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La microcefalia es un importante signo neurológico. Las desviaciones del crecimiento normal de la cabeza pueden ser el primer indicador de un problema congénito subyacente, genético o adquirido [1]. La definición de microcefalia no está estandarizada: algunas veces se define por un perímetro craneal inferior a 3 desviaciones estándares (DE) y, otras veces, menor de 2 DE. El término ‘microcefalia primaria’ estaba originalmente asociado con un fenotipo particular de microcefalia autosómica recesiva –microcephaly primary hereditary (MCPH)–. Este fenotipo es clínica y genéticamente heterogéneo. Desde el descubrimiento del primer gen ligado a la MCPH en 1998, se han identificado hasta la fecha 16 genes, que se designan como MCPH1, MCPH2, etc. La prevalencia exacta de la microcefalia no sindrómica no se conoce. La MCPH es más frecuente en poblaciones asiáticas y de Oriente Medio, y se estima una incidencia anual de 1/1.000.000 entre las poblaciones caucásicas. Por otro lado, la infección por el virus del Zika como causa de microcefalia ha ocurrido habitualmente en África, el sudeste asiático y las islas del Pacífico, pero recientemente se ha extendido a América. Durante 2016 se observó un aumento de casos de microcefalia secundaria a infección por virus del Zika, especialmente en Brasil [2]. Poder llegar al diagnóstico etiológico va a permitir orientar adecuadamente el seguimiento de estos pacientes, así como el consejo genético necesario en el caso de que éste fuera el origen.
Recién nacido varón de 37 semanas de gestación, mediante parto vaginal eutócico y con reanimación de tipo I. La madre era secundigesta y sin abortos previos. Se trata de un embarazo controlado y sin antecedentes obstétricos de interés. Los datos antropométricos en el momento del nacimiento eran: peso de 2.540 g (p21; –0,83 DE), longitud de 45 cm (p4; –1,86 DE) y perímetro craneal de 27,5 cm (p < 1; –3,7 DE). Llama la atención la evidente desproporción craneofacial del neonato y la ausencia de referencias en los controles obstétricos.
Nuestro paciente nació en pleno bombardeo informativo del aumento de casos de recién nacidos afectos por el virus del Zika, motivo por el que nuestro primer pensamiento fue éste, probablemente condicionado por las imágenes impactantes en los medios de comunicación. Las principales características clínicas de la infección congénita por el virus del Zika son: microcefalia, desproporción craneofacial, hipertonía/espasticidad, hiperreflexia, convulsiones, irritabilidad, artrogriposis, alteraciones oculares e hipoacusia neurosensorial [3]. La ausencia de unos criterios epidemiológicos firmes en la familia y una clínica poco compatible descartaron la posibilidad de solicitar el estudio de virus del Zika, y se inició un estudio secuencial para llegar al diagnóstico.
El estudio metabólico básico y la serología TORCHS fueron negativos. Se solicitó un estudio de citomegalovirus en orina por reacción en cadena de la polimerasa, que fue negativo. El cariotipo de alta resolución (700 bandas) fue normal. La exploración oftalmológica reveló unas papilas pálidas bilaterales.
En la resonancia magnética craneal realizada se objetivó una desproporción craneofacial en relación con la marcada microcefalia, un cuerpo calloso hipoplásico, un retraso en la mielinización de la sustancia blanca y del desarrollo cortical, con un patrón giral simplificado. Los atrios ventriculares estaban aumentados de tamaño, sin signos de reabsorción transependimaria.
La marcada microcefalia (< 3,7 DE) y los hallazgos de la resonancia magnética craneal con un patrón giral simplificado orientaron el diagnóstico hacia una posible causa genética.
Se realizó un estudio de secuenciación masiva del exoma humano con objeto de identificar las variantes genómicas en los 117 genes asociados a microcefalia primaria hereditaria. El estudio identificó en la muestra del paciente dos variantes en heterocigosis en el gen ASPM (abnormal spindle-like, microcephaly-associated) de 28 exones, localizado en la citobanda 1q31.3. Se identificó en heterocigosis el cambio de nucleótido c.9697C>T en el exón 24 del gen ASPM. Este cambio daba lugar a la sustitución de una arginina por un codón de parada en la posición 3233 de la proteína (p.Arg3233*), lo que generaba una proteína truncada. Asimismo, se identificó en heterocigosis el cambio de nucleótido c.4795C>T en el exón 18 de ASPM. Este cambio daba lugar a la sustitución de una arginina por un codón de parada en la posición 1599 de la proteína (p.Arg1599*), lo que generaba también una proteína truncada. Se realizó estudio de portadores con los siguientes resultados: el padre era portador en heterocigosis de la variante ASPM c.9697C>T (p.Arg3233*) y no era portador de la variante ASPM c.4795C>T (p.Arg1599*); y la madre era portadora en heterocigosis de la variante ASPM c.4795C>T (p.Arg-1599*) y no era portadora de la variante ASPM c.9697C>T (p.Arg3233*). Por tanto, el paciente había heredado de cada uno de los progenitores las mutaciones en el gen ASPM responsables del cuadro.
En el momento actual tiene 18 meses, presenta marcha libre, retraso en el lenguaje y ausencia de crisis convulsivas.
Dado que el término ‘microcefalia’ hace referencia a un signo clínico más que a un diagnóstico, la presencia de un recién nacido con una microcefalia importante supone un desafío para el médico en la búsqueda de la etiología.
Como ya se comentó, la propia definición de microcefalia continúa siendo controvertida entre los diferentes autores. Si seguimos el criterio de la Academia Americana de Neurología [4], ésta se define por un perímetro craneal > 2 DE por debajo de la media. De este modo, el 2% aproximadamente de la población general podría considerarse microcefálico, aunque muchos de estos sujetos estarían simplemente en el límite inferior de la curva de distribución.
En la etiología de la microcefalia, una variedad de alteraciones genéticas o factores ambientales puede afectar al cerebro en desarrollo y ocasionar una microcefalia congénita o de inicio posnatal. Podemos encontrarnos con una microcefalia aislada, presente en el nacimiento y sin alteraciones fuera del cerebro, que puede tener una arquitectura cerebral normal, pero pequeña (> 3 DE por debajo de la media). Otras causas serán las microcefalias sindrómicas (trisomía 13 o 18, síndrome de Seckel, síndrome de Mowat-Wilson, etc.), por alteraciones neuroanatómicas (holoprosencefalia, lisencefalia, polimicrogiria, etc.), por trastornos metabólicos (aminoacidurias, trastornos del ciclo de la urea, etc.) y por factores ambientales (infecciones del sistema nervioso central, encefalopatía hipoxicoisquémica, etc.) [5,6].
Ante un recién nacido con una microcefalia marcada (> 2-3 DE por debajo de la media para la edad y el sexo), sin antecedentes obstétricos ni epidemiológicos de interés, debemos orientar la búsqueda etiológica hacia un origen genético. Probablemente, en el momento actual sea más rentable solicitar un estudio de microarray mediante hibridación genómica comparada que un cariotipo de alta resolución como prueba genética inicial [6]. En nuestro caso optamos por el cariotipo, y a continuación nos decantamos por el panel de secuenciación masiva, que nos permitía un análisis de numerosos genes implicados en la etiología de la microcefalia primaria. No obstante, hay estudios en los que se recomienda realizar de manera precoz un exoma para llegar antes al diagnóstico y evitar evaluaciones diagnósticas innecesarias [7].
La microcefalia primaria es muy rara, con una tasa de incidencia estimada de 1/30.000 en Japón y 1/250.000 en los Países Bajos. La incidencia aumenta a 1/10.000 en regiones donde son comunes los matrimonios entre familiares. La MCPH tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, en el que ambas copias del gen tienen la mutación. Estos sujetos heredan un gen mutado de cada progenitor, pero los padres típicamente no manifiestan ningún signo o síntoma de la enfermedad [1,8,9].
Existen unos 16 genes descritos de la MCPH, de los cuales las mutaciones en ASPM (MCPH5) son la causa más común en el mundo, seguidas probablemente del gen WDR62 (MCPH2) [1].
El paciente presentaba mutaciones en ASPM heredadas de ambos progenitores. Dicho diagnóstico permite establecer un consejo genético ante nuevas gestaciones y vigilar posibles complicaciones en estos pacientes, como la epilepsia.
↵2. Costello A, Dua T, Duran P, Gülmezoglu M, Oladapo OT, Perea W, et al. Defining the síndrome associated with congenital Zika virus infection. Bull World Health Organ 2016; 94: 406-406A.
↵3. Mlakar J, Korva M, Tul N, Popovic M, Poljsak-Prijatelj M, Mraz J, et al. Zika virus associated with microcephaly. N Engl J Med 2016; 374: 951-8.
↵4. Ashwal S, Michelson D, Plawner L, Dobyns WB. Practice parameter: evaluation of the child with microcephaly (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2009; 73: 887-97.
↵5. Von der Hagen M, Pivarcsi M, Liebe J, Von Bernuth H, Didonato N, Hennermann JB, et al. Diagnostic approach to microcephaly in childhood: a two-center study and review of the literature. Dev Med Child Neurol 2014; 56: 732-41.
↵7. Rump P, Jazayeri O, Van Dijk-Bos KK, Johansson LF, Van Essen AJ, Verheij JB, et al. Whole-exome sequencing is a powerful approach for establishing the etiological diagnosis in patients with intellectual disability and microcephaly. BMC Med Genomics 2016; 9: 1-7.
↵8. Faheem M, Imran M, Rasool M, Chaudhary AG, Kumosani TA, Ilyas AM, et al. Molecular genetics of human primary microcephaly: an overview. BMC Med Genomics 2015; 8 (Suppl 1): 1-11.
↵9. Mahmood S, Ahmad W, Hassan MJ. Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH): clinical manifestations, genetic heterogeneity and mutation continuum. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 39.
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