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El alemtuzumab es un fármaco aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente [1]. Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la glucoproteína de superficie CD52 localizada en los linfocitos B y T y provoca la apoptosis celular mediante dos mecanismos: lisis mediada por el complemento y citólisis celular dependiente de anticuerpos. De esta forma reduce la actividad inflamatoria de la enfermedad [2]. Es una terapia de reconstitución inmune, por lo que después de la destrucción celular, y al no afectar a la estirpe de células madre, los linfocitos se repoblarán durante los siguientes meses tras el tratamiento hasta recuperarse aproximadamente en torno al sexto mes. En primer lugar se recuperan los linfocitos B, y posteriormente, los linfocitos T. La tasa de recuperación de estas células no está relacionada con la evolución de la actividad de la enfermedad [3].
La eficacia y seguridad del fármaco se ha evaluado en tres estudios pivotales, uno de fase II, CAMMS 223 [4], y dos de fase III, CARE-MS I [5] y CARE MS-II [6]; todos son aleatorizados y usaron un comparador activo, que fue interferón β-1a.
El alemtuzumab ha demostrado ser eficaz, ya que reduce de forma significativa la tasa anualizada de brotes, la discapacidad y la actividad en resonancia en los pacientes que participaron en los estudios pivotales.
Entre los efectos adversos conocidos y más frecuentes con alemtuzumab que con placebo en los estudios pivotales se encuentran las reacciones adversas a la infusión y un mayor riesgo de presentar infecciones y trastornos autoinmunes, entre los que se incluyen trastornos tiroideos, trombocitopenia autoinmune, otras citopenias –como neutropenia, anemia hemolítica y pancitopenia– y nefropatías [5-10]. La incidencia de los trastornos autoinmunes tiene un pico de aparición a los dos o tres años y ocurre en cerca del 50% de pacientes dentro de los cinco años de tratamiento [7,11-13].
El programa de desarrollo clínico del fármaco incluye varias medidas para monitorizar estos efectos adversos que permiten su temprana detección, como las analíticas mensuales obligatorias hasta el cuarto año tras el último curso de alemtuzumab.
Son pocos los casos publicados de enfermedades autoinmunes dermatológicas relacionadas con el alemtuzumab. Recientemente se ha informado de un caso de alopecia areata universal seis meses después de recibir el segundo curso del fármaco [14].
Mujer de 28 años que recibió el primer ciclo de alemtuzumab en octubre de 2015 tras un fallo terapéutico al fingolimod.
La enfermedad evolucionaba desde 2008, pero no tuvo un segundo brote hasta septiembre de 2012 y otro en noviembre del mismo año, con actividad radiológica, por lo que comenzó con fingolimod en 2013. Se mantuvo sin actividad ni progresión hasta mayo de 2015, cuando un brote motor grave la situó en una Expanded Disability Status Scale de 4; la resonancia magnética craneal mostraba cuatro lesiones con realce de gadolinio. Por este motivo se realizó el cambio al alemtuzumab.
Cinco meses después de recibir el primer ciclo, la paciente acudió con máculas hipopigmentadas, pequeñas y aisladas, distribuidas por los brazos, manos, miembros inferiores, axila, genitales e ingles, y además refería que aparecían nuevas lesiones en lugares donde tenía algún tipo de traumatismo. Fue derivada a dermatología y diagnosticada de vitíligo con fenómeno de Koebner, y comenzó tratamiento con tacrolimús. En este momento presentaba una linfopenia de 0,8 × 103/µL y CD4+ totales de 160. La paciente no tenía antecedentes familiares de vitíligo y hasta la fecha no ha presentado otros trastornos autoinmunes.
La paciente recibió el segundo ciclo de alemtuzumab en octubre de 2016, y hasta ahora permanece sin actividad clínica ni radiológica de la esclerosis múltiple, pero el vitíligo no ha remitido y aún presenta fases de estabilización y otras de exacerbación.
El vitíligo es un trastorno autoinmune que destruye los melanocitos de la piel progresivamente. Es la causa más común de despigmentación adquirida de la mucosa oral, de la piel y del pelo [15]. La prevalencia mundial es del 0,5-1%, aunque varía según el país. Puede aparecer en cualquier edad, aunque se sabe que el 50% de los casos se diagnostica antes de los 20 años, y ambos sexos se afectan por igual [16].
La etiopatogenia no se conoce del todo, pero la hipótesis autoinmune es la que se postula con más fuerza [17]. Se basa en la evidencia del papel de los linfocitos T autorreactivos en la destrucción de los melanocitos [18]. En lesiones tempranas, se han encontrado linfocitos T CD8+ cerca de los melanocitos y un infiltrado perivascular linfocítico en lesiones activas [19], y recientemente se ha implicado a la interleucina-17 en el proceso, ya que puede producir una activación de citocinas proinflamatorias que activan linfocitos mononucleares relacionados con la evolución de la enfermedad [20].
Se ha relacionado el vitíligo con otras enfermedades autoinmunes, como la tiroiditis de Hashimoto, hasta en un 21%, y la enfermedad de Graves, hasta en un 12% [21]. Sin embargo, no hay muchos casos publicados sobre la coexistencia del vitíligo y la esclerosis múltiple. Se ha descrito un caso de vitíligo en un paciente con esclerosis múltiple después de ser tratado dos años con interferón β-1a.
El fenómeno de Koebner se define como la aparición de lesiones tras un traumatismo cutáneo o una inflamación, y ocurre en un 21-62% de los pacientes con vitíligo [22]. No hay casos de vitíligo publicados hasta la fecha tras el tratamiento con alemtuzumab.
El mecanismo exacto por el que el alemtuzumab provoca enfermedades autoinmunes asociadas no se conoce. Se cree que la rápida recuperación de linfocitos B inmaduros sin la regulación de los linfocitos T provoca que estos linfocitos B conduzcan a otras enfermedades autoinmunes [23]. Creemos que esta pérdida del equilibrio entre linfocitos B y T, y entre CD8 y CD4 en esta paciente tratada con alemtuzumab desempeña un papel muy importante en la aparición del vitíligo.
Se conocen casos de autoinmunidad secundaria en pacientes que se recuperan de linfopenia en otras situaciones, como en trasplantes hematopoyéticos de células madre o tras terapia antirretroviral por el virus de la inmunodeficiencia humana [13].
La relación con el fármaco no está definida, ya que no hay más casos publicados de vitíligo tras la administración de alemtuzumab. Para determinar esta relación causal entre el fármaco y el efecto adverso, en este caso el vitíligo, se pueden aplicar escalas de causalidad, como el algoritmo de Naranjo [24]. Pero resulta complejo validarlas con un fármaco como el alemtuzumab, que no es de administración continua, por lo que no puede suspenderse y evaluar si el efecto adverso desaparece; tampoco se puede cambiar la dosis ni evaluar si el efecto reaparece tras volver a administrar el fármaco, porque son trastornos autoinmunes secundarios y tardíos.
Sin embargo, el momento de aparición y el riesgo de trastornos autoinmunes que presentan los pacientes de esclerosis múltiple tras la administración del alemtuzumab hacen pensar que el vitíligo que ha desarrollado esta paciente probablemente se relacione con el fármaco.
↵2. Hu Y, Turner MJ, Shields J, Gale MS, Hutto E, Roberts BL, et al. Investigation of the mechanism of action of alemtuzumab in a human CD52 transgenic mouse model. Immunology 2009; 128: 260-70.
↵3. Scolding N, Barnes D, Cader S, Chataway J, Chaudhuri A, Coles A, et al. Association of British Neurologists: revised guidelines for prescribing disease-modifying treatments in multiple sclerosis. Pract Neurol 2015; 15: 273-9.
↵4. Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, Lake Sl, Moran S, Margolin DH, et al; CAMMS223 Trial Investigators. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2008; 359: 1786-801.
↵5. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox E, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1819-28.
↵6. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox E, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy:
a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1829-39.
↵7. Senior PA, Arnold DL, Cohen JA, Fox E, Hartyung HP, Havrdova E, et al. Incidence and timing of thyroid adverse events in patients with RRMS treated with alemtuzumab through 5 years of the CARE-MS studies. Neurology 2016; 86: P2.086.
↵8. Cuker A, Arnold DL, Cohen JA, Coles AJ, Fox EJ, Hartung HP, et al. Detection and management of immune thrombocytopenia in alemtuzumab-treated patients in the multiple sclerosis clinical development program [poster]. 31st Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). Barcelona, Spain, October 2015.
↵9. Cuker A, Coles AJ, Sullivan H, Fox E, Goldberg M, Oyuela P, et al. A distinctive form of immune thrombocytopenia in a phase 2 study of alemtuzumab for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Blood 2011; 118: 6299-305.
↵10. Ghodasara RS, Rarick MB, Mosley MC, Morgan RA, Sparrow Smith SR, Kagan L, et al. Alemtuzumab causes significant, transient, post-infusion thrombocytopenia and other non-autoimmune cytopenias following initial and subsequent courses [poster]. Consortium of Multiple Sclerosis Centers Annual Meeting; National Harbor, MD, USA, June 2016.
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