Fármacos antiepilépticos

J.L. Herranz [REV NEUROL 2018;66 (Supl. 2):S21-S25] PMID: 29876908 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.66S02.2018170

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Volumen 66 | Número S02 | Nº de lecturas del artículo 37.810 | Nº de descargas del PDF 1.009 | Fecha de publicación del artículo 05/06/2018

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Introducción Acetato de eslicarbacepina Brivaracetam Perampanel Perspectivas inmediatas

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RESUMEN

Se refieren las características farmacocinéticas y farmacodinámicas más destacadas de los fármacos antiepilépticos comercializados en los cuatro últimos años (acetato de eslicarbacepina, brivaracetam y perampanel). Se analiza su eficacia y tolerabilidad en estudios clínicos abiertos, que son los que reproducen su utilización en la vida diaria, sin los protocolos rígidos de los ensayos clínicos. Palabras claveAcetato de eslicarbacepina Antiepilépticos Brivaracetam Perampanel CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Después de un paréntesis de 20 años, a partir de 1990 fueron introduciéndose nuevos fármacos antiepilépticos (FAE), comenzando con vigabatrina y lamotrigina. Posteriormente, se ha comercializado un nuevo fármaco cada 1-2 años, hasta disponer de 22 FAE en la actualidad, algunos de ellos intentando mejorar los ya existentes: carbamazepina (CBZ) → oxcarbacepina (OXC) → acetato de eslicarbacepina (ESL); levetiracetam (LEV) → brivaracetam (BRV), pero otros con mecanismos de acción novedosos, como perampanel (PER).

A continuación se refieren las principales características de los FAE introducidos en los últimos años: ESL, en febrero de 2011; PER, en enero de 2014, y BRV, en noviembre de 2016. No se refieren los ensayos clínicos que han justificado su comercialización porque todos esos ensayos son casi idénticos, asociando de manera aleatorizada ciega el FAE o placebo en adultos con crisis epilépticas focales no controladas. Se comentan, por tanto, estudios abiertos poscomercialización y las propiedades más destacadas de dichos FAE.

Aceptando las normas de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para la extrapolación de datos de eficacia de los adultos a los niños, se reduce sensiblemente el tiempo transcurrido desde la aprobación de un FAE en adultos a la indicación en niños porque se ha asumido una progresión similar de la enfermedad y una respuesta clínica semejante en ambas edades. El consorcio PEACE (Pediatric Epilepsy Academic Consortium for Extrapolation) acepta que dicha similitud ocurre en los niños con más de dos años de crisis epilépticas focales, en los que la fisiopatología de las crisis y el medio biológico en el que comienzan y se propagan, así como la semiología, alteraciones electroencefalográficas, etiología y respuesta a los FAE, son semejantes a las de los adultos con crisis focales [1]. La extrapolación de los datos sobre eficacia es avalada con suficiente evidencia científica y clínica; las características farmacocinéticas y los efectos adversos no pueden extrapolarse de los adultos a los niños y deben considerarse de forma separada.

Acetato de eslicarbacepina

El ESL es un FAE que bloquea el canal de sodio en su fase inactiva, como la CBZ, la OXC y la lacosamida. De hecho, es una modificación estructural de la CBZ, que derivó primero a OXC, evitando la metabolización a través del epóxido, responsable de la toxicidad. El ESL es rápida y ampliamente metabolizado a eslicarbacepina, el metabolito activo [2]. Tiene una cinética lineal y una semivida de eliminación prolongada, de 13-20 horas, de lo que deriva una de las ventajas del ESL, que es la toma de una dosis diaria de fármaco, generalmente en la cena, con dosis de 800-1.200 mg en adultos y 20-30 mg/kg/día en niños. La indicación de una toma diaria no sólo conlleva comodidad, sino también alcanzar unos niveles plasmáticos de fármaco más elevados que con la misma dosis fragmentada en dos tomas diarias [3]. Se ha estimado el rango terapéutico de eslicarbacepina en 3-26 mg/L [4].

El ESL ha sido el primer FAE aprobado en niños con epilepsias focales, extrapolando los datos de los adultos, por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense en mayores de 4 años y por la EMA en la Unión Europea en mayores de 6 años.

Dado el íntimo parentesco estructural y mecanismo de acción con otros FAE que inhiben o bloquean el canal de sodio (CBZ, OXC, lamotrigina, fenitoína, lacosamida), la eficacia del ESL es menor cuando se asocia o sustituye en los pacientes tratados sin éxito con dichos fármacos [5].

En el proyecto Euro-Esli se valoró en 14 estudios clínicos europeos la eficacia y tolerabilidad del ESL en la práctica clínica habitual, asociado en 2.058 adultos con epilepsias parciales [6]. A los 12 meses, la tasa de retención de ESL fue del 73,4%; la tasa de respondedores, del 75,6%, y la de pacientes sin crisis, del 41,3%. Se suprimió el ESL por efectos adversos en el 13,6% de casos, siendo los más frecuentes mareo (6,7%), cansancio (5,4%) y somnolencia (5,1%). Analizados algunos subgrupos, el ESL fue más efectivo en pacientes mayores de 65 años, en pacientes sin FAE bloqueantes del canal de sodio y en los que tomaban menos de dos FAE en el período basal.

Lo más decisivo para conocer la eficacia y tolerabilidad de un nuevo FAE es su comparación en monoterapia con un FAE ya experimentado en pacientes con análogas características clínicas. En un ensayo realizado en 785 adultos con epilepsias focales, no tratados previamente, se administró aleatoriamente 800 mg de ESL en una dosis diaria (n = 388) o 200-200 mg de CBZ retardada (n = 397) durante seis meses, aumentando las dosis a 1.200 mg de ESL frente a 400-400 mg de CBZ retardada, e incluso a 1.600 mg de ESL frente a 600-600 mg de CBZ retardada durante otros seis meses si reaparecían las crisis [7]. La frecuencia de pacientes sin crisis a los 6 y 12 meses fue similar en ambos grupos (70,8% con ESL y 74% con CBZ retardada), así como la frecuencia de supresión de los fármacos por efectos adversos (14% con ESL y 18% con CBZ retardada).

De este modo, el ESL es una buena alternativa para el tratamiento de pacientes con epilepsias focales como primera alternativa terapéutica, por su eficacia, tolerabilidad y toma de una única dosis diaria. La disponibilidad exclusiva de comprimidos de 800 mg de ESL resulta un inconveniente para su administración en niños, pero está próxima la comercialización de comprimidos de 200 mg y de suspensión oral.

Brivaracetam

Tras el éxito indudable del LEV, se investigaron in vitro unos 12.000 compuestos derivados de dicho FAE –de entre ellos, 1.200 compuestos in vivo frente a crisis audiogénicas en ratas– y finalmente se valoraron unos 30 compuestos en diversos modelos animales de crisis epilépticas, con lo que se identificó la familia del BRV, activa frente a crisis inducidas por pentilenetetrazol y electroshock máximo, y la familia del seletracetam, ineficaz en los modelos experimentales de crisis [8].

La ligazón del BRV a la proteína SV2A de la membrana de las vesículas sinápticas es 15-30 veces superior a la del LEV y su eficacia se extiende a modelos experimentales de crisis epilépticas en los que no había habido respuesta con LEV. Sin embargo, el LEV tiene mecanismos de acción adicionales –inhibición de receptores glutamatérgicos NMDA y de las corrientes de Ca⁺⁺ de alto voltaje– que no se han objetivado en el BRV y parecen modular la diferencia de eficacia y de tolerabilidad de ambos FAE [8,9].

El BRV tiene una cinética lineal y se liga en menos del 20% a las proteínas, por lo que presenta escasas interacciones farmacocinéticas, que no precisan ajustes de dosis del fármaco. La vida media de eliminación es de nueve horas, alcanzando el nivel estable a los dos días. La dosis en niños es de 2 mg/kg, con un máximo de 100-100 mg/día en niños con un peso superior a 50 kg [10]. Se ha estimado un rango terapéutico de BRV de 0,2-2 mg/L [4]. Una propiedad muy favorable del BRV es su elevada liposolubilidad: alcanza en 1-2 minutos el sistema nervioso central, lo que explica su eficacia inmediata e intensa en estados epilépticos [11].

Extrapolando los datos de los ensayos clínicos, la FDA y la EMA han aprobado al unísono la asociación de BRV en pacientes con crisis epilépticas focales en adultos y en niños mayores de 16 años, sin incluir de momento a los menores de esa edad.

Tras valorar estudios abiertos poscomercialización [12], al asociar 50-200 mg/día de BRV en 262 pacientes de 5-81 años con epilepsias no controladas (227 focales, 19 generalizadas idiopáticas, 8 generalizadas sintomáticas y 8 inclasificables), se redujo más del 50% la frecuencia de crisis en el 40,5% de casos y se suprimieron las crisis en el 15,3% de pacientes en todos los tipos de epilepsia. En los pacientes que tomaban LEV, éste se sustituyó bruscamente por BRV en una proporción de 10 a 1 y mejoraron los efectos adversos del LEV, concretamente las conductas (57%) y la somnolencia (71%).

En Alemania se refieren datos de 101 pacientes de 18-81 años con epilepsias muy refractarias, que habían tomado previamente 10 FAE por término medio [13]. Asociando 50-400 mg/día de BRV, en 43 de ellos sustituyendo bruscamente el LEV, respondieron el 28% y se suprimieron las crisis en el 7%, con efectos adversos (mareo, somnolencia, trastornos psiquiátricos) en el 37%. Pero en 26 de los 43 pacientes con LEV previo (60%), se volvió a dar de nuevo LEV por empeoramiento clínico.

Las diferencias entre LEV y BRV no solamente son estructurales y de mecanismo de acción, sino también de eficacia y tolerabilidad. En un estudio abierto en 29 pacientes mayores de 29 años con dos o tres FAE y efectos adversos conductuales no psicóticos durante las primeras 16 semanas tras asociar 1-3 g/día de LEV, se sustituyó bruscamente el LEV por 200 mg/día de BRV; no se modificó la eficacia previa, mejoraron mucho los trastornos de conducta en 20 pacientes (69%), ligeramente en cuatro, y empeoraron en dos, apreciándose los beneficios conductuales desde la segunda semana [14].

Analizando las bases de datos (Medline, Embase, Cochrane) y todos los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de LEV y BRV en adultos con epilepsias focales refractarias, la eficacia del LEV (n = 1.765 pacientes) es ligeramente superior a la del BRV (n = 1.919 pacientes), con menos probabilidad de nistagmo. La mayor parte de las diferencias significativas de los efectos adversos ocurrían con dosis medias y elevadas de ambos FAE [15].

En conclusión, el BRV es un FAE algo menos eficaz que el LEV, pero mejor tolerado desde el punto de vista conductual; es posible y eficiente el cambio brusco a BRV cuando el LEV está siendo eficaz pero produce irritabilidad o trastornos de conducta intolerables. Resulta oportuno hacer un ensayo clínico en el que se comparen la eficacia y la tolerabilidad del LEV frente al BRV como primera alternativa terapéutica en pacientes adultos con crisis focales, como ya se ha referido anteriormente con ESL frente a CBZ retardada.

Perampanel

El PER es un nuevo FAE en todos los sentidos porque tiene un mecanismo de acción no ensayado hasta ahora, la modulación del receptor glutamérgico NMDA, lo que abre expectativas de eficacia potencial en pacientes sin respuesta favorable a los FAE comercializados previamente. El PER es eficaz en todos los modelos experimentales de crisis, excepto de ausencias epilépticas [16], lo que predice un amplio espectro terapéutico clínico.

Con cinética lineal y vida media de eliminación muy prolongada, de 52-129 horas, lo que permite una toma diaria del fármaco, alcanza el nivel plasmático estable tras 15 días. Con pocas interacciones farmacocinéticas, salvo inductores enzimáticos y anticonceptivos, el PER se ha ensayado en 1.430 pacientes con epilepsias focales no controladas antes de su comercialización, ensayos clínicos en los que se incluyeron por primera vez adolescentes mayores de 12 años.

En un estudio observacional abierto realizado en nueve centros de Alemania y Austria [17] en 281 pacientes mayores de 12 años con crisis focales no controladas, se asociaron 2-15 mg/día de PER, mayormente 8 mg/día, durante más de seis 6 meses; respondieron el 50% y se suprimieron las crisis en el 15%, tanto las crisis focales como las generalizadas, con efectos adversos en el 52% de pacientes (somnolencia, mareo, ataxia, agresividad, irritabilidad) sin relación evidente con las dosis. Fueron menos frecuentes los efectos adversos al asociar PER con dos FAE que con más de dos FAE.

Resultados similares se han referido en Taiwán [18] al asociar PER en dosis medias de 5,3 mg/día en 131 pacientes mayores de 12 años con epilepsias focales refractarias. Respondieron el 45,8% y se suprimieron las crisis en el 27,3% tras tres meses de tratamiento, con el 29,4%, 49,5% y 36,4% de pacientes respondedores con crisis focales, focales secundariamente generalizadas o generalizadas primarias, respectivamente, y con efectos adversos en el 39,5% de pacientes (mareo, ataxia, irritabilidad o agresividad), que motivaron la supresión del PER en el 8,6% de los casos.

En un estudio observacional multicéntrico en 16 centros pediátricos de Italia [19] se valoró retrospectivamente la eficacia y tolerabilidad al asociar PER en 62 pacientes menores de 18 años (ocho de ellos menores de 12 años) con epilepsias refractarias, tras haber tomado 7,1 FAE, con dosis medias de PER de 7,1 mg/día. Respondieron el 50%, se suprimieron las crisis en el 5% y empeoraron en el 9,7%, con efectos adversos en el 30,6% y supresión de PER en el 6,5%, sobre todo por irritabilidad y agresividad.

En España, en un estudio observacional multicéntrico de 86 niños menores de 12 años con epilepsias focales refractarias [20] asociando PER con dosis medias de 6 mg/día (rango: 1-12 mg/día), respondieron el 69%, repartidos en un 20% con reducción mayor del 50% de las crisis, un 35% con reducción mayor del 75% de las crisis y un 14% sin crisis, con empeoramiento en el 6% de los casos. Los efectos adversos fueron irritabilidad (24%), somnolencia (10%), alteración de la marcha (5%) o insomnio (5%), que motivaron la supresión del PER en el 14% de niños.

En muchos de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos y en los estudios observacionales se suprimieron los FAE concomitantes y se dejó el PER en monoterapia, manteniendo la eficacia previa y mejorando la tolerabilidad [21]. De hecho, se viene insistiendo en que la eficacia de los FAE en adultos predice la eficacia en niños y, aplicando las normas de extrapolación de la FDA [1], se ha aprobado en Estados Unidos la utilización del PER en monoterapia en el tratamiento de pacientes mayores de 12 años con crisis epilépticas focales con o sin generalización secundaria, sin haber tenido que realizar ensayos clínicos, que en Europa sigue exigiendo la EMA.

El PER se está definiendo como un FAE de amplio espectro, eficaz en todo tipo de crisis excepto en ausencias epilépticas; se ha referido la eficacia en 31 adultos con epilepsias mioclónicas [22] con respuesta en el 48% y supresión de las crisis en el 32%, y se están iniciando ensayos clínicos asociando PER en 142 pacientes mayores de 2 años con síndrome de Lennox-Gastaut y en 160 niños de 4-11 años con crisis focales (n = 120) o crisis tonicoclónicas generalizadas primarias (n = 40).

En conclusión, el PER tiene un amplio espectro terapéutico, pocas interacciones y su dosificación con una toma diaria es muy cómoda; se recomienda su administración al acostarse porque puede inducir sueño inmediatamente, aunque en un estudio multicéntrico, prospectivo, intervencional, abierto, en 72 pacientes, la asociación de PER no empeora la calidad del sueño e incluso puede aprovecharse como efecto secundario tolerable añadido al beneficio sobre las crisis [23].

Perspectivas inmediatas

Recientemente, la Comisión de Terminología y Clasificación de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) [24] ha establecido nuevos conceptos y varios escalones diagnósticos de las epilepsias:

Valorar el tipo de crisis.
Clasificar las epilepsias a través de los tipos de crisis.
Identificar los síndromes epilépticos.
Valorar la etiología de la epilepsia (genética, estructural, metabólica, inmunológica, infecciosa, desconocida) y las comorbilidades.

De este modo se insta a la evaluación global del paciente con crisis epilépticas, siendo la etiología la que va a modular especialmente el diagnóstico y el tratamiento.

Así, se ha podido recomendar la fenitoína en el tratamiento de pacientes con epilepsia y mutación en el canal de sodio SCN8A [25] o la quinidina en pacientes con epilepsias focales migratorias por mutaciones en el canal de potasio KCNT1, del que es antagonista la quinidina [26].

En el desarrollo de nuevos FAE va a tener cada vez más peso el modelo de predicción genómica sobre el modelo tradicional [27,28], metodología que ya está generando nuevos productos, muchos de ellos inmersos en ensayos clínicos en fases II y III:

Productos desarrollados inicialmente para el tratamiento de otras enfermedades: biperideno, bumetanida, fenfluramina, melatonina, minociclina, evelorimús, verapamilo.
Productos desarrollados específicamente para el tratamiento de la epilepsia: cannabidiol, cannabidivarín, allopregnanolona, cenobamato, ganaxolona, nalutozán, UBB0942, YKP3089.

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Antiepileptic drugs

Summary. We report the most notable pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of the antiepileptic drugs commercialised in the last four years (eslicarbazepine acetate, brivaracetam and perampanel). Their efficacy and safety are analysed in open-label clinical trials, which are the ones that reproduce their use in everyday life, without the rigid protocols used in clinical trials.

Key words. Antiepileptic drugs. Brivaracetam. Eslicarbazepine acetate. Perampanel.

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