad ósea	Suplemento de calcio, vitamina D
Infecciones, neutropenia	Hemograma con frotis neutrófilos	Ver la dosis de cobre
Alteración del crecimiento	Factor de crecimiento insulínico de tipo 1	Ajuste de la ratio proteínas/calorías, disminución de la ratio cetogénica, ajuste calórico

Efectos adversos agudos

Hipoglucemia

El riesgo de hipoglucemia tiende a aumentar durante la fase de inicio o inducción de la DC y en protocolos que realizan ayuno previo [16].

Un estudio reciente que analizó datos en forma retrospectiva, utilizando el protocolo clásico con ayuno previo, encontró que un 28% de los pacientes presentaron glucemias menores a 40 mg% durante el inicio, y que los episodios de hipoglucemias de repetición son más frecuentes cuanto menor edad tiene el paciente [17].

En los protocolos donde no se utiliza el ayuno, la hipoglucemia es un efecto cada vez menos frecuente, pero que, aun así, hay que considerar durante la etapa de introducción del tratamiento al inducir la cetosis. Se debe prestar especial atención en los bebés, niños pequeños y en pacientes muy delgados o desnutridos, donde las reservas de glucógeno son escasas y entran más fácilmente en hipoglucemia.

Las monitorizaciones de glucemia capilar deberán realizarse cada 4-6 horas durante los primeros tres días de la introducción de la DC. El descenso de los valores basales de glucemia se correlaciona en general con el aumento gradual de la cetosis, aunque esto puede variar individualmente según el paciente. Valores de glucemia menores a 60 mg/dL no son infrecuentes, y, en caso de sucederse, se deberán realizar controles de glucemia horarios. Si los valores de glucemia son iguales o menores a 40 mg% o las hipoglucemias son sintomáticas (somnolencias, decaimiento, transpiración, letargo), se deberán realizar correcciones con fructosa (zumo de naranja exprimido natural 15/30 mL), y se deberá repetir el control glucémico a los 30 minutos hasta que la glucemia sea mayor de 60 mg% [6].

Acidosis metabólica

Otra complicación que puede surgir durante esta etapa es la acidosis metabólica. Los síntomas son escasos, por lo que sugerimos realizar controles de laboratorio para su detección. Si suceden, en la clínica, los pacientes pueden presentar vómitos, letargo o irritabilidad, taquicardia e hiperventilación. Durante la inducción de la DC, la acidosis deberá tratarse con hidratación y con la utilización oral de agentes alcalinizantes (por ejemplo, citrato de potasio). También se podrá considerar disminuir la ratio cetogénica, o detener su progresión para dar más tiempo al metabolismo a adaptarse al aumento de la cetosis, avanzando más lentamente hasta llegar al cociente cetogénico deseado.

El manejo de la acidosis metabólica durante la inducción de la dieta requiere tiempo. No se recomienda corregir rápidamente con bicarbonato, ya que el cuerpo se adapta metabólicamente al exceso de cetonas y compensa la acidosis de forma espontánea. Especial atención requieren los pacientes con situación hemodinámica inestable o en uso de medicación concomitante que predisponga a la acidosis metabólica (como el topiramato o los inhibidores de la anhidrasa carbónica), que se corregirá cuando el pH sea menor a 7,1 y el bicarbonato, igual o menor de 10 [6].

Durante intercurrencias u ocasiones donde el paciente disminuye su ingesta habitual de líquidos o vomita, la acidosis puede aumentar, por lo que se deberá estar atento fundamentalmente al estado de hidratación del paciente.

Efectos gastrointestinales

Las manifestaciones gastrointestinales, como los vómitos, las náuseas y el rechazo alimentario, resultan muy frecuentes y, en general, son producto del incremento de la cetosis durante el comienzo de la inducción.

El estreñimiento, efecto clásicamente descrito, está presente en muchos de los casos previamente a la introducción de la dieta. En nuestra cohorte, el 30% de los pacientes antes del inicio del tratamiento con DC ya padecía estreñimiento. Debido a la composición de la dieta, es un efecto adverso muy frecuente. La mayoría de los trabajos publicados en la bibliografía comunican un 65% de pacientes que desarrollan estreñimiento al año de seguimiento [18].

La hidratación y deambulación del paciente, en caso de ser posibles, deberán estimularse. Habitualmente son necesarios y seguros durante este tratamiento laxantes osmóticos sin contenido de hidratos del tipo polietilenglicol.

En el mercado también existen fórmulas cetogénicas con el agregado de triglicéridos de cadena media o fibra para prevenir esta situación. Eventualmente se deberá realizar una interconsulta con un gastroenterólogo infantil.

Algo similar ocurre en el caso del reflujo gastroesofágico. Los pacientes con esta condición previa suelen agravarse durante el inicio de la DC por la alta proporción de grasas, por lo que es importante diagnosticarla antes de su comienzo. Pueden presentarse síntomas como ardor o acidez, vómitos, dolor abdominal, y disconfort en el momento de la ingesta o pasaje de la fórmula cetogénica. Se deberá, de forma preventiva, colocar la medicación de protección gástrica y tratamiento antirreflujo.

En nuestra casuística, coincidiendo con la bibliografía [16], en tercer lugar de frecuencia como efectos agudos y de gran importancia por la dificultad en su manejo estaba la aparición de trastornos de la conducta alimentaria, como la pérdida del apetito, el rechazo a los alimentos y a los líquidos.

Durante el inicio de la DC, la tolerancia y la aceptación a las nuevas preparaciones o alimentos a veces pueden verse afectadas [19]. Se ha descrito como un efecto adverso frecuente el rechazo alimentario, aunque en general no impide su inicio ni su continuidad. La cetosis suprime el apetito e inicialmente puede dar sensación de náuseas, por lo que introducir alimentos nuevos o en proporciones diferentes a las acostumbradas al principio puede ser difícil.

Durante el tratamiento, el rechazo alimentario se relaciona típicamente con un repertorio limitado de alimentos o de recetas. Se deberá dar opciones a las familias de menús para evitar el cansancio por la monotonía de las comidas y para evitar también una disminución del aporte energético prescrito [20].

Efectos adversos crónicos

Los efectos a largo plazo se definen usualmente como los que ocurren luego de los seis meses de comenzada la DC [13]. Los efectos adversos que potencialmente ocurren incluyen los siguientes:

Hiperlipidemia y enfermedad cardiovascular

La hiperlipidemia es un efecto adverso común, y ocurre en alrededor del 30-60% de los niños tratados con DC. Varios trabajos postulan que el consumo de una dieta alta en grasas de forma prolongada, particularmente de ácidos grasos de cadena larga saturados, tiene efectos negativos sobre los lípidos en la sangre y la función endotelial. La genética y la composición de las grasas de la dieta podrían desempeñar un papel importante en el desarrollo de hipercolesterolemia.

Los datos preliminares sugieren un aumento de los niveles de lípidos durante los primeros meses de la DC, declinando espontáneamente hacia valores normales sin intervención alguna en la mitad de los pacientes. Los estudios a largo plazo de niños en DC (hoy adultos) no demostraron hasta el momento alteraciones cardiovasculares. Los trabajos recientes sobre DC y función vascular [21,22] concluyen que la DC causaría una disminución de la distensibilidad de la pared carotídea, pero este cambio sería reversible y no significativo a los dos años de seguimiento.

Especial consideración se deberá tener en pacientes con dislipidemias familiares, considerando terapias cetogénicas con menor contenido de grasas (Atkins modificada o de bajo índice glucémico) o cambios en las fuentes de grasas de la dieta (Tabla). Al sospechar disfunción vascular o en pacientes con factores de riesgo, se deberá considerar eventualmente el coste-beneficio de abandonar la DC una vez cumplidos los dos años de tratamiento.

Alteración del crecimiento

El crecimiento durante la terapéutica cetogénica en pacientes con epilepsia refractaria es un tema controvertido [14]. Los mecanismos que se postulan como posibles causantes de este efecto han sido fundamentalmente descritos en niños que recibieron DC como terapéutica prolongada.

Se postulan como factores predisponentes la restricción energética-proteica, la disminución del factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1) y la acidosis metabólica crónica por aumento de cuerpos cetógenos sostenidos.

La evidencia muestra en estudios prospectivos, con restricción calórica al inicio de la DC y aporte proteico adecuado, que se produce un descenso de los percentiles de peso y talla al año [23] y a los dos años de seguimiento [24]. Un aporte inadecuado de macronutrientes puede ser un factor que condicione el crecimiento en estos niños. Si el aporte calórico no es suficiente, parte de las proteínas se utilizarán como fuente energética en lugar de utilizarse para el crecimiento. Para evitar esta situación se ha sugerido enfatizar la relación entre la ingesta calórica y proteica recomendando un aporte de 1,5 g de proteínas por cada 100 calorías [25].

Groleau et al [26] estudiaron el crecimiento lineal en pacientes después de 15 meses en DC, y encontraron también una disminución de éste, sin alteración del peso ni del gasto energético de los pacientes, lo que apoya la hipótesis de que la DC disminuye el IGF-1 aun sin deprivación calórica, como venían postulando otros estudios.

Spulber et al [27] observaron después de un año de tratamiento con DC en niños con epilepsia refractaria una disminución de los niveles de IGF-1, directamente proporcional a los altos niveles de cetonemia y a una mala progresión del peso y la talla. La disminución de los niveles de IGF-1 afecta el aumento de masa magra, la velocidad de crecimiento y la formación ósea.

En nuestra cohorte, el seguimiento fue de seis meses, por lo que no pudimos evaluar cambios en el crecimiento de estos pacientes, ya que el período es corto para sacar conclusiones al respecto.

Monitorizar el crecimiento es esencial, y la evaluación antropométrica es necesaria en cada consulta de control. Los niños menores de 2 años requieren controles más frecuentes del crecimiento.

Metabolismo mineral-óseo

Los niños en terapia antiepiléptica tienen un mayor riesgo de osteoporosis [28]. Algunos fármacos antiepilépticos interfieren con la mineralización ósea, y su uso prolongado puede alterar el metabolismo de la vitamina D, la cual regula la homeostasis del calcio y el fósforo y, por lo tanto, la formación y el mantenimiento del hueso [29]. En nuestra cohorte de pacientes, el 30% presentó déficit de vitamina D previo a la DC.

El calcio, la vitamina D, el fósforo y el magnesio se requieren para la mineralización ósea, y la dieta cetogénica clásica provee niveles subóptimos de estos cuatro micronutrientes.

Otro efecto adverso potencial de la DC sobre el metabolismo óseo es la acidosis, la cual disminuye la reabsorción renal tubular de calcio y aumenta su excreción renal. Es frecuente en niños que reciben tratamiento inadecuado con citratos o bicarbonato durante la DC, y puede contribuir de varias formas con hipercalciuria y pérdida de masa ósea [30].

La DC puede empeorar el metabolismo óseo, y los pacientes durante este tratamiento constituyen una población con riesgo elevado de desarrollar osteopenia y posibles fracturas, de aquí la importancia de la suplementación adecuada, la cual se deberá prescribir basándose en las necesidades de cada individuo [31].

Como dijimos, si bien en nuestra cohorte de pacientes el 30% presentaba déficit de vitamina D previo a la DC, con la suplementación adecuada sólo un paciente continuó con déficit de esta vitamina a los seis meses.

Hiperuricemia y nefrolitiasis

La DC provoca cambios metabólicos que predisponen a la nefrolitiasis. Los niveles de ácido úrico en general están elevados. Los cuerpos cetónicos son ácidos y determinan un pH urinario ácido; la hipercalciuria y los bajos citratos en la orina son todos factores que contribuyen a la formación de cálculos renales [32].

Los cálculos renales aparecen en un 3-7% de pacientes en DC [33], con riesgo aumentado en los casos de deshidratación, en los niños pequeños y en los pacientes con antecedentes familiares de nefrolitiasis y con relación calcio/creatinina urinaria mayor de 0,2. Los fármacos antiepilépticos inhibidores de la anhidrasa carbónica, como el topiramato, pueden también aumentar el riesgo de nefrolitiasis.

La prevención con el uso de citratos durante la DC reduce el riesgo de formación de cálculos [34], como así la monitorización de la litiasis renal (análisis de orina, calcio/creatinina urinarios y ecografía abdominal) y el mantenimiento de una hidratación adecuada.

Déficit de vitaminas, micronutrientes y oligoelementos

A pesar de que la composición de macronutrientes de la DC es la responsable de su poderoso efecto anticonvulsionante, el contenido de micronutrientes durante este tratamiento deberá revisarse cuidadosamente, ya que se restringen grupos de alimentos con gran contenido de vitaminas y minerales (principalmente carbohidratos).

Los estudios indican que la DC es deficiente en la mayoría de las vitaminas, calcio, fósforo y magnesio; por lo tanto, la posibilidad de deficiencia de micronutrientes es alta en ausencia de suplementación adecuada. Se han comunicado efectos adversos [14,35] específicos en relación con las deficiencias en vitamina D y calcio [25], vitamina C [36], tiamina [37] y selenio [38].

Los niveles de cinc, selenio y magnesio en los niños con DC tienden a descender.

El cinc plasmático no parece estar directamente influido por la dieta cetogénica porque, en la mayoría de los estudios, los niveles poblacionales de cinc plasmáticos en pacientes pediátricos con epilepsia refractaria suelen ser menores a las recomendaciones antes de iniciar la DC. Sin embargo, en virtud del papel esencial del cinc en la división celular y en el crecimiento [39], los niveles plasmáticos de cinc deben ser una preocupación en la población de pacientes con DC, en la que el retraso de crecimiento puede ser un efecto adverso conocido.

Los niveles de magnesio también tienden a descender en la DC clásica, y en general esto ocurre a pesar de una suplementación adecuada.

De todas las deficiencias vitamínicas que ocurren durante la DC, la del selenio parece ser la más grave. Se ha descrito en niños con DC que su déficit puede alterar la función miocárdica [35,40].

La función principal del selenio es como cofactor para la enzima glutatión peroxidasa, que cataliza la reducción de peróxido de hidrógeno por el glutatión. Es esencial para remover los radicales libres del cuerpo y prevenir el daño oxidativo en los tejidos [41]. El déficit de selenio se asocia a cardiomiopatía congestiva, shock cardiogénico, fallo cardíaco congestivo, miopatía, osteoartropatía, anemia, enfermedad cardiovascular, infertilidad y alteración del metabolismo tiroideo.

La DC provee pocos alimentos ricos en selenio, ya que los productos grasos (que forman parte del 90% de la DC) son pobres en este mineral.

En el estudio publicado por Bergqvist et al, en el que midieron niveles de selenio a 40 niños con epilepsia refractaria que estuvieron en DC durante 17 meses, un 20% de la muestra tuvo niveles bajos de selenio (seis en el inicio, dos durante y uno sintomático). Los investigadores no encontraron correlación entre la duración de la DC, la edad de inicio de la epilepsia, el número de efectos adversos ni los niveles de selenio previos.

También se ha descrito el déficit de selenio en pacientes alimentados de forma exclusiva con fórmula cetogénica [42].

Ante la detección de niveles bajos de selenio se deberá indicar el doble de la dosis diaria recomendada vía oral y solicitar una evaluación cardiológica, electrocardiograma (buscando prolongación del QT) y ecocardiograma para evaluar posibles cambios estructurales. Después de la suplementación se deberá repetir la medida de niveles de selenio al mes.

La DC que utiliza sólo alimentos naturales requiere un conocimiento preciso de las ingestas dietéticas recomendadas por edad.

En general, se indican multivitamínicos y oligoelementos en conjunto con suplementos de calcio y vitamina D. Es importante contar con suplementación específica para DC (sin hidratos de carbono y con las ingestas dietéticas recomendadas según la edad de cada micronutriente). Las fórmulas enterales cetogénicas se encuentran suplementadas con micronutrientes, por lo que en general no es necesario suplementarlas.

Déficit de carnitina

La DC clásica usualmente tiene un 90% de las calorías en forma de grasa, fundamentalmente de ácidos grasos de cadena larga. El transporte de estos ácidos grasos dentro de la mitocondria para la subsecuente β-oxidación en el hígado requiere esterificación por carnitina, un aminoácido no esencial hidrosoluble que es sintetizado por el cuerpo, ingerido por los alimentos y almacenado mayormente en el músculo. Un déficit grave de carnitina empeora la oxidación de los ácidos grasos en la mitocondria y la producción de los cuerpos cetónicos.

Varios fármacos antiepilépticos se han asociado a la disminución de los niveles de carnitina [43]. En pacientes con epilepsia tratados con ácido valproico se ha comunicado la deficiencia de carnitina [44], aunque su déficit también depende del estado nutricional del paciente y de la ingesta de alimentos que la contengan (leche, carne, huevo). También se ha relacionado la depleción de carnitina con el uso de carbamacepina y fenobarbital, especialmente en politerapia con ácido valproico [45].

A pesar de esta evidencia, la suplementación profiláctica con carnitina sigue siendo un tema controvertido. El consenso internacional [5] sugiere no suplementar de forma empírica y de rutina. Solamente se sugiere la suplementación a niños sintomáticos (letargo, debilidad muscular, fallo de medro, trastornos gastrointestinales) con niveles séricos bajos.

En nuestra experiencia, si no puede medirse la concentración de carnitina sérica, se aconseja suplementar en forma empírica a los pacientes en DC con factores de riesgo de déficit de carnitina, como en pacientes en DC alimentados con fórmulas sin carnitina, en politerapia con fármacos antiepilépticos o con uso de ácido valproico durante un tiempo prolongado [46,47].

Infecciones recurrentes

Algunos estudios muestran tasas de aumento de infecciones del 2-4% en pacientes con DC. Con respecto a la neutropenia, no se ha descrito un deterioro inmunológico definido relacionado con la DC, a excepción de una alteración de la función de los neutrófilos in vitro [48,49].

Conclusiones

La DC puede causar efectos no deseados, la mayoría de los cuales mejoran con manejo conservador convencional y no requieren detener el tratamiento.

Algunos resultan de difícil interpretación y pueden manifestarse afectando a diferentes niveles el organismo, poniendo en duda si son secundarios a la dieta, a la medicación antiepiléptica o a intercurrencias del propio paciente. Es importante seguir el protocolo de frecuencia de estudios y evaluaciones para detectar y prevenir estos efectos, y se recomienda realizar controles al mes del comienzo de la DC, cada tres meses durante el primer año y cada seis meses durante los siguientes años de tratamiento [50].

En el caso de presentarse situaciones difíciles de solucionar o empeoramiento de la evolución clínico-nutricional, metabólica o neurológica del paciente, se recomienda realizar interconsulta o derivación a centros más especializados [1].

Algunas veces pueden presentarse complicaciones graves con riesgo de vida. En estos casos, el uso de la DC deberá ser supervisado por un grupo experimentado que evalúe el coste-beneficio de continuar o no con el tratamiento [6].

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Update on the adverse effects during therapy with a ketogenic diet in paediatric refractory epilepsy

Introduction. The ketogenic diet is a non-pharmacological treatment that has been used as a therapeutic alternative for the management of refractory epilepsy since 1921. It is a diet, high in fats and low in carbohydrates, which is used to treat paediatric refractory epilepsy, and is effective in around 50% of the patients that begin to follow it. It is a nutrition plan that is imbalanced in terms of both macro- and micro-nutrients, which can give rise to nutritional deficits in energy, proteins, minerals and vitamins, as well as an excess of lipids. There is therefore a risk of it causing undesirable side effects both at the outset and in later stages of the treatment.

Development. The most frequent adverse effects that may occur either in acute form or in later stages are described, and tools that can be used in their management and prevention during treatment are proposed for paediatricians and ketogenic diet teams.

Conclusions. Some adverse effects are difficult to interpret and may manifest due to involvement at different levels of the organism, thereby arousing doubts as to whether they are caused by the diet, the antiepileptic medication or by the patient’s own intercurrent complications. It is important to follow the study and evaluation frequency protocol in order to detect and prevent these effects, as well as to consult reference centres in order to evaluate the cost-benefit of continuing the treatment or not.

Key words. Adverse effects. Clinical management. Complications. Ketogenic diet. Refractory epilepsy.

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