Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central con un componente inflamatorio y otro degenerativo que se manifiesta en forma de atrofia cerebral [1], más prominente en pacientes con curso progresivo de la enfermedad [2], aunque su aparición es precoz en su transcurso, incluso en pacientes con síndrome desmielinizante aislado [3], y es capaz de predecir la conversión a EM clínicamente definida [4]. Además, la atrofia cerebral progresa de forma implacable a lo largo del curso de la enfermedad en los pacientes no tratados [5]. En una revisión sistemática realizada por Vollmer et al se observó que los pacientes con EM que no recibieron tratamiento modificador de la enfermedad o lo recibieron de primera generación mostraron una pérdida del 0,7% del volumen cerebral anual, muy por encima de las tasas asociadas con el envejecimiento normal (0,1-0,3% del volumen cerebral anual) [6]. Por este motivo, debe considerarse el tratamiento precoz en los pacientes con EM, y recientemente ha ido surgiendo un creciente interés en la monitorización de la atrofia como forma de valorar la respuesta a aquél. Con el fin de responder a esta necesidad, se han desarrollado en los últimos años una serie de aproximaciones a la medición de los cambios en el volumen cerebral a través de imágenes de resonancia magnética (RM), y se han empleado en ensayos clínicos, dado el creciente interés en la evaluación y el seguimiento de la atrofia en la EM [7].
El cuerpo calloso es una gruesa lámina de sustancia blanca cuya principal función es la interconexión funcional entre las cortezas de ambos hemisferios cerebrales [8]. El análisis mediante imágenes de tensor de difusión ha permitido caracterizar el daño microscópico del cuerpo calloso en la EM [9] y la evaluación de dicha estructura puede tener interés para la valoración de la atrofia cerebral.
Nuestro objetivo es analizar el índice de cuerpo calloso (ICC) en pacientes con enfermedades desmielinizantes de reciente diagnóstico, tratando de valorar su utilidad en la evaluación de la atrofia cerebral en los estadios iniciales de la enfermedad, como posible alternativa a las herramientas volumétricas cerebrales.
Sujetos y métodos
Se ha reunido una muestra de pacientes con nuevo diagnóstico de enfermedad desmielinizante mediante los criterios de McDonald de 2010, y se ha tomado el primer estudio de RM de todos ellos, en el cual se calcula el ICC de forma manual, así como los principales volúmenes cerebrales mediante herramientas informáticas automatizadas. Por otro lado, se ha calculado el ICC en una muestra de sujetos sanos.
El presente trabajo se ha presentado en el comité de ética de la investigación de nuestro centro, que ha autorizado dicho estudio al reunir las condiciones éticas necesarias para su realización.
Se han recogido de manera consecutiva los pacientes con nuevo diagnóstico de enfermedad desmielinizante en nuestro centro hospitalario de tercer nivel, desde marzo de 2013 hasta agosto de 2016. Se ha obtenido un total de 109 pacientes, una vez descartados para el estudio los que tenían manifestaciones clínicas del espectro de la neuromielitis óptica, al tratarse de una entidad patológica diferenciada.
Por otro lado, se han reunido 101 sujetos estudiados en el mismo centro y que disponían de imagen de RM cerebral de características normales, en los cuales no se ha evidenciado patología neurológica, y sin diferencias significativas en cuanto a edad y proporción de sexos con respecto al grupo de pacientes.
Obtención de estudios radiológicos mediante resonancia magnética cerebral
Los estudios de RM cerebral se han obtenido mediante equipos de 1,5 y 3 T de la marca Siemens (Magnetom Skyra, de 3 T, y Magnetom Aera, de 1,5 T) y General Electric Signa HDxt (1,5 T). Las principales características técnicas de las diferentes secuencias empleadas para el análisis mediante MSmetrix y para el cálculo del ICC se muestran en la tabla I.
Tabla I. Características técnicas de las diferentes secuencias radiológicas empleadas para el análisis mediante MSmetrix y para el cálculo del índice de cuerpo calloso.
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Tiempo de
repetición (ms)
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Tiempo
eco (ms)
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Matriz
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Número
de cortes
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Espesor del
corte (mm)
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Siemens Skyra T2 FLAIR sagital
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5.000
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396
|
512 × 512
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160
|
1
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Siemens Aera T2 FLAIR sagital
|
5.000
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337
|
224 × 256
|
160
|
1
|
Siemens Skyra T1 FLAIR sagital
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1.880
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9
|
256 × 320
|
25
|
4
|
Siemens Aera T1 FLAIR sagital
|
2.000
|
6,9
|
256 × 320
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22
|
5
|
Siemens Skyra MP-RAGE axial
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2.200
|
2,8
|
208 × 320
|
192
|
0,8
|
Siemens Aera MP-RAGE axial
|
2.000
|
3,6
|
232 × 256
|
104
|
1,4
|
General Electric T2 FLAIR sagital
|
5.000
|
141
|
512 × 512
|
224
|
1,6
|
General Electric T1 FLAIR sagital
|
2.625
|
24
|
224 × 320
|
24
|
5
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General Electric T1 spin echo axial
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400
|
11,7
|
224 × 256
|
23
|
5
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Cálculo del índice de cuerpo calloso
El cálculo del ICC se ha realizado de forma manual sobre placa impresa. Se han tomado las secuencias disponibles en corte sagital y medio, de modo que en algunos estudios se ha realizado sobre secuencias FLAIR T1 y en otros sobre secuencias FLAIR T2. En el caso de existir imágenes sagitales del cuerpo calloso en las dos secuencias, se ha calculado el ICC en ambas y se ha tomado el valor medio.
Para el cálculo se han determinado en primer lugar los puntos más prominentes de la rodilla y del esplenio del cuerpo calloso. Dichos puntos se unen a través de una recta, que es el eje anteroposterior del cuerpo calloso, el cual constituirá el denominador del ICC. Los segmentos de la rodilla y el esplenio cortados por esa recta se conocen respectivamente como segmentos A y B. A continuación se ha determinado el punto medio de la recta anteroposterior y se ha trazado una perpendicular que corte el cuerpo de la estructura en su segmento medio; dicho valor se conoce como segmento C. El ICC se ha obtenido de la suma del valor obtenido para los segmentos A, B y C dividido entre la longitud anteroposterior del cuerpo calloso (Fig. 1).
Figura 1. Esquema que muestra los segmentos del cuerpo calloso implicados en el cálculo del índice de cuerpo calloso.
Con el fin de valorar la reproducibilidad intraobservador e interobservador de la medición, se ha calculado nuevamente el ICC de todos los sujetos por parte del investigador principal, neurólogo, tras el transcurso de varias semanas, quien desconocía la identidad de los sujetos y los valores previos obtenidos en la primera determinación. Asimismo, un observador diferente, también neurólogo, ha examinado una muestra al azar de 100 sujetos bajo el mismo protocolo, igualmente ciego para los resultados previamente obtenidos.
Medición de los volúmenes cerebrales
Para el análisis volumétrico cerebral se ha empleado la herramienta MSmetrix, de la compañía Icometrix, que ha demostrado ser comparable a otros programas con más amplia trayectoria, como SIENAX [10]. Para los estudios realizados mediante el equipo Siemens se ha tomado una secuencia sagital FLAIR T2 y una axial T1 MP-RAGE tridimensionales de cada uno de los estudios radiológicos analizados, que se ajustan a los requerimientos técnicos solicitados por el programa. En el caso de los estudios realizados mediante el aparato General Electric, se ha tomado una secuencia sagital FLAIR T2 tridimensional y una axial T1 spin echo bidimensional al no disponer de una secuencia axial T1 MP-RAGE tridimensional.
Se han utilizado secuencias con gadolinio en caso de encontrarse disponibles. Tras la compresión de los archivos se han cargado las imágenes en el servidor del programa y se ha obtenido un informe con los principales análisis volumétricos en un intervalo de tiempo de 24 horas. En todos los casos se ha conseguido un informe volumétrico, a excepción de los ocho estudios realizados mediante equipo General Electric, por no reunir las características técnicas mínimas requeridas en cuanto a espesor del corte. En la figura 2 se muestra un ejemplo de las imágenes obtenidas de la segmentación cerebral. Con el fin de valorar la reproducibilidad de dicha herramienta, se han tomado 30 estudios pertenecientes a pacientes y se ha repetido el análisis volumétrico bajo las mismas condiciones.
Figura 2. Ejemplo de imágenes de referencia de la segmentación cerebral obtenidas mediante MSmetrix.
Análisis estadístico
Para el análisis estadístico se ha empleado el programa SPSS v. 20. Se ha comprobado el ajuste a la normalidad de las diferentes distribuciones mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para analizar las diferencias entre las medias de dos muestras independientes se ha utilizado el estadístico t de Student, en el caso de verificarse la hipótesis de normalidad, y la U de Mann-Whitney, en caso de no cumplir con este requisito. Para analizar las medias entre más de dos grupos independientes se ha usado la prueba de Kruskal-Wallis, con análisis posterior mediante la U de Mann-Whitney por parejas.
Para la comparación de proporciones se ha empleado la prueba de chi al cuadrado, y para el análisis de la asociación entre dos variables cuantitativas continuas, la correlación de Spearman.
Se ha usado un análisis de regresión lineal múltiple para determinar la influencia de diferentes variables independientes cuantitativas y cualitativas sobre variables dependientes. En el caso de que una variable independiente cualitativa presentara varias categorías, se ha realizado una transformación hacia variables dummy.
Para el análisis de la variabilidad intra e interobservador se ha empleado el coeficiente de correlación intraclase.
En las pruebas de contraste de hipótesis se ha considerado significativo un valor p < 0,05.
Resultados
Se dispone de 109 estudios de pacientes con la proporción de subtipos previamente referida. La edad media y el sexo de los pacientes y controles se expresan en la tabla II.
Tabla II. Edad media y proporción de sexos de los controles y los pacientes según la forma clínica.
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Edad media
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Mujeres
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Total
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Total de pacientes
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37,8 años
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77 (70,6%)
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109
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EMRR
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37,0 años
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63 (70,0%)
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90
|
EMPP
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58,0 años
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4 (57,1%)
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7
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SDA
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33,2 años
|
10 (83,3%)
|
12
|
Controles
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37,7 años
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65 (64,4%)
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101
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EMPP: esclerosis múltiple primaria progresiva; EMRR: esclerosis múltiple remitente recurrente; SDA: síndrome desmielinizante aislado. p = 0,42 para la diferencia de proporciones de hombres y mujeres en el grupo total de pacientes y el grupo control; p = 0,929 para la diferencia de medias entre el total de pacientes y de controles; p = 0,002 para la diferencia de medias entre controles y los subgrupos de esclerosis múltiple; EMRR-EMPP: p = 0,002; EMRR-SDA: p = 1,000; EMRR-controles: p = 1,000; EMPP-SDA: p = 0,001; EMPP-controles: p = 0,004; SDA-controles: p = 1,000.
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En primer lugar, se ha analizado la posible correlación entre la discapacidad de los pacientes en el momento del diagnóstico (puntuación en la Expanded Disability Status Scale) con los volúmenes cerebrales obtenidos mediante MSmetrix, y no existen relaciones estadísticamente significativas en las variables analizadas: volumen encefálico (p = 0,503), volumen de la sustancia gris (p = 0,722) y volumen de lesiones de la sustancia blanca (p = 0,469), tampoco en el caso del ICC (p = 0,068).
Posteriormente se ha analizado la concordancia intraobservador para el cálculo del ICC, y los resultados en función de la secuencia de RM empleada y la intensidad del campo magnético. Se expresan a continuación los resultados del coeficiente de correlación intraclase y del intervalo de confianza al 95% (entre paréntesis): en el caso de las secuencias FLAIR T2, la concordancia es de 0,950 (0,935-0,961), mientras que para las secuencias FLAIR T1 es de 0,964 (0,950-0,974). Según la intensidad del campo magnético, se ha obtenido un resultado de 0,959 (0,940-0,972) para los estudios de 1,5 T, y de 0,963 (0,952-0,972) para los realizados mediante 3 T.
Los resultados del análisis de variabilidad interobservador revelan un coeficiente de correlación intraclase de 0,938 (0,893-0,964) en el caso de las secuencias FLAIR T2 y de 0,957 (0,926-0,976) para las FLAIR T1. La evaluación de la reproducibilidad de MSmetrix muestra un coeficiente de correlación intraclase de 0,872 (0,749-0,937) para el volumen encefálico, de 0,896 (0,793-0,949) para el volumen de la sustancia gris y de 0,940 (0,878-0,971) para el volumen de lesiones de la sustancia blanca.
A continuación, se ha evaluado el valor del ICC en los diferentes grupos (Fig. 3) y se ha obtenido una media de 0,377 en los pacientes, mientras que en los controles el valor medio es de 0,411. La diferencia resulta estadísticamente significativa (p < 0,001). Según la forma clínica de la enfermedad, se ha obtenido un ICC medio de 0,378 en el caso de los pacientes con EM remitente recurrente (EMRR), de 0,310 en pacientes con EM primaria progresiva (EMPP) y de 0,417 en el grupo de pacientes con síndrome desmielinizante aislado. Estas diferencias resultan significativas desde el punto de vista estadístico entre los diferentes grupos, a excepción de la comparativa entre pacientes con síndrome desmielinizante aislado y sujetos control (Tabla III).
Figura 3. Diagrama de cajas que muestra la tendencia central de las distribuciones del índice de cuerpo calloso según las diferentes formas de la enfermedad y controles sanos.
Tabla III. Valores medios ± desviación estándar para el índice de cuerpo calloso (ICC) según los diferentes subtipos de enfermedad y sujetos control. En la parte derecha se muestran los resultados del análisis de contraste de hipótesis (valor de p).
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ICC medio
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p
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EMRR
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0,378 ± 0,050
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EMRR-EMPP
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0,013
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EMPP
|
0,310 ± 0,075
|
EMRR-SDA
|
0,029
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SDA
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0,417 ± 0,043
|
EMRR-controles
|
< 0,001
|
Controles
|
0,411 ± 0,037
|
EMPP-SDA
|
0,007
|
| |
EMPP-controles
|
< 0,001
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SDA-controles
|
0,863
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EMPP: esclerosis múltiple primaria progresiva; EMRR: esclerosis múltiple remitente recurrente; SDA: síndrome desmielinizante aislado.
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Asimismo, se ha realizado un análisis de regresión lineal múltiple con el fin de determinar la influencia del sexo, la edad y el subtipo de EM (se han tomado los controles como referencia) sobre el ICC. El modelo explica el 19,5% de la variabilidad y es estadísticamente significativo (p < 0,001). Los datos de los predictores individuales revelan que ni la edad (β = 0,001; p = 1,141), ni el sexo (β = 0,001; p = 0,794) ni la forma de síndrome desmielinizante aislado de la enfermedad son predictores significativos del ICC, aunque sí la forma de EMRR (β = –0,034; p < 0,001) y de EMPP (β = –0,092; p < 0,001). Las formas de EMRR y de EMPP se asocian a ICC más reducidos en comparación con los controles.
Finalmente, se ha realizado un análisis de correlación entre el ICC de los pacientes y el valor de los diferentes volúmenes analizados, que es significativa en el caso del volumen encefálico y el volumen de lesiones de la sustancia blanca, aunque no en el caso del volumen de la sustancia gris. Dichos resultados se expresan en las figuras 4, 5 y 6.
Figura 4. Diagrama de dispersión que muestra la relación entre el índice de cuerpo calloso y el volumen encefálico (mL).
Figura 5. Diagrama de dispersión que muestra la relación entre el índice de cuerpo calloso y el volumen de lesiones de la sustancia blanca (mL).
Figura 6. Diagrama de dispersión que muestra la relación entre el índice de cuerpo calloso y el volumen de la sustancia gris (mL).
Algunos estudios disponen solamente de una secuencia sagital FLAIR T1 o FLAIR T2 para el cálculo del ICC, y emplean en cada caso el valor disponible. Para estudios que disponen de ambas secuencias, se ha calculado el valor medio para realizar el análisis de correlación.
Discusión
En el presente trabajo se valora el ICC como una posible alternativa a la volumetría cerebral, de cálculo sencillo y rápido, sobre secuencias convencionales de RM.
La primera aproximación hacia la estimación de la atrofia cerebral se basa en medidas visuales, aunque tiene una limitada reproducibilidad y precisión; además, resulta poco sensible frente a cambios temporales en cortos períodos, lo que es especialmente relevante en la EM, en la cual la progresión anual de la atrofia cerebral es pequeña. Por esta razón se puede hacer uso de medidas cuantitativas, que pueden ser bidimensionales o tridimensionales. Las primeras incluyen medidas lineales, las cuales pueden cuantificarse en una única imagen mediante una herramienta de distancia en un equipo informático, o incluso con ayuda de una regla en estudios realizados sobre una placa impresa tradicional. Tienen la ventaja de una relativa facilidad de uso en la práctica clínica; sin embargo, la principal desventaja es la ausencia de reproducibilidad en comparación con las medidas tridimensionales, obtenidas mediante métodos automatizados o semiautomatizados, que se han convertido en las herramientas de referencia para evaluar a pacientes con EM a lo largo del tiempo debido a su sensibilidad y reproducibilidad [11]. Sin embargo, los métodos totalmente automatizados ocultan una serie de complejidades que deben reseñarse para entender las posibles fuentes de errores en la medición, por lo que es frecuente que se usen con cierto grado de supervisión manual, ya que en algunas circunstancias los límites cerebrales y de determinadas estructuras cerebrales podrían no definirse con precisión [12]. Además, la edición manual reduce la sobreestimación del volumen cerebral normalizado [13]. Diversos obstáculos dificultan la implementación de las técnicas volumétricas en la práctica clínica habitual [14]: la inexistencia de protocolos estandarizados en la adquisición de imágenes de RM, la aparición de distorsiones espaciales en las imágenes, la falta de rangos de normalidad y la dificultad para integrar el análisis volumétrico en el trabajo clínico habitual [15].
En contraposición se encuentran las medidas manuales de atrofia cerebral, que se basan en medidas lineales indirectas, como la anchura cerebral, medidas sobre el cuerpo calloso, los núcleos caudados, el tercer ventrículo y los ventrículos laterales. Se trata de mediciones simples y pueden realizarse sobre imágenes no alteradas; sin embargo, son poco reproducibles, debido a la incertidumbre inherente al posicionamiento de los marcadores lineales entre exploraciones repetidas o entre diferentes observadores, incluso en los exploradores con alta experiencia en el manejo e interpretación de imágenes radiológicas.
Aunque existen diferentes medidas lineales bidimensionales descritas en la bibliografía con similar propósito [2,12,16-19], la mayoría de éstas se ocupa más de la valoración indirecta de la atrofia cerebral a través de la evaluación de la dilatación ventricular, y no resultan indicativas de la atrofia de una estructura cerebral concreta. La atrofia del cuerpo calloso se conoce en la EM [20-24], aunque hasta fechas recientes se ha valorado principalmente a través de la medición de su área en la sección sagital y media [21,23,25,26]. El ICC se describió inicialmente como una medida bidimensional de sencilla aplicación en estudios de RM cerebral [27]. Para ello diseñaron un estudio prospectivo de cinco años que incluyó a pacientes con EMRR y con formas secundarias progresivas (EMSP). Se midió el ICC al inicio del estudio y una vez al año. Al comienzo del estudio, el ICC pudo distinguir a pacientes con EMSP de pacientes con EMRR y controles. Durante el seguimiento demostraron una reducción progresiva del ICC en ambos grupos de pacientes en comparación con los controles. A partir del tercer año, la diferencia entre el ICC de pacientes con EMRR y con EMSP alcanzó significación estadística.
Existen pocos trabajos posteriores que se ocupen de la evaluación del ICC como marcador de la atrofia cerebral en la esclerosis múltiple. Yaldizli et al [28] encontraron una correlación entre el ICC y el grado de discapacidad medido mediante la Expanded Disability Status Scale. Asimismo, encontraron mayores reducciones en el ICC en pacientes con EMSP respecto a los que tenían EMRR, además de una tendencia a mostrar ICC inferiores en los pacientes con EM no tratada respecto a los que iniciaron tratamiento modificador de la enfermedad. Los mismos autores, en otro trabajo [29], hallaron una reducción significativa del ICC en pacientes con EM y mayor grado de fatiga. Con respecto a su papel en la discapacidad cognitiva, Granberg et al [30] encontraron relación entre el ICC y la puntuación en el test de símbolos y dígitos, aunque la correlación fue mayor en el caso del área de cuerpo calloso. En cuanto a la relación del ICC con los parámetros volumétricos, Figueira et al [27] hallaron una correlación entre el ICC y la fracción del parénquima cerebral. En un reciente trabajo, Gonçalves et al hallaron una correlación significativa entre el ICC y el volumen del cuerpo calloso medido mediante FreeSurfer en pacientes con EMRR. También se determina una correlación con el volumen de la sustancia blanca, el volumen lesional y el volumen cerebral global, no así con el volumen de la sustancia gris. Nuestros resultados con 109 pacientes (90 de ellos con EMRR) son similares, con una correlación significativa y negativa con el volumen lesional y positiva con el volumen encefálico, y sin detectar significación estadística en el caso del volumen de la sustancia gris.
Hemos comprobado que existe una reproducibilidad muy elevada tanto para un mismo observador como entre diferentes investigadores, requisito que resulta fundamental antes de la valoración de su posible aplicación en la práctica clínica. Por otro lado, hemos observado que el valor del ICC en los pacientes resulta significativamente inferior al obtenido en los sujetos control, teniendo en consideración que se trata de pacientes con EM de reciente diagnóstico, y por tanto en los estadios iniciales de la enfermedad. En nuestro conocimiento, no existen estudios previos que valoren el ICC en pacientes con EM en el momento de iniciar la clínica. Hemos observado además valores significativamente más reducidos en el caso de pacientes con EMPP tras ajustar por sexo y edad.
Así pues, el ICC se postula como una medida útil y práctica para valorar de manera indirecta el volumen cerebral global y puede considerarse como una alternativa a los métodos volumétricos, de mayor complejidad y consumo de tiempo.
No obstante, debemos destacar que el presente estudio tiene un carácter transversal, por lo que se requieren nuevos estudios con carácter longitudinal que valoren la evolución en el comportamiento del ICC, así como una posible correlación más tardía con el volumen de la sustancia gris, y la posible influencia de variables clínicas, como la terapia esteroidea [31] y los tratamientos modificadores de la enfermedad empleados.
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Appraisal of cerebral atrophy in multiple sclerosis by means of the corpus callosum index
Introduction. The course of multiple sclerosis is characterised by the development of cerebral atrophy. It is of interest to monitor it in order to evaluate the treatment response, and the preferred technique consists in performing brain volume analyses, which are currently restricted to the field of research.
Aim. To analyse the corpus callosum index (CCI) as a possible alternative to the methods based on brain segmentation.
Subjects and methods. Our sample was made up of 109 patients with recently diagnosed demyelinating diseases (90 relapsing-remitting multiple sclerosis, 7 primary progressive forms and 12 isolated demyelinating syndromes), and the CCI was calculated in their first magnetic resonance brain scan, together with 101 healthy controls. The sequences of the patients were submitted to a volumetric analysis using the software package MSmetrix.
Results. The mean value of the CCI was 0.377 in patients and 0.411 in the controls, and the difference was statistically significant (p < 0.001). The CCI also showed a statistically significant correlation with the brain volume (p < 0.001; r = 0.444) and with the lesional volume in the FLAIR sequence (p < 0.001; r = –0.521), while no association was observed with the volume of grey matter (p = 0.058).
Conclusions. The CCI is related to the overall brain volume obtained by volumetric techniques and may reflect the presence of atrophy in the initial stages of demyelinating diseases, which makes it a fast and easy to calculate alternative.
Key words. Brain volume. Cerebral atrophy. Corpus callosum index. Correlation. Multiple sclerosis.
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© 2018 Revista de Neurología
OPEN ACCESS
