Introducción
La adrenoleucodistrofia ligada al X (ALD-X) la causa la disfunción de una proteína transmembrana peroxisómica, la proteína de la adrenoleucodistrofia, la codifica el gen ABCD1 (mapeado en Xq28) y actúa permitiendo el flujo transmembrana de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) –a partir de 22 carbonos– del citosol al peroxisoma [1,2]. La disfunción de dicha proteína provoca la acumulación de AGCML en plasma y tejidos. Tal acumulación aumenta el estrés oxidativo, que genera enfermedad inflamatoria en conjunto con el ambiente y factores epigenéticos. Estos medidores inflamatorios provocan pérdida generalizada de la función peroxisómica que genera pérdida celular y enfermedad inflamatoria desmielinizante progresiva [3]. Se han descrito varios subtipos de esta enfermedad, pero la ALD-X cerebral de inicio infantil tiene el peor pronóstico neurológico [4]. La disfunción de la glándula adrenal se puede presentar en algunos casos [5,6]. La ALD-X usualmente presenta desmielinización simétrica, periventricular parietooccipital, pero de manera ocasional se ha descrito una afectación asimétrica [5,7]. El tratamiento (trasplante de médula ósea o terapia génica) es más efectivo en las etapas clínicas y radiológicas tempranas, por lo que un diagnóstico temprano resulta de vital importancia [8,9].
Se describe el caso de un niño que consultó por regresión cognitiva subaguda y hemiparesia espástica derecha. Su resonancia magnética cerebral mostró un patrón asimétrico, con desmielinización de la sustancia blanca del hemisferio izquierdo y calcificaciones. Esta presentación atípica hizo plantear otras hipótesis diagnósticas. Nuestro objetivo es enfatizar esta presentación excepcional de la enfermedad para evitar retrasos en el diagnóstico y manejo apropiado.
Caso clínico
Niño de 10 años, previamente sano, que consultó al servicio de urgencias por una clínica de 10 días de hemiparesia derecha y deterioro cognitivo subagudo de aproximadamente seis meses de evolución. Los antecedentes familiares fueron negativos para enfermedad neurológica o psiquiátrica. El embarazo, el período perinatal y los hitos del desarrollo fueron normales, y tenía un rendimiento escolar excelente previo. En los últimos ocho meses, las maestras comenzaron a notar que se volvió distraído e inatento, y comenzó a perder aprendizajes previamente adquiridos. Dos semanas antes de la admisión, los padres notaron debilidad en la extremidad superior derecha, y dos días antes de su ingreso en nuestro centro, el niño comenzó con marcha inestable. No referían historia reciente de fiebre, infección o traumatismo. El examen neurológico reveló un niño alerta y orientado, pero inatento y con disartria leve. Además, presentaba debilidad, hiperreflexia e hipertonía en el hemicuerpo derecho, así como clono y Babinski derechos. Los reflejos osteotendinosos izquierdos eran normales. Los exámenes básicos de laboratorio fueron normales (hemograma completo, función renal y hepática, glucemia y electrólitos). La tomografía axial computarizada del cerebro mostró una lesión hipodensa de sustancia blanca frontoparietotemporal izquierda que involucraba la cápsula interna izquierda y calcificaciones del centro semioval izquierdo (Fig. 1). La resonancia magnética (RM) cerebral reveló una lesión extensa hiperintensa en T2 y FLAIR en la región frontoparietotemporal izquierda con captación de medio de contraste de forma periférica y extensión a través del esplenio del cuerpo calloso al lado derecho. El tracto corticoespinal estaba afectado de manera bilateral, así como la cápsula externa (Fig. 1). La RM medular resultó normal.
Figura 1. a) Tomografía axial computarizada cerebral sin contraste, realizada en la fase aguda, que reveló calcificaciones en la región periatrial izquierda (flecha); se observa asimismo una hipodensidad anormal en la cápsula interna izquierda y en la sustancia blanca periventricular. Una hipodensidad más sutil se evidencia en la región periatrial contralateral y en el brazo posterior de la cápsula interna; b) Los rayos X de alta resolución del espécimen post mortem muestran las calcificaciones punctatas que siguen una distribución radial; c) Resonancia magnética cerebral FSE T2 axial, donde se evidencia una señal extensa anormal T2 en la cápsula interna, el tálamo y la sustancia blanca periatrial temporal. El brazo posterior de la cápsula interna derecha también está afectado; d) T2 FLAIR coronal que muestra aumento de la señal T2 periventricular y de la sustancia blanca de las regiones parietal y temporal. Se evidencia también un aumento de la señal T2 en el esplenio y la sustancia blanca periatrial derecha; e) SPGR axial T1 poscontraste que revela reforzamiento lineal periférico (flecha).
Teniendo en cuenta el curso subagudo de los síntomas cognitivos y motores, el sexo masculino del paciente y la hiperpigmentacion cutánea observada en la exploración, se consideró como hipótesis diagnóstica un proceso progresivo desmielinizante como la ALD-X. Sin embargo, las calcificaciones y la distribución asimétrica de las lesiones de la sustancia blanca no eran típicas de la enfermedad y en la bibliografía existen pocos casos comunicados de ALD-X asimétrica.
El cortisol basal era menor de 28 nmol/L (normal: 339-980 nmol/L), y los niveles plasmáticos de AGCML eran: C22:0, 44 µmol/L (normal: 37-62 µmol/L); C24:0, 72 µmol/L (normal: 30-63 µmol/L); y C26:0, 2,94 µmol/L (normal: 0,37-0,75 µmol/L). Las ratios de C24/C22 y C26/C22 estaban significativamente elevadas: 1,63 (normal: 0-1,39) y 0,07 (normal: 0-0,02), respectivamente. Este perfil bioquímico anormal de AGCML es compatible con el diagnóstico de ALD-X.
Posteriormente se solicitaron los siguientes estudios: la valoración neuropsicológica reveló un cociente intelectual global de 64. Los potenciales evocados visuales mostraron respuestas pobremente estructuradas en el ojo izquierdo y retraso en la conducción en el ojo derecho; los potenciales evocados auditivos del tronco mostraron una afectación central bilateral, mayor en el lado izquierdo; y, por último, las neurografías revelaron una alteración axonal bilateral. El análisis genético confirmó una variante patógena en heterocigosis en el gen ABCD1 (NM_00033.3;c.454C>T, p.Arg152Cys). El estudio de segregación familiar confirmó que la madre era portadora de la misma mutación.
Se inició tratamiento de la insuficiencia suprarrenal con 10 mg/m2/día de hidrocortisona oral. Se utilizó la escala de Loes para valorar la extensión de las lesiones en la neuroimagen, que fue de 11 puntos, lo cual se consideró límite superior para el trasplante de médula ósea. Un mes después recibió un trasplante de médula ósea alogénico de donante emparentado (su padre). Desgraciadamente, seis meses después del trasplante presentó enfermedad de injerto frente a huésped con afección hepática, cutánea y anemia hemolítica grave refractaria. Padeció un deterioro motor y cognitivo muy grave, pasó a estar encamado y perdió el lenguaje expresivo. Se manejó en conjunto con cuidados paliativos y murió ocho meses después del trasplante. Los hallazgos neuropatológicos se caracterizaron por atrofia cerebral leve y una corteza macroscópicamente intacta. Los rayos X de alta resolución del espécimen post mortem mostraron calcificaciones punctatas con una distribución radial (Fig. 1). La sustancia blanca (principalmente involucradas las áreas frontoparietotemporales izquierdas), en los cortes coronales, estaba reemplazada por un tejido suave, de color amarillento. En el estudio microscópico se observó degeneración marcada de la sustancia blanca, con lesiones desmielinizantes confluentes. Las lesiones tenían varios grados de evolución: las predominantes estaban constituidas por infiltrados densos de macrófagos (algunos con apariencia espumosa) y astrocitos hipertróficos. En otras áreas, las lesiones mostraron una malla de fibrillas de glía, con astrocitos dispersos, ausencia de axones y mielina, y presencia de macrófagos. En la periferia de la lesión existía un infiltrado denso de macrófagos destruyendo la mielina y muchos astrocitos reactivos. En estas áreas estaba presente un infiltrado inflamatorio perivascular de linfocitos T y macrófagos, con inclusiones positivas para el ácido peryódico de Schiff (indicativas de lesiones). También se detectaron calcificaciones distróficas con cuerpos de psamoma en diferentes áreas, pero predominantemente dispuestas en la porción profunda de la sustancia blanca. Las calcificaciones se observaron aisladas o confluentes en grupos (Fig. 2). Se observó también calcificación aislada de la pared de los capilares cerebrales.
Figura 2. a) Tinción de hematoxilina-eosina (10×): infiltrados inflamatorios densos en la sustancia blanca y espacios perivasculares con pocas células T y macrófagos; b) Inmunohistoquímica CD68; c) Inmunohistoquímica PGFA (20×): macrófagos reactivos infiltrados y astrocitos hipertróficos en un área desmielinizada; d) Tinción von Kossa (20×): gran cantidad de depósito de calcio (color negro) en la sustancia blanca; las microcalcificaciones están en grupos o aisladas (flechas); e) Tinción con ácido peryódico de Schiff (40×): macrófagos que contienen inclusiones granulares positivas para el ácido peryódico de Schiff; f) Tinción de hematoxilina-eosina (40×).
Discusión
Los síntomas iniciales observados en la ALD-X son muy variables, y el deterioro cognitivo o de conducta en ocasiones es difícil de detectar en el inicio. Nuestro paciente se presentó con una hemiparesia derecha aguda y un deterioro cognitivo subagudo. La hemiparesia, debida a una afectación precoz del tracto corticoespinal contralateral, no es una manifestación típica en el inicio, lo cual, junto con otros signos atípicos, puede llevar a un retraso en obtener el diagnóstico [5].
Las características radiológicas típicas en la forma cerebral infantil de la ALD-X se han descrito como desmielinización de la sustancia blanca occipital bilateral que se extiende a través del esplenio del cuerpo calloso y progresivamente afecta a regiones externas y anteriores, lo que le confiere un aspecto ‘en alas de mariposa’ en la RM cerebral [5,10,11]. También se ha descrito que los pacientes que muestran realce de las lesiones con contraste padecen una progresión más rápida respecto a los que no lo presentan [12]. Este patrón de progresión se observa en un 80% de los casos [13,14]. Un patrón asimétrico/atípico (con afectación predominantemente anterior) se observa en un 5-20% de los casos, y ocasiona un potencial retraso del diagnóstico [5,7,13,15]. Nuestro paciente mostraba un patrón asimétrico, con desmielinización difusa de la sustancia blanca en los lóbulos frontal, parietal y temporal del lado izquierdo, junto con afectación del tracto corticoespinal y del esplenio del cuerpo calloso. No mostraba efecto masa ni afectación de núcleos de la base. A diferencia de otros casos, también mostraba microcalcificaciones en la sustancia blanca profunda del hemisferio izquierdo (Fig. 1). Dichos hallazgos llevaron a considerar otras entidades, como gliomatosis cerebrii y vasculitis del sistema nervioso central, pero se descartaron al objetivar la insuficiencia suprarrenal, la alteración cognitiva subaguda y la elevación característica de los AGCML, que en conjunto apoyaban el diagnóstico de ALD-X.
El trasplante de médula ósea es el único tratamiento eficaz en estadios iniciales de la enfermedad, pero tiene una elevada tasa de morbimortalidad, como sucedió con nuestro paciente [8]. La tasa estimada de supervivencia a los cinco años con una puntuación en la escala de Loes < 10 es del 89%, mientras que en pacientes con una puntuación en la escala de Loes > 10 (como este caso) se sitúa en un 60% [9]. Tras el trasplante, el paciente mostró una evidente mejoría en conducta y rendimiento cognitivo durante algunos meses. A pesar de ello, posteriormente presentó complicaciones postrasplante, junto con una progresión clínica y radiológica de la enfermedad, que afectaron significativamente a su calidad de vida.
El examen histológico mostró depósitos de calcio ampliamente distribuidos en toda la sustancia blanca, con mayor afectación del hemisferio izquierdo. Habitualmente, los depósitos de calcio se pueden observar en estadios avanzados de la enfermedad [16], pero en nuestro caso su presencia se relacionaba con las áreas de desmielinización activa, con presencia de macrófagos esponjosos y astrocitos reactivos.
Como describimos en este paciente y vimos en lo revisado en la bibliografía, los síntomas clínicos, así como los hallazgos en la RM cerebral, pueden ser muy variables en la ALD-X. Recomendamos determinar el perfil de AGCML en todo varón con deterioro conductual, motor o cognitivo y alteraciones inespecíficas de la sustancia blanca en la RM cerebral, incluso si se evidencian calcificaciones. Un diagnóstico temprano en la ALD-X es extremadamente importante, dado que un tratamiento precoz tiene un claro impacto en su eficacia y en el pronóstico de la enfermedad. También se debería considerar la inclusión de esta enfermedad en los programas de cribado metabólico neonatal.
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X-linked adrenoleukodystrophy with an atypical radiological pattern
Introduction. X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is the most frequent peroxisomal disease. It is due to a mutation in the ABCD1 gene. The loss of functioning of ABCD1 triggers ineffective beta oxidation of very long-chain fatty acids, which gives rise to an accumulation of these fatty acids. The typical alteration revealed in neuroimaging scans in the cerebral form is symmetrical periventricular demyelination with posterior location.
Case report. We report the case of a 10-year-old boy with right spastic hemiparesis and subacute cognitive impairment. Magnetic resonance imaging of the brain showed symmetrical involvement of the white matter in the left frontoparietotemporal region, and calcifications were observed in the computerised axial tomography scan. X-ALD was confirmed by means of the elevated levels of very long-chain fatty acids, and a pathogenic variant was found in the ABCD1 gene.
Conclusions. Symmetrical demyelination with calcifications has rarely been reported in X-ALD, and these findings could delay diagnosis. This exceptional presentation should always be taken into consideration in children with subacute onset of motor symptoms and cognitive or behavioural regression.
Key words. Adrenoleukodystrophy. Asymmetrical demyelination. Calcifications. Hemiparesis. X-ALD.
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