Original

Radioterapia más temozolomida o PCV en pacientes con oligodendroglioma anaplásico con codeleción 1p19q

A. González-Aguilar, I. Reyes-Moreno, R.P. Peiro-Osuna, A. Hernández-Hernández, A. Gutiérrez-Aceves, J. Santos-Zambrano, V. Guerrero-Juárez, M. López-Martínez, E. Castro-Martínez [REV NEUROL 2018;67:293-297] PMID: 30289152 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6708.2018009

OPEN ACCESS

Volumen 67 | Número 08 | Nº de lecturas del artículo 24.651 | Nº de descargas del PDF 144 | Fecha de publicación del artículo 16/10/2018

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Introducción Pacientes y métodos Hibridación fluorescente in situ Neurocirugía y evaluación radiológica Protocolo de radioterapia y quimioterapia Estadística Resultados Discusión

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RESUMEN

Introducción La radioterapia con procarbacina, lomustina y vincristina (PCV) mejora la supervivencia global en pacientes con oligodendroglioma anaplásico con codeleción 1p19q, pero no está disponible en América Latina.

Pacientes y métodos Análisis retrospectivo comparando dos protocolos diferentes, radioterapia más temozolomida o PCV, en pacientes con oligodendroglioma anaplásico con codeleción 1p19q. Los objetivos primarios fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión, y el objetivo secundario, la respuesta radiológica.

Resultados Se incluyó a 48 pacientes, 26 de ellos varones (54,1%), con una edad media de 43 años (rango: 19-66 años). Veintiún pacientes recibieron PCV, y 27, temozolomida. Las características iniciales no tuvieron diferencias entre los grupos. La supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en el grupo con PCV fueron de 7,2 y 10,6 años, y en el grupo de temozolomida, de 6,1 y 9,2 años, respectivamente, unos resultados estadísticamente significativos. Hubo respuesta radiológica en el 80,9% en el brazo de PCV y el 70,2% en el brazo de temozolomida. El análisis multivariado de Cox mostró como único parámetro significativo el uso del protocolo PCV. El grado de toxicidad 3-4 estuvo presente en el 42,8% en el brazo de PCV y en el 11,1% en el brazo de temozolomida.

Conclusiones La estrategia más común en América Latina es la sustitución de PCV por temozolomida. Este estudio retrospectivo mostró una eficacia superior de PCV que de la temozolomida. La diferencia obliga a la comunidad latinoamericana a hacer un esfuerzo colectivo para poder tener acceso a los medicamentos para su uso como primera línea de tratamiento. Palabras claveCodeleción 1p19q Oligodendroglioma PCV Temozolomida

TEXTO COMPLETO

Introducción

Cada año, en Estados Unidos, entre 4.500 y 5.000 pacientes son diagnosticados de astrocitoma en grado II o III u oligodendroglioma [1,2]. Por lo general, los pacientes con gliomas de bajo grado tienen entre 25 y 45 años, mientras que los pacientes con tumores anaplásicos tienden a ser un poco mayores. Los tumores cerebrales representan el 2% de las neoplasias malignas. Los oligodendrogliomas anaplásicos representan el 5% de los tumores cerebrales primarios y su tratamiento ha sido objeto de múltiples ensayos clínicos aleatorizados [1,2]. La adición de quimioterapia con procarbacina, lomustina y vincristina (PCV), antes o después de la radioterapia, se ha investigado en dos grandes estudios en fase III aleatorizados (RTOG 9402 y EORTC 26951) [3,4]. Ambos ensayos fueron reanalizados y se mostró que, en pacientes con codeleción, la adición de quimioterapia con PCV a la radioterapia se asocia con una mejor supervivencia global, por lo que se estableció como nuevo tratamiento de referencia [5]. Una pregunta actual en la comunidad neurooncológica es si la temozolomida [6-11] puede sustituir el tratamiento con PCV; no existen estudios aleatorizados ni prospectivos que respondan a esta pregunta. La lomustina y la procarbacina no están disponibles comercialmente en toda América Latina; por lo anterior, la conducta más común de los médicos especialistas es la sustitución del protocolo de PCV por la temozolomida, aunque no existen estudios con la metodología necesaria para validar dicha estrategia. El propósito de este estudio es analizar si el uso de la temozolomida tiene la misma eficacia que el protocolo PCV en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global para apoyar la estrategia de utilizar la temozolomida en los países donde no están disponibles la lomustina y la procarbacina.

Pacientes y métodos

Estudio retrospectivo que utilizó como criterios de inclusión: pacientes ≥ 16 años con oligodendroglioma de grado 3 recientemente diagnosticado, Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70, pacientes con confirmación histológica, pacientes con la presencia de la codeleción 1p19q determinada por hibridación fluorescente in situ y pacientes tratados con radioterapia más quimioterapia (temozolomida o PCV) atendidos en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía en México.

Hibridación fluorescente in situ

La detección de la codeleción 1p19q se realizó con el Quest Diagnostic. Consideramos que la codeleción era positiva si la mutación estaba presente en el 50% o más de los núcleos estudiados [12].

Neurocirugía y evaluación radiológica

Se consideró resección completa a la resección completa de la porción macroscópica del tumor informada por el neurocirujano y corroborada por neuroimagen en las primeras 72 horas de haberse realizado el procedimiento. El protocolo institucional de seguimiento de neuroimagen es realizar una resonancia magnética cada seis meses durante cinco años y posteriormente una vez al año. Cualquier deterioro neurológico fue indicación de un nuevo estudio de imagen. Se utilizaron los criterios radiológicos RANO (Radiological Assessment in Neurooncology) para la evaluación imaginológica.

Protocolo de radioterapia y quimioterapia

El tratamiento institucional de radioterapia es de 1,8 Gy por fracción (un isocentro), una fracción por día, cinco días a la semana, hasta un total de 59,4 Gy en 33 fracciones. Los protocolos de quimioterapia se describen en la tabla I.

Tabla I. Regímenes de quimioterapia.
Grupo con temozolomida	Fase concomitante: temozolomida 75 mg/m² vía oral, diariamente durante la radioterapia
	Fase de mantenimiento: reinicie un mes después de la radioterapia con temozolomida 150-200 mg/m² vía oral, cinco días cada 28 días durante seis ciclos
Grupo con PCV	Lomustina: 110 mg/m² vía oral, día 1
	Procarbacina: 60 mg/m² vía oral, días 8-21
	Vincristina: 1,4 mg/m² vía intravenosa (máx. 2 mg), días 8 y 29, cada 6-8 semanas durante seis ciclos
PCV: procarbacina, lomustina y vincristina.

Durante la terapia con temozolomida con radiación concomitante, los pacientes recibieron profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii con trimetoprim/sulfametoxazol, tres veces por semana, o alternativamente con dapsona 50 mg dos veces al día (solo hay dos protocolos disponibles en México).

Estadística

Se usaron tablas de frecuencias simples y porcentajes para describir las características de pretratamiento de la población y la frecuencia de efectos adversos.

La supervivencia global y la supervivencia libre de progresión se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier. Un evento de supervivencia global se definió como muerte debida a cualquier causa. Un evento de supervivencia libre de progresión se definió como muerte por cualquier causa o progresión radiológica (criterios RANO) [11]. La supervivencia global y la supervivencia libre de progresión se estimaron a partir de la fecha del procedimiento quirúrgico.

La prueba de log-rank se utilizó para comparar las curvas de supervivencia para la supervivencia libre de progresión y supervivencia global. El resultado fue significativo si p < 0,05. Los resultados se analizaron con el programa estadístico MedCalc.

Resultados

Desde junio de 2000 hasta febrero de 2017 se incluyó a 48 pacientes. La edad media era de 43 años. El 45,8% fueron mujeres, y el 54,2%, hombres. La puntuación KPS media fue de 80. Los pacientes tratados con el protocolo PCV fueron 21, y los pacientes con temozolomida, 27. No hubo diferencias estadísticas en las características iniciales entre los grupos (Tabla II). La supervivencia libre de progresión en el grupo de PCV fue de 7,1, años, y en el grupo de temozolomida, de 6,2 años, con diferencias significativas (p = 0,0132; IC 95% = 0,33-0,78) (Fig. 1). La supervivencia global en el grupo de PCV fue de 10,6 años, y en el grupo de temozolomida, de 9,2 años (p = 0,0036; IC 95% = 0,12-0,56) (Fig. 2). Comparamos la respuesta radiológica (incluyendo respuesta parcial y completa) en el grupo de PCV, que fue del 80,9%, frente al 70,3% en el grupo de temozolomida (p = 0,8319) (Fig. 3). Comparamos la toxicidad de grado 3-4 entre los grupos, con una diferencia significativa en el grupo de PCV, con un 42,8% de toxicidad frente a un 11,1% en el grupo de temozolomida (p = 0,0016). Las dos principales toxicidades fueron leucopenia y trombocitopenia. Sólo el 42,8% de los pacientes en el grupo de PCV completó el protocolo, con una media de cinco ciclos (rango 3-6). En el grupo de temozolomida, el 80,2% completó el protocolo (p ≤ 0,0014). El análisis multivariado de Cox mostró como resultado significativo el uso del protocolo PCV (Tabla III).

Tabla II. Características basales por grupo y análisis estadístico.
	Brazo con temo-zolomida (n = 27)	Brazo con PCV (n = 21)	p
Edad media	41 años	45,3 años	0,3145
Sexo (mujeres/hombres)	13 / 14	9 / 12	0,7962
KPS	80	85	0,1273
Resección completa Resección parcial Biopsia	13 (48,1%) 12 (44,4%) 2 (7,4%)	12 (52,3%) 8 (38%) 1 (4,7%)	0,7432
Respuesta radiológica	19 (70,3%)	17 (80,9%)	0,8319
Supervivencia libre de progresión	6,1 años	7,2 años	0,0132
Supervivencia global	9,2 años	10,6 años	0,0036
Toxicidad de grado 3-4	3 (11,1%)	9 (42,8%)	0,0016
KPS: Karnofsky Performance Score; PCV: procarbacina, lomustina y vincristina.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier que comparan la supervivencia libre de progresión con PCV frente a temozolomida (TMZ).

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier que comparan la supervivencia global con PCV frente a temozolomida (TMZ).

Figura 3. a) Respuesta radiológica del oligodendroglioma anaplásico después de tres ciclos de PCV; b) Respuesta radiológica del oligodendroglioma anaplásico después de tres ciclos de temozolomida. Ambos pacientes recibieron previamente radioterapia.

Tabla III. Análisis multivariado de Cox.
	Supervivencia libre de progresión			Supervivencia global
	p	IC 95%	HR	p	IC 95%	HR
Resección completa	0,3232	0,39-1,35	1,6420	0,6815	0,48-1,59	1,8057
Tratamiento con PCV	0,0075	0,19-0,77	0,4925	0,0218	0,24-0,89	0,4439
Respuesta radiológica	0,0974	0,26-1,11	1,1491	0,9973	0,50-1,95	1,4289
Mutación en IDH	0,9423	0,45-2,31	0,9813	0,3361	0,29-1,51	1,4060
HR: hazard ratio; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; PCV: procarbacina, lomustina y vincristina.

Discusión

Una controversia actual en la neurooncología es si la temozolomida puede sustituir al protocolo PCV, porque la toxicidad del protocolo PCV es de alrededor del 40-60% [13-15]. En América Latina no están disponibles la lomustina ni la procarbacina, por lo que la conducta más común es la sustitución de PCV por temozolomida, pero no existe un estudio de fase III que respalde este procedimiento. Se analizó a 48 pacientes. La edad y el sexo fueron muy similares a los ya descritos en las dos series más grandes realizadas por la EORTC y la RTOG, con una edad media de unos 40 años y más frecuente en los hombres. El protocolo PCV fue superior en supervivencia libre de progresión y supervivencia global que la temozolomida (Figs. 1 y 2). En las dos series más largas que mencionamos, la supervivencia en los pacientes con la presencia de la codeleción 1p19q fue la siguiente. En el estudio RTOG 9402, la supervivencia libre de progresión no se alcanzó en el momento del análisis en el grupo de radioterapia más PCV, pero con radioterapia sola fue de 2,6 años, y la supervivencia global con radioterapia más PCV no se alcanzó en el momento del análisis, y en el brazo de radioterapia sola fue de 6,6 años. En el estudio EORTC 26951, la supervivencia libre de progresión fue de 13,1 años en los pacientes con codeleción tratados con radioterapia más PCV; en la supervivencia global, el resultado en el brazo tratado con radioterapia y PCV no se alcanzó en el momento del análisis y fue de 9,3 años en el brazo con radioterapia sola. La supervivencia libre de progresión y la supervivencia global de nuestro estudio concuerdan con lo informado y la adición de quimioterapia proporciona un beneficio importante en los pacientes con codeleción [16]. En el caso de series de pacientes con codeleción tratados con temozolomida más radioterapia comparados con radioterapia más PCV no hubo diferencias en la supervivencia libre de progresión ni en la supervivencia global [17]. Evaluamos la respuesta radiológica según los criterios RANO: la PCV mostró un 80,9% de respuesta radiológica frente al 70,3% en el grupo de la temozolomida, y no se encontraron diferencias significativas. La respuesta radiológica fue similar y probablemente la diferencia con el PCV se deba a que existe evidencia de que el protocolo de PCV puede tener un efecto quimioterapéutico más prolongado [18-20].

Comparamos la toxicidad de grado 3-4 entre los grupos que encontraron una diferencia significativa en el grupo de PCV en comparación con el grupo de temozolomida. Las dos principales toxicidades fueron leucopenia y trombocitopenia. La toxicidad descrita en nuestro estudio es similar a la informada en diferentes ensayos clínicos. Nuestro estudio muestra que el protocolo PCV presenta mucha más toxicidad que la temozolomida, pero lo más importante es que mejora la supervivencia libre de progresión. Dichos resultados fueron estadísticamente significativos. En América Latina, el uso de temozolomida en lugar de PCV se debe a la falta de disponibilidad de estos fármacos, pero nuestro trabajo muestra evidencia de que el tratamiento con PCV es superior en comparación con el de temozolomida. La comunidad científica latinoamericana debe presionar a las agencias reguladoras para poder tener acceso a estos regímenes quimioterapéuticos. Consideramos que la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global mayores de un año son suficientemente significativas para asumir el riesgo de toxicidad del protocolo PCV. Los ensayos aleatorizados son indispensables para poder responder a esta pregunta. Cada paciente tendrá que ser analizado individualmente, y probablemente en pacientes con múltiples comorbilidades el riesgo exceda los beneficios de elegir la PCV como terapia de primera línea, pero se necesitan más estudios.

El presente estudio tiene varias limitaciones, pero la más importante es ser retrospectivo, aunque esto también permite apreciar que la comunidad latinoamericana debe hacer un esfuerzo para disponer de los fármacos y así poder ofrecerlos como primera línea de tratamiento.

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Radiotherapy plus temozolomide or PCV in patients with anaplastic oligodendroglioma 1p19q codeleted

Introduction. Radiotherapy with procarbazine, lomustine, and vincristine (PCV) improves overall survival in patients with anaplastic oligodendroglioma 1p19q codeleted.

Patients and methods. This retrospective analysis investigated outcomes in patients with anaplastic oligodendroglioma 1p19q codeleted compared two different protocols (radiotherapy plus temozolomide or PCV). The primary end points were overall survival and progression-free survival. Secondary endpoint was the radiological response.

Results. A total of 48 patients were included. Mean age was 43 years (range: 19-66 years), 26 were male (54.1%). Twenty-one patients received PCV and 27 temozolomide. The baseline characteristics were not difference between the groups. The progression-free survival and overall survival in the PCV group were 7.2 and 10.6 years respectively and temozolomide were 6.1 and 9.2 years, both statistically significant. The radiological response was present in 80.9% in PCV arm and 70.2% in temozolomide arm there was not statistical differences. The multivariate Cox model showed only the significant parameters the use of PCV protocol. The toxicity grade 3 or 4 was present in 42.8% in PCV arm and 11.1% in temozolomide arm.

Conclusions. The most common strategy in the Latin America community is the substitution of the PCV for temozolomide. This retrospective study showed superior efficacy of PCV than temozolomide. The Latin American community effort must be made to be able to have the drugs to available for using as a first line of treatment.

Key words. 1p19q codeletion. Oligodendroglioma. PCV. Temozolomide.

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