Revisión

Cladribine in the treatment of relapsing multiple sclerosis

R. Robles-Cedeño, Ll. Ramió-Torrentà [REV NEUROL 2018;67:343-354] PMID: 30350846 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6709.2018184

OPEN ACCESS

Volumen 67 | Number 09 | Nº of views of the article 83.681 | Nº of PDF downloads 740 | Article publication date 01/11/2018

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Introducción Mecanismo de acción y farmacodinámica Farmacocinética y metabolismo Estudios iniciales con cladribina parenteral en pacientes con esclerosis múltiple Estudios pivotales con cladribina oral en pacientes con esclerosis múltiple Estudio CLARITY Estudio ORACLE-MS Otros estudios con cladribina oral Seguridad y tolerabilidad Efectos adversos de especial interés Recomendaciones especiales Fertilidad, embarazo y lactancia Vacunas Conclusiones

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ABSTRACT

Multiple sclerosis is a chronic neurological disease of the central nervous system where inflammation and neurodegeneration converge, inducing a disorder with both a progressive course and a high degree of disability. Multiple sclerosis usually begins between the ages of 20 and 40 and affects two to three times as many women as men. The main objective of pharmacological management is to reduce the inflammation and to delay the disability onset. Many of the currently available drugs have shown different degrees of efficacy associated to a specific adverse events profile. In routine clinical practice, an usual therapeutic approach is called escalation therapy; that is, starting with a moderate-efficacy treatment according to the clinical-radiological inflammatory profile, taking into account the patients personal situation (pregnancy desire, fear of needles, prior comorbidity) and then move on to a high-efficacy treatment in case of suboptimal response. Thus, adverse events are minimized. However, many authors defend a more aggressive approach (induction therapy); that is, using high-efficacy treatments in the early stages to, after controlling the inflammation, move on to a moderate-efficacy treatment. Cladribine is an oral immunosuppressant recently approved in Europe for the treatment of highly active relapsing multiple sclerosis. Its effectiveness, comfort in posology and safety, make it an option not only for aggressive forms of the disease, but as a possible induction therapy. KeywordsCladribine Clinical trials Immunomodulator treatment Infections Lymphopenia Multiple sclerosis Neoplasms CategoriesEsclerosis múltiple

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Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica crónica del sistema nervioso central, de etiología desconocida y mecanismo autoinmune, en la que dos procesos patógenos, la inflamación y la neurodegeneración, confluyen originando un trastorno de curso progresivo con un alto grado de discapacidad tanto física como cognitiva [1].

Como consenso general, se cree que la enfermedad se desarrolla en individuos genéticamente susceptibles que se exponen a factores ambientales desencadenantes, agravantes o antígenos endógenos que provocan una respuesta descontrolada del sistema inmunitario tanto celular como humoral contra antígenos específicos del sistema nervioso central, como la mielina, el axón, la neurona y la oligodendroglía [1,2]. Esto, a su vez, genera infiltrados inflamatorios, desmielinización y lesión axonal del cerebro, el cerebelo, el tronco encefálico, los nervios ópticos y la médula espinal [3]. Clínicamente, estos procesos se traducen en déficits neurológicos focales (brotes) y un progresivo acúmulo de discapacidad tanto física como cognitiva, que hacen que la EM sea actualmente la causa más frecuente de discapacidad neurológica de origen no traumático en la población adulta joven del mundo occidental [4].

Afecta sobre todo a mujeres jóvenes de 20-40 años de edad con una frecuencia dos a tres veces mayor que en los varones [4]. Según datos del 2013, se estima que el número total de personas afectadas por EM en el mundo es de aproximadamente 2,5 millones, de las cuales unas 700.000 residen en Europa [5]. En España, se calcula que existen aproximadamente 46.000 personas diagnosticadas de EM, de las cuales 7.000 residen en Cataluña [6].

Actualmente, el objetivo principal del tratamiento farmacológico de base es disminuir la actividad inflamatoria de la enfermedad e intentar retrasar la aparición de su fase progresiva. Este objetivo es más fácilmente alcanzable cuanto más pronto se inicie el tratamiento [7]. Para ello, se dispone de una serie de fármacos que permiten modular el sistema inmunitario y reducir la actividad inflamatoria tanto desde el punto de vista clínico como radiológico [8]. Sin embargo, la gran asignatura pendiente en cuanto al tratamiento de la EM es la de poder actuar de forma clara sobre el proceso neurodegenerativo con el objetivo de intentar frenar la progresión de la enfermedad y el acúmulo de discapacidad. Muchos de los fármacos disponibles para la EM han demostrado diversos grados de eficacia que generalmente van ligados a un determinado perfil de efectos adversos y de seguridad, y pueden ser leves o moderados –síntomas pseudogripales, nódulos subcutáneos, leucopenia o hepatopatoxicidad– o potencialmente graves –leucoencefalopatía multifocal progresiva–, infecciones oportunistas, alteraciones de la conducción cardíaca o trastornos autoinmunes) [9]. Su utilización en la práctica clínica habitual se basa, generalmente, en un modelo de escalado terapéutico, es decir, iniciando con un fármaco de eficacia moderada de acuerdo con el perfil clinicorradiológico de la enfermedad del paciente y teniendo en cuenta su situación personal (deseo gestacional, fobia a las agujas, disponibilidad, comorbilidad previa, aspectos laborales, etc.), para luego pasar a fármacos más eficaces en caso de respuesta subóptima. De esta forma se minimizan los efectos adversos [10]. Sin embargo, numerosos autores defienden un modelo de abordaje terapéutico más activo (terapia de inducción), que consiste en la utilización de fármacos potentes en las fases iniciales para, después de que la inflamación esté más controlada, pasar a un fármaco de eficacia moderada y con menos efectos adversos potenciales [11]. Aunque este enfoque actualmente está en discusión, parece ser una opción en un grupo seleccionado de pacientes [12].

Este artículo revisa la cladribina como uno de los tratamientos recientemente aprobados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de pacientes con formas altamente activas de EM recurrente, basándose en su mecanismo de acción, los primeros datos con su utilización por vía parenteral y los principales resultados de eficacia en ensayos clínicos.

Mecanismo de acción y farmacodinámica

Un nucleósido es una molécula orgánica que resulta de la unión entre una base nitrogenada (adenina, guanina, citosina, timina o uracilo) y un monosacárido de cinco carbonos (pentosa), que puede ser la ribosa o la desoxirribosa [13]. Cuando la adenina (base nitrogenada) se une a la desoxirribosa (pentosa), forma el nucleósido desoxiadenosina [14].

En condiciones normales, la actividad de la desoxiadenosina dependerá de tres enzimas intracelulares [14] (Fig. 1):

Desoxicitidina cinasa (DCK): fosforila a la desoxiadenosina produciendo su acumulación tóxica.
5’-nucleotidasa (5’-NTasa): cataliza la conversión de desoxiadenosina fosforilada a su forma original.
Adenosina desaminasa (ADA): degrada la desoxiadenosina en desoxiinosina.

Figura 1. Mecanismo de acción y farmacodinámica de la cladribina (véase el texto para información más detallada).

El objetivo de estas enzimas, sobre todo de la ADA, es evitar el acúmulo tóxico de formas fosforiladas de nucleósidos purínicos (desoxiadenosina o desoxiguanosina), lo cual produciría apoptosis de células con una elevada actividad de DCK, como en los linfocitos [15]. Éste es el caso de la inmunodeficiencia combinada grave por déficit total o parcial de ADA (OMIM 102700).

La cladribina (2-clorodesoxiadenosina) es un inmunosupresor, análogo sintético de la desoxiadenosina, que pertenece al grupo de los agentes quimioterápicos conocidos como antimetabolitos. Se considera un profármaco que ingresa en las células a través de proteínas específicas transportadoras de nucleósidos, y se transforma en su forma activa, el trifosfato de 2-clorodesoxiadenosina. La sustitución de un átomo de hidrógeno por uno de cloro en el anillo purínico bloquea su degradación intracelular por parte de la ADA, y da como resultado su fosforilación por parte de la DCK y su acúmulo tóxico en los linfocitos, induciendo la apoptosis de éstos [14] (Fig. 1). Este cambio de conformación también impide que la cladribina afecte a otros tipos celulares que, por el contrario, tienen una alta actividad de 5’-NTasa, como el hígado, el corazón, la piel, el cerebro, el pulmón, el riñón, el ovario, el testículo y las células germinales [16].

La cladribina tiene como principales células diana a los linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B y células dendríticas, dada su elevada actividad de DCK y relativamente baja de 5’-NTasa [17]. Esto induce una rápida y prolongada depleción linfocitaria, sobre todo de linfocitos B, que suele durar 10 o más meses tras la última administración [16]. De hecho, según se observó en estudios iniciales, los linfocitos B son especialmente sensibles a la acción de la cladribina [18]. En este contexto, los estudios con la formulación oral del fármaco han mostrado una disminución del 70-90% de linfocitos B CD19+ con una repoblación del 15-20% antes de la siguiente dosis de cladribina, y la depleción de linfocitos T CD4+, y sobre todo de CD8+, es mucho menos pronunciada [19,20]. Por el contrario, la cladribina tiene un efecto muy leve y transitorio sobre la inmunidad innata [21], lo cual aseguraría, al menos teóricamente, un estado de inmunocompetencia [22].

Farmacocinética y metabolismo

La biodisponibilidad de la cladribina es del 100% cuando se administra por vía endovenosa y del 37-51% cuando se administra por vía oral [23]. Se absorbe rápidamente en el intestino y alcanza concentraciones máximas después de 30-50 minutos de la administración oral [24], sin que la ingesta concomitante de alimentos afecte significativamente a su absorción [25]. Hasta el 20% del fármaco se une a proteínas plasmáticas [24]. El 25% de la cladribina se excreta sin cambios en la orina [26], y en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, dicha excreción puede verse disminuida en un 19% y 40%, respectivamente [27]. La cladribina puede atravesar la barrera hematoencefálica, alcanzando un 25% de la concentración plasmática en el líquido cefalorraquídeo [26]. La vida media es de 5,7-19,4 h y la distribución volumétrica varía de 54 a 357 L/m² [28].

Estudios iniciales con cladribina parenteral en pacientes con esclerosis múltiple

La cladribina se ha utilizado ampliamente en varias enfermedades hematológicas [29,30] y autoinmunes [31-33]. Sin embargo, su administración parenteral está indicada únicamente para la leucemia de células pilosas (tricoleucemia) y para la leucemia linfocítica crónica de células B que no haya respondido a terapia estándar o que haya progresado [34,35].

En cuanto a su uso para la EM, no existen estudios de fase I diseñados específicamente para la enfermedad. No obstante, basándose en la experiencia clínica adquirida en enfermedades oncológicas, en 1990 Sipe et al llevaron a cabo un estudio piloto con cladribina endovenosa en cuatro pacientes con EM progresiva y obtuvieron resultados prometedores [23,26].

En 1994 se publicó el primer estudio de fase II, aleatorizado, de diseño cruzado y comparado con placebo para pacientes con EM que cumplieran los criterios de Poser y que tuvieran un curso crónico progresivo [37,38]. Se incluyó a un total de 51 pacientes, los cuales fueron tratados durante un período de dos años. Para el grupo de cladribina y placebo, la edad media fue de 43 y 42,7 años, respectivamente, mientras que la media de la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS) basal fue de 4,7 y 4,6, respectivamente. Durante el primer año de tratamiento, el grupo activo recibió una dosis acumulada de 2,8 mg/kg de cladribina por vía endovenosa. En el segundo año de tratamiento, este grupo pasó a recibir placebo, mientras que el grupo placebo original pasó a recibir una dosis acumulada de 1,4 mg/kg de cladribina endovenosa (una dosis del 50% de la del grupo activo durante el primer año de tratamiento). Los resultados mostraron una eficacia significativa de cladribina en dosis de 2,8 mg/kg en la EDSS (p < 0,004), así como en la disminución del tiempo en aumentar 1 punto (p = 0,012) o 1,5 puntos (p = 0,024) para dicha escala. Este efecto fue menos pronunciado durante el segundo año de tratamiento (dosis más baja), lo que indica un posible efecto dosis-respuesta. Radiológicamente, se observó una disminución de lesiones con captación con contraste de gadolinio (Gd+) en el grupo activo (p < 0,001) que se mantuvo a lo largo de todo el estudio.

Un segundo estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo, incluyó a 52 pacientes con EM remitente recurrente (EMRR), quienes fueron asignados a recibir una dosis acumulada de 2,1 mg/kg de cladribina subcutánea (n = 27) o placebo (n = 25) y a quienes se realizó seguimiento durante 18 meses [39]. Los pacientes tratados con cladribina tuvieron un menor número y gravedad de recaídas, con una tasa anualizada de brotes (TAB) entre los meses 6 y 12 significativamente menor respecto al grupo placebo (p = 0,021). Esta diferencia se mantuvo durante todo el estudio (p = 0,01). Respecto a las variables radiológicas, el grupo tratado mostró menos lesiones Gd+ a partir del mes 7 (p = 0,0001), y dicha diferencia se mantuvo a lo largo de todo el estudio (p = 0,002). No se observaron diferencias en la EDSS.

Un tercer estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo y con grupo paralelo, evaluó la eficacia y seguridad de dos dosis de cladribina subcutánea en una población de 159 pacientes con EM progresiva (el 70%, formas secundarias progresivas, y el 30%, formas primarias progresivas) [21]. Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los tres brazos del estudio: cladribina subcutánea en dosis acumulada de 0,7 mg/kg (n = 53), cladribina subcutánea en dosis acumulada de 2,1 mg/kg (n = 52) o placebo (n = 54). La fase activa duró 12 meses, aunque se planificó una fase de extensión abierta durante seis años. El rango de edad de los pacientes incluidos fue de 21-60 años (media: 44 años), mientras que el rango de la EDSS fue de 3-6,6 (media: 5,6). Aunque los resultados no mostraron diferencias significativas para la EDSS, se observó una menor progresión en los pacientes tratados con ambas dosis de cladribina (24% y 27%, respectivamente) en comparación con el grupo placebo (33%). Radiológicamente, los pacientes tratados mostraron un menor número de lesiones Gd+ tanto para el brazo de 0,7 mg/kg (p = 0,013) como para el brazo de 2,1 mg/kg (p = 0,0017). Asimismo, el volumen de lesiones Gd+ fue menor en el grupo tratado (p < 0,004 para el brazo de 0,7 mg/kg y p = 0,001 para el brazo de 2,1 mg/kg). En cuanto al volumen medio de las lesiones en T₂, se observó un menor volumen lesional sólo en el brazo con dosis alta de cladribina (p = 0,040).

Finalmente, un estudio aleatorizado, de diseño cruzado y comparado con placebo, evaluó la eficacia de la cladribina subcutánea en un grupo de 84 pacientes con EMRR previamente no tratados y durante un período de seguimiento de dos años [40]. La dosis media total de cladribina administrada en el grupo activo fue de 2,45 mg/kg. Los resultados mostraron una reducción significativa en la TAB durante el primer año en el grupo tratado respecto al grupo control (p = 0,03). Asimismo, se observó una mejoría en la EDSS durante el primer año en el grupo tratado (p < 0,05) que no se mantuvo durante el segundo año de seguimiento. Después del primer año, el grupo placebo original pasó a recibir tratamiento activo. En este grupo no se observó disminución de la TAB; sin embargo, se apreció una estabilización de la EDSS. El estudio no incluyó parámetros radiológicos como marcadores de eficacia. Un resumen con los principales resultados de estos estudios iniciales se muestra en la tabla I.

Tabla I. Estudios iniciales de cladribina parenteral en pacientes con esclerosis múltiple (traducida y adaptada de [23]).
	N.º de pacientes	Vía	Dosis acumulada (mg/kg)	Duración (meses)	Eficacia			Refs.
					Brotes	Discapacidad	RM
EMP	51	IV	2,8 + placebo^a	12	No informado	+	+	[37,38]
			Placebo + 1,4^a		No informado	(+)	+
EMRR	52	SC	2,1 frente a placebo	18	+	–	+	[39]
EMSP/ EMPP	159	SC	0,7; 2,1; placebo (tres brazos)	12	–	–	+	[21]
EMRR	84	SC	2,45 + placebo^a	12	+	–	No incluida	[40]
			Placebo + 2,45^a		–	–
+: beneficio significativo; (+): menor efecto beneficioso; –: sin beneficio; EMP: esclerosis múltiple progresiva; EMPP: esclerosis múltiple primaria progresiva; EMRR: esclerosis múltiple remitente recurrente; EMSP: esclerosis múltiple secundaria progresiva; IV: intravenosa; RM: resonancia magnética; SC: subcutánea. ^aDiseño cruzado.

Estudios pivotales con cladribina oral en pacientes con esclerosis múltiple

Dados los buenos resultados observados con pulsos cortos de cladribina parenteral en pacientes con EM, se desarrolló una formulación oral para su uso en los siguientes ensayos clínicos [41].

Estudio CLARITY

El primer ensayo clínico con cladribina oral fue el estudio CLARITY [41], el cual incluyó a un total de 1.326 pacientes con EMRR, que fueron aleatorizados en tres grupos: cladribina en dosis acumulada de 3,5 mg/kg (n = 433), cladribina en dosis acumulada de 5,25 mg/kg (n = 456) o placebo (n = 437) durante un período de dos años (2005 a 2007). El diseño del estudio consistía en la administración de cursos cortos del fármaco (una o dos tabletas de 10 mg de cladribina durante 4-5 días) con el objetivo de asegurar un período prolongado de recuperación hematopoyética entre las dosis. Así, durante las 96 semanas del estudio se administraron (Fig. 2):

Para el brazo de 3,5 mg/kg, dos cursos de cladribina en las semanas 1 y 5, seguidos de dos cursos de placebo en las semanas 9 y 13, y, posteriormente, dos cursos más de cladribina en las semanas 48 y 52.
Para el brazo de 5,25 mg/kg, un total de seis cursos de cladribina en las semanas 1, 5, 9, 13, 48 y 52.
Para el brazo placebo, seis cursos en las semanas 1, 5, 9, 13, 48 y 52.

Figura 2. Diseño y resumen cronológico del estudio CLARITY, incluyendo su fase de extensión (traducida y modificada de [41]).

A partir de la semana 24, los pacientes con dos o más brotes o incremento de la EDSS recibían una terapia de rescate con interferón β-1a en dosis de 44 µg tres veces por semana. Las características basales de los pacientes fueron homogéneas en la mayoría de las variables entre los diferentes grupos, aunque la duración media de la enfermedad fue más corta en el grupo de 3,5 mg/kg (Tabla II).

Tabla II. Características basales de los pacientes incluidos en los estudios CLARITY y ORACLE-MS (traducida y modificada de [41,47]).
		Estudio CLARITY			Estudio ORACLE-MS
		Placebo (n = 437)	Cladribina 3,5 mg/kg (n = 433)	Cladribina 5,25 mg/kg (n = 456)	Placebo (n = 206)	Cladribina 3,5 mg/kg (n = 206)	Cladribina 5,25 mg/kg (n = 204)
Edad (años)^a		38,7 ± 9,9	37,9 ± 10,3	39,1 ± 9,9	32,2 ± 8,2	31,7 ± 9,1	31,9 ± 8,8
Sexo femenino		288 (65,9%)	298 (68,8%)	312 (68,4%)	138 (67%)	130 (63%)	132 (65%)
Peso medio (kg)^a		70,3 ± 15,4	68,1 ± 14,6	69,3 ± 14,8	NP	NP	NP
Etnia	Caucásica	429 (98,2%)	425 (98,2%)	446 (97,8%)	194 (94%)	197 (96%)	191 (94%)
	Afroamericana	1 (0,2%)	2 (0,5%)	4 (0,9%)	1 (< 1%)	0	4 (2%)
	Otra	7 (1,6%)	6 (1,4%)	6 (1,3%)	11 (5%)	9 (4%)	9 (4%)
Cualquier TIM previo^b		142 (32,5%)	113 (26,1%)	147 (32,2%)	NP	NP	NP
Tiempo desde el primer brote^a		8,9 ± 7,4 ^c	7,9 ± 7,2^c,e	9,3 ± 7,6 ^c	79,4 ± 17,9^d	78,7 ± 16,0 ^d	79,4 ± 17,6^d
EDSS	0	13 (3,0%)	12 (2,8%)	11 (2,4%)	NP	NP	NP
	1	70 (16,0%)	75 (17,3%)	80 (17,5%)	NP	NP	NP
	2	127 (29,1%)	133 (30,7%)	119 (26,1%)	NP	NP	NP
	3	96 (22,0%)	108 (24,9%)	108 (23,7%)	NP	NP	NP
	4	83 (19,0%)	71 (16,4%)	84 (18,4%)	NP	NP	NP
	≥ 5	48 (11,0%)	34 (7,9%)	54 (11,8%)	NP	NP	NP
	Media ± DE	2,9 ± 1,3	2,8 ± 1,2	3,0 ± 1,4	1,5 (RI: 1-2)	1,5 (RI: 1-2)	1,5 (RI: 1-2)
Lesiones en T₁Gd+	Pacientes con lesiones	128 (29,3%)	138 (31,9%)	147 (32,2%)	NP	NP	NP
Lesiones en T₁Gd+	Número de lesiones^a	0,8 ± 2,1	1,0 ± 2,7	1 ,0± 2,3	0 (RI: 0-1)	0 (RI: 0-1)	0 (RI: 0-1,5)
Volumen lesional en T₂ (mm³) ^a		14.287,6 ± 13.104,8	14.828 ± 16.266,8	17.202,1 ± 17.467,7	1.793,9 (RI: 721-3.790,8)	1.692,4 (RI: 855,5-4.028,3)	1.820,5 (RI: 819,7-4.772,7)
DE: desviación estándar; EDSS: escala expandida del estado de discapacidad; Gd+: captación de gadolinio; NP: no publicado; RI: rango intercuartílico (correspondiente al estudio ORACLE-MS); TIM: tratamiento inmunomodulador. ^a Media ± desviación estándar (DE); ^b Más comúnmente: Avonex ®, 11,2%; Betaferon ®, 10,6%; Rebif ®, 9,4%; Copaxone ®, 6,5%; ^c Valor expresado en años (correspondiente al estudio CLARITY); ^dValor expresado en días (correspondiente al estudio ORACLE-MS); ^eDiferencia estadísticamente significativa.

El objetivo primario del estudio fue la TAB a las 96 semanas, mientras que los objetivos secundarios incluyeron la proporción de pacientes libres de brotes, el tiempo hasta el primer brote, la proporción de pacientes que necesitaron terapia de rescate, el tiempo hasta la progresión sostenida de discapacidad, los parámetros de resonancia magnética y los parámetros de seguridad.

En febrero de 2008 se inició la fase de extensión del estudio CLARITY diseñada para dos años [42]. Después de un período medio de lavado de 40 semanas, los pacientes incluidos en cada uno de los brazos de tratamiento con cladribina fueron aleatorizados a tratamiento con una dosis total de 3,5 mg/kg o placebo (Figs. 2b-2e), y los pacientes en el grupo placebo original pasaron a tomar 3,5 mg/kg de cladribina (Fig. 2a). Los resultados del estudio CLARITY mostraron una disminución significativa de la TAB a las 96 semanas en los dos brazos tratados con cladribina respecto a placebo (0,14 para el brazo de 3,5 mg/kg y 0,15 para el brazo de 5,25 mg/kg, frente a 0,33 para el brazo placebo), lo que comportó una reducción relativa de la TAB del 57,6% y 54,5%, respectivamente (p < 0,001 para ambas comparaciones) (Tabla III). Además, se observó un efecto beneficioso precoz en ambos grupos de tratamiento activo, con una reducción significativa de la TAB a las 16 semanas de tratamiento [16]. Así mismo, en un análisis post hoc, este efecto beneficioso sobre la TAB se mantuvo cuando los pacientes eran estratificados según edad, sexo, uso de tratamiento inmunomodulador previo y gravedad basal de la enfermedad [43]. La proporción de pacientes libres de brotes a las 96 semanas fue significativamente mayor en los dos grupos tratados con cladribina (79,7% y 78,9%, respectivamente) respecto al grupo placebo (60,9%) (p < 0,001 para ambas comparaciones). Además, el tiempo hasta el primer brote fue mayor en los dos grupos de pacientes con tratamiento activo respecto al grupo placebo (p < 0,001 para ambas comparaciones) (Tabla III).

Tabla III. Resumen de los principales resultados observados en los tres ensayos clínicos de fase III con cladribina en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente o síndrome clínicamente aislado (traducida y modificada de Giovannoni et al [41]).

CLARITY

CLARITY extensión

ORACLE-MS

Placebo
(n = 437)

Cladribina
3,5 mg/kg
(n = 433)

Cladribina
5,25 mg/kg
(n = 456)

a: PC
(3,5 mg/kg)
(n = 244)

b: CP
(3,5 mg/kg)
(n = 98)

c: CC
(7 mg/kg)
(n = 186)

d: CP
(5,25 mg/kg)
(n = 92)

e: CC
(8,75 mg/kg)
(n = 186)

Placebo
(n = 206)

Cladribina
3,5 mg/kg
(n = 206)

Cladribina
5,25 mg/kg
(n = 204)

Brotes

TAB

0,33

0,14

0,15

0,10

0,15

0,10

0,13

0,12

Reducción relativa

–

57,6%^a

54,5%^a

60,7%^a

Pacientes
libres de brotes

60,9%

79,7%^a

78,9% a

79,6%^a

75,6%^f

81,2% ^f

75,3%^f

76,7%^f

Tiempo hasta el
1^.er brote (meses)

4,6

13,4 ^a

13,3 ^a

Pacientes que requirieron TIM

6,2%

2,5% ^a

2% ^c

Parámetros
de RM (reducción)

Lesiones Gd+

–

85,7% ^a

87,9% ^a

–

89,3%^a

90,5%^a

Lesiones en T₂

–

73,4% ^a

76,9% ^a

–

78,8%^a

73,1%^a

LCU

–

74,4% ^a

77,9% ^a

–

84,3%^a

86,1%^a

Conversión
a EM (Poser)

Pacientes que convirtieron

34%

13%

15%

Reducción
del riesgo

–

67%^b

62%^b

Conversión
a EM (McDo-
nald 2005)

Pacientes que convirtieron

82%

54%

49%

Reducción
del riesgo

–

50%^b

57%^b

Progresión de discapacidad

Pacientes
sin PSD-3m

79,4%

85,7% ^d

84,9% ^e

75,8% ^f

72,4% f

77,4% ^f

78,3% ^f

76,3% ^f

CC: cladribina a cladribina; CP: cladribina a placebo; EM: esclerosis múltiple; Gd+: lesiones con captación de gadolinio; LCU: lesiones combinadas únicas; NA: no aplicable; NP: no publicado; PC: placebo a cladribina; PSD-3m: progresión sostenida de discapacidad durante tres meses; RM: resonancia magnética; TAB: tasa anualizada de brotes; TIM: tratamiento inmunomodulador. ^ap < 0,001; ^b p < 0,0001; ^c p < 0,003; ^d p = 0,002; ^e p = 0,03; ^fValor p no aplicable.

Los pacientes en el brazo placebo requirieron más terapia de rescate respecto a los que fueron tratados con 3,5 mg/kg (6,2% frente a 2,5%, respectivamente; p < 0,001) o 5,25 mg/kg (6,2% frente a 2%, respectivamente; p = 0,003) de cladribina.

El tiempo hasta la progresión sostenida de discapacidad durante tres meses fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron cladribina (13,6 meses en cada brazo de cladribina) que en los que recibieron placebo (10,8 meses), con una reducción del riesgo del 33% para el brazo de 3,5 mg/kg (hazard ratio: 0,67; p = 0,02) y del 31% para el brazo de 5,25 mg/kg (hazard ratio: 0,69; p = 0,03). Dicho de otra forma, la proporción de pacientes sin progresión sostenida de discapacidad durante tres meses fue del 85,7% para el brazo de 3,5 mg/kg y del 84,9% para el brazo de 5,25 mg/kg (Tabla III).

En cuanto a los parámetros de RM, ambos grupos de pacientes tratados con cladribina (3,5 y 5,25 mg/kg) tuvieron menos lesiones que los tratados con placebo, con reducciones relativas para: lesiones Gd+ (85,7% y 87,9%, respectivamente; p < 0,001 para ambas comparaciones), lesiones nuevas en T₂ (73,4% y 76,9%, respectivamente; p < 0,001 para ambas comparaciones) y lesiones únicas combinadas (74,45% y 77,9%, respectivamente; p < 0,001 para ambas comparaciones), las cuales fueron definidas como lesiones nuevas Gd+ o lesiones nuevas en T₂ (o aumento de su tamaño). Esta mejoría radiológica también se mantuvo en un análisis post hoc, cuando los pacientes eran estratificados según la gravedad basal de su enfermedad, el número de brotes previos o el número basal de lesiones Gd+ [44]. Estudios posteriores evaluando la no evidencia de actividad de la enfermedad han demostrado beneficio en ambos brazos de tratamiento (3,5 y 5,25 mg/kg) respecto al placebo a las 24 semanas (67,3% y 69,7%, respectivamente; p < 0,001 para ambas comparaciones), a las 48 semanas (54,2% y 56,1%, respectivamente; p < 0,001 para ambas comparaciones) y a las 96 semanas de tratamiento (44,2% y 46%, respectivamente; p < 0,001 para ambas comparaciones) [45]. Estos resultados beneficiosos se mantenían si los pacientes eran estratificados según si habían recibido o no tratamiento inmunomodulador previo o si tenían una duración de la enfermedad menor de 3 años, de 3 a 10 años o mayor de 10 años [45].

Otro estudio que evaluó el porcentaje anualizado de cambio en el volumen cerebral a dos años demostró que los pacientes tratados con cladribina tenían una reducción significativa de éste (–0,56% para la dosis de 3,5 mg/kg, p = 0,01, y –0,5,7% para la dosis de 5,25 mg/kg, p = 0,019) respecto al placebo (–0,7%) [46]. En este mismo estudio se observó que los pacientes con un menor porcentaje anualizado de cambio en el volumen cerebral tenían una menor probabilidad acumulada de progresión de discapacidad a dos años [46].

Respecto a los resultados observados en la fase de extensión del estudio CLARITY, la proporción de pacientes libres de brotes fue similar a la observada en el estudio original [42]. Los pacientes que en el estudio CLARITY iniciaron en la rama de placebo y que en la fase de extensión pasaron a tomar una dosis acumulada de 3,5 mg/kg de cladribina (Fig. 2a) mostraron una reducción significativa de la TAB (0,10 frente a 0,26), con una reducción relativa del 60,7% (p < 0,0001) (Tabla III; Fig. 3a). Por otro lado, los pacientes que habían recibido alguna de las dosis de cladribina y que fueron aleatorizados a placebo en el estudio de extensión (Figs. 2b, 2d) no mostraron un aumento significativo de la TAB ni del resto de parámetros incluidos como objetivos secundarios (Tabla III; Figs. 3b, 3d). Finalmente, los pacientes que fueron aleatorizados a una dosis adicional acumulada de 3,5 mg/kg (Figs. 2c, 2e) no mostraron un beneficio adicional respecto al estudio original (Tabla III; Figs. 3c, 3e).

Figura 3. Resultados comparativos entre los datos del estudio CLARITY [41] y su fase de extensión [42] (traducida y adaptada de [16]).

Estudio ORACLE-MS

El estudio ORACLE-MS evaluó la eficacia y seguridad de la cladribina oral en pacientes con síndrome clínicamente aislado y alto riesgo de conversión a EM [47]. Se incluyó a un total de 616 pacientes con síndrome clínicamente aislado, quienes fueron aleatorizados en tres grupos: cladribina en dosis acumulada de 3,5 mg/kg (n = 206), cladribina en dosis acumulada de 5,25 mg/kg (n = 204) o placebo (n = 206) durante un período de dos años (entre 2008 y 2010). El diseño del estudio fue el mismo que para el estudio CLARITY (Fig. 2). El objetivo primario fue el tiempo hasta la conversión a EM según los criterios de Poser y de McDonald de 2005, mientras que los objetivos secundarios incluían parámetros de resonancia magnética. Debido a la decisión negativa por parte de las autoridades reguladoras para la aprobación de la cladribina basándose en los datos presentados del estudio CLARITY, Merck decidió suspender precozmente el estudio ORACLE-MS en octubre de 2011 [48]. Sin embargo, los resultados mostraron que la cladribina (en dosis de 3,5 y 5,25 mg/kg) redujo significativamente la conversión a EM tanto por los criterios de Poser (67% y 62%, respectivamente; p < 0,0001 para ambas comparaciones) como por los criterios de McDonald de 2005 (50% y 57%, respectivamente; p < 0,0001 para ambas comparaciones) (Tabla III). Asimismo, en el brazo con dosis de 3,5 mg/kg se observó una reducción relativa de lesiones Gd+ y de lesiones combinadas únicas del 89,3% y 84,3%, respectivamente (p < 0,001 para ambas comparaciones), mientras que en el brazo con dosis de 5,25 mg/kg la reducción fue del 90,5% y 86,1%, respectivamente (p < 0,001 para ambas comparaciones) (Tabla III).

Otros estudios con cladribina oral

El estudio ONWARD es un ensayo de fase 2 que evalúa la cladribina oral como terapia añadida a interferón β-1a subcutáneo (Rebif ^®), intramuscular (Avonex ^®) o interferón β-1b subcutáneo (Betaferon ^®) en pacientes con EMRR o EM secundaria progresiva clínicamente activa (brotes) durante un período de dos años [49]. Los pacientes reciben de forma aleatoria una dosis total acumulada de 3,5 mg/kg de cladribina (n = 124) o placebo (n = 48). Los resultados de este estudio aún no se han publicado, pero datos preliminares indican un menor número medio de brotes en el grupo tratado con cladribina añadida respecto al placebo (0,23 frente a 0,54; p < 0,001) [50]. Asimismo, los datos preliminares indican un menor número de lesiones Gd+ en el grupo activo (análisis estadístico aún no disponible) [50].

Todos los pacientes que han participado en alguno de los ensayos clínicos con cladribina oral se han incluido en un estudio observacional de seguimiento prospectivo (estudio PREMIERE) con el objetivo de evaluar la seguridad a largo plazo del fármaco [51]. Tampoco se dispone aún de datos publicados sobre este estudio.

Seguridad y tolerabilidad

El perfil de tolerabilidad de las diferentes dosis de cladribina oral evaluadas en los ensayos clínicos hasta ahora es muy bueno [52]. En el estudio CLARITY, el 86,6% de los pacientes tratados con cladribina y el 86,3% de los pacientes en el grupo placebo completaron el estudio [41].

La mayoría de los efectos adversos en cada estudio se clasificaron como leves o moderados, y la mayoría ocurrieron con una frecuencia similar entre los grupos evaluados con excepción de la linfopenia, la cual fue mayor en los grupos tratados con cladribina [53]. Entre los efectos adversos más comunes están cefaleas, náuseas, infecciones del tracto urinario y rinofaringitis [41].

Efectos adversos de especial interés

Linfopenia

La depleción linfocitaria es uno de los efectos adversos más previsibles en los pacientes tratados con cladribina dado su mecanismo de acción [18-20,54]. En el estudio CLARITY se notificó linfopenia en el 21,6% de los pacientes en el brazo tratado con 3,5 mg/kg, en el 31,5% de los pacientes en el brazo tratado con 5,25 mg/kg y en el 1,8% de los pacientes en el brazo placebo. Los niveles de linfocitos alcanzaron su valor más bajo entre la tercera y cuarta semanas después del primer curso de tratamiento [41]. A las 48 semanas se observó una recuperación incompleta, mientras que a las 96 semanas, la recuperación alcanzó un 56% del valor basal para el brazo de 3,5 mg/kg y del 52% para el de 5,25 mg/kg. Se registraron linfopenias de grado 3 y 4 en un 25,6% de los pacientes en el grupo de 3,5 mg/kg, en un 44,9% en el grupo de 5,25 mg/kg y en un 0,5% en el grupo placebo, lo que demuestra un efecto dependiente de la dosis [52]. La mayor y más rápida reducción se observó en los linfocitos B (CD19+), con los valores más bajos a las 13 semanas después de cada dosis y una recuperación casi completa entre las semanas 24 y 48 [20,55]. Por otro lado, en el estudio ORACLE-MS se notificó linfopenia en el 12% de los pacientes en el grupo de 3,5 mg/kg y en el 24% en el grupo de 5,25 mg/kg, y no se observó linfopenia en el grupo placebo [47].

Los datos obtenidos a largo plazo a partir del estudio CLARITY [41], de su fase de extensión [42] y del estudio PREMIERE [51] muestran que la cladribina, en una dosis total acumulada de 3,5 mg/kg, produce una rápida depleción linfocitaria en el primer y segundo años de tratamiento activo, seguida de una recuperación gradual parcial hacia el final de cada ciclo y una recuperación prácticamente total del número de linfocitos desde el final del segundo año de tratamiento en adelante (Fig. 4) [55].

Figura 4. Evolución de la depleción linfocitaria producida por la cladribina a partir del estudio CLARITY [41] y su fase de extensión [42], y del estudio PREMIERE [51] (traducida y adaptada de [16]).

Infecciones

En los estudios CLARITY [41] y su fase de extensión [42], la incidencia de infecciones, incluyendo las más frecuentes y leves, así como las más graves, fue similar entre los grupos (incluyendo el brazo placebo). De hecho, en el estudio CLARITY, el 99% de las infecciones se consideró como leve o moderado. La única excepción fue para el herpes zóster, el cual fue más frecuente en los pacientes tratados con cladribina y mostró una correlación inversa con la cantidad de linfocitos en sangre (p = 0,003) [41]. En el estudio ORACLE-MS, las infecciones por el virus del herpes también tuvieron una incidencia similar entre los grupos [47], y el herpes cutáneo fue la manifestación más frecuente. Se han notificado tres casos de tuberculosis en los pacientes que han recibido tratamiento con cladribina, uno de ellos como parte del estudio CLARITY.

Hasta ahora, se ha informado de cinco casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes tratados con cladribina, pero ninguno de ellos con EM [56]. La indicación de cladribina en estos pacientes fue macroglobulinemia de Waldenström (en dos casos), leucemia de células pilosas, mastocitosis sistémica agresiva y linfoma no Hodgkin [23].

Neoplasias

En el estudio CLARITY [41], la incidencia de neoplasias (incluyendo benignas, malignas o inespecíficas) fue ligeramente mayor en los pacientes tratados con cladribina (1,4% para la dosis de 3,5 mg/kg y 0,9% para la dosis de 5,25 mg/kg) respecto al grupo placebo [41]. Se notificaron cuatro pacientes con neoplasias malignas (carcinoma de ovario, carcinoma pancreático, melanoma y coriocarcinoma) en el grupo tratado con cladribina y ninguno en el grupo placebo. En cuanto a las neoplasias benignas, se informó de nueve casos de leiomiomas uterinos en el grupo activo y de uno en el grupo placebo. En la fase de extensión del estudio no se observó un aumento significativo de neoplasias en los diferentes grupos [42].

En el estudio ORACLE-MS, la incidencia de neoplasias (incluyendo benignas, malignas o inespecíficas) fue menor en los pacientes tratados con cladribina (1% para la dosis de 3,5 mg/kg y < 1% para la de 5,25 mg/kg) respecto al grupo placebo (3%) [47].

Debido a estos resultados aparentemente contradictorios, los datos de los estudios CLARITY y ORACLE-MS se estudiaron mediante un metaanálisis junto con datos de incidencia de neoplasias descritos en otros estudios de fase III con diferentes tratamientos inmunomoduladores en pacientes con EMRR [57]. Los resultados demostraron que la cladribina, respecto a otros tratamientos inmunomoduladores, no presenta diferencias en cuanto al aumento en la incidencia de neoplasias [57].

Muertes

Hasta ahora se han notificado seis muertes en los pacientes incluidos en los diferentes estudios, con una distribución equitativa entre los diferentes grupos, incluido el brazo placebo [52]. Las muertes fueron: suicidio (placebo), ictus hemorrágico (placebo), infarto agudo de miocardio (cladribina 3,5 mg/kg), ahogamiento (cladribina 5,25 mg/kg), carcinoma pancreático metastásico (cladribina 3,5 mg/kg) y parada cardiorrespiratoria (cladribina 5,25 mg/kg). En este último caso se confirmó mediante necropsia una tuberculosis preexistente (antes de iniciar la cladribina, por lo que no se asoció con el tratamiento) [52]. En todo caso, ninguna de estas muertes se relacionó directamente con la cladribina.

Recomendaciones especiales

Fertilidad, embarazo y lactancia

Aunque los estudios preclínicos no mostraron efectos de la cladribina sobre la fertilidad femenina, en estudios en ratones y conejos se observó un claro efecto teratógeno [48,58]. Otro estudio en ratones machos mostró deformidades esqueléticas en la descendencia, por lo que la EMA concluyó que el fármaco podría inferir daño genético a las células espermatógenas [48]. Posteriormente, aun cuando en los estudios de fase III la contracepción fue específicamente indicada, se notificaron 13 embarazos: tres en el estudio CLARITY, tres en la fase de extensión y siete en el estudio ORACLE-MS. De estos embarazos, siete finalizaron en recién nacidos saludables y no se dispone de información de los seis restantes [16].

Por ello, en las mujeres en edad fértil debe descartarse un embarazo antes del inicio del tratamiento y evitarlo mediante el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante éste y por lo menos hasta seis meses después de la última dosis. En el caso de los pacientes varones, deberán tomar precauciones a fin de evitar el embarazo de su pareja durante el tratamiento con cladribina y por lo menos hasta seis meses después de la última dosis [58-61].

Se desconoce si la cladribina se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los niños amamantados, la lactancia materna está contraindicada durante el tratamiento y hasta una semana después de la última dosis [58-61].

Vacunas

En pacientes que reciben tratamiento con cladribina, la administración de vacunas con microorganismos vivos o vivos atenuados está contraindicada. La vacunación deberá posponerse hasta que el recuento linfocitario recupere los valores normales [58-61].

Conclusiones

A pesar de los resultados positivos observados con cladribina en el estudio CLARITY [41], los informes no favorables provenientes de la Food and Drug Administration estadounidense y de la EMA sobre su mecanismo de acción y posible asociación a infecciones oportunistas graves y neoplasias provocaron que inicialmente se rechazara su comercialización en 2011 [48]. Sin embargo, gracias a los nuevos datos aportados por el estudio de extensión [42], el estudio ORACLE-MS [47], el estudio observacional PREMIERE [51] y el metaanálisis con datos de otros tratamientos inmunomoduladores [57], en junio de 2017 Merck recibió la aprobación por parte de la EMA para la comercialización de la cladribina en Europa, en una dosis total acumulada de 3,5 mg/kg [59].

En pacientes con EMRR, la cladribina redujo significativamente el número de brotes, el riesgo de progresión de la discapacidad y la actividad inflamatoria por resonancia magnética [41]. Este efecto beneficioso se mantuvo como mínimo durante dos años más allá de las 96 semanas de duración del estudio CLARITY (tal y como se observó en la fase de extensión de dicho estudio) [42], donde los pacientes que habían recibido tratamiento activo y pasaron a placebo (Figs. 3b, 3d) no mostraron un aumento en la tasa de brotes durante el seguimiento. Aunque estos resultados confirmaban la eficacia de la cladribina a largo plazo, el número reducido de pacientes aleatorizados respecto al estudio inicial sugiere que su interpretación se haga con cautela. En el mismo estudio, la ausencia de un efecto de adición –es decir, la falta de beneficio adicional en los pacientes con dosis acumuladas mayores de 3,5 mg/kg de cladribina (Figs. 3c, 3d, 3e)– motivó la aprobación de dicha dosis para su uso comercial [59]. En pacientes con síndrome clínicamente aislado, la cladribina redujo significativamente el tiempo hasta la conversión a EM clínicamente definida según los criterios de Poser, el tiempo hasta la conversión a EM según los criterios de McDonald de 2005 y la actividad inflamatoria por resonancia magnética [47]. De hecho, se trata del único fármaco oral que ha demostrado eficacia en este grupo de pacientes.

Por lo tanto, la creciente complejidad en el manejo terapéutico de la EM y, afortunadamente, la cantidad de fármacos actualmente disponibles para la EM, sobre todo para los que tienen un perfil más potente, hacen que la cladribina, gracias a su eficacia, comodidad en la posología (vía oral y durante períodos cortos), mecanismo de acción (reconstitución inmune) y perfil de seguridad, se considere no sólo como una de las opciones para el tratamiento de formas más activas de la enfermedad, sino como la primera terapia de inducción oral para pacientes con EM. Sin embargo, nuevos estudios de seguimiento, así como estudios en práctica clínica habitual (real world evidence), permitirán extraer conclusiones a largo plazo respecto a la efectividad a medio y largo plazo, el perfil de efectos adversos graves relacionados con la linfopenia y el riesgo de malignidad.

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Cladribine in the treatment of relapsing multiple sclerosis

Summary. Multiple sclerosis is a chronic neurological disease of the central nervous system where inflammation and neurodegeneration converge, inducing a disorder with both a progressive course and a high degree of disability. Multiple sclerosis usually begins between the ages of 20 and 40 and affects two to three times as many women as men. The main objective of pharmacological management is to reduce the inflammation and to delay the disability onset. Many of the currently available drugs have shown different degrees of efficacy associated to a specific adverse events profile. In routine clinical practice, an usual therapeutic approach is called escalation therapy; that is, starting with a moderate-efficacy treatment according to the clinical-radiological inflammatory profile, taking into account the patient’s personal situation (pregnancy desire, fear of needles, prior comorbidity) and then move on to a high-efficacy treatment in case of suboptimal response. Thus, adverse events are minimized. However, many authors defend a more aggressive approach (induction therapy); that is, using high-efficacy treatments in the early stages to, after controlling the inflammation, move on to a moderate-efficacy treatment. Cladribine is an oral immunosuppressant recently approved in Europe for the treatment of highly active relapsing multiple sclerosis. Its effectiveness, comfort in posology and safety, make it an option not only for aggressive forms of the disease, but as a possible induction therapy.

Key words. Cladribine. Clinical trials. Immunomodulator treatment. Lymphopenia. Multiple sclerosis. Infections. Neoplasms.

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