Síndromes epilépticos de inicio neonatal

Síndromes epilépticos de inicio neonatal. Etiologías y proceso diagnóstico

M.C. Fons-Estupiña [REV NEUROL 2018;66 (Supl. 2):S61-S69] PMID: 29876916 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.66S02.2018189

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Volumen 66 | Número S02 | Nº de lecturas del artículo 130.021 | Nº de descargas del PDF 1.677 | Fecha de publicación del artículo 05/06/2018

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Introducción Generalidades Síndromes epilépticos del recién nacido: características electroclínicas Convulsiones neonatales benignas Epilepsia neonatal benigna familiar Encefalopatía epiléptica infantil temprana (síndrome de Ohtahara)Encefalopatía mioclónica precoz Mecanismos fisiopatógenos de los síndromes epilépticos del recién nacido Canalopatías Sinaptopatías Errores congénitos del metabolismo Proceso diagnóstico Anamnesis y exploración física Estudios de primera línea urgentes Estudios complementarios y analíticos específicos Conclusiones

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RESUMEN

Las convulsiones neonatales constituyen la forma de expresión más frecuente de patología neurológica en el período neonatal. Son una emergencia neurológica y por ello requieren un diagnóstico y tratamiento urgente, puesto que asocian un riesgo elevado de mortalidad neonatal o de pronóstico neurológico adverso. La mayoría de las convulsiones neonatales son sintomáticas y secundarias a una etiología identificable. Las causas son muy heterogéneas. En esta revisión describiremos los aspectos electroclínicos y etiológicos, y analizaremos el proceso diagnóstico de los principales síndromes epilépticos del recién nacido. La importancia de su diagnóstico se debe a que algunos trastornos son susceptibles de tratamientos específicos, como el caso de algunas canalopatías o los errores congénitos del metabolismo sensibles a vitaminas, por lo que el diagnóstico y el tratamiento precoz son fundamentales para evitar una evolución catastrófica. Palabras claveKCNQ2 Brote-supresión Convulsiones neonatales Epilepsia mioclónica precoz Síndrome de Ohtahara

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Introducción

Las convulsiones neonatales constituyen la forma de expresión más frecuente de patología neurológica en el período neonatal (desde el nacimiento hasta los 28 días de vida). Consisten en una alteración paroxística de la función neurológica que puede ser motora, de la conducta, autonómica o una combinación de éstas. La incidencia de convulsiones en el recién nacido a término se estima que es de 1-3/ 1.000 recién nacidos vivos [1]. A menudo las convulsiones neonatales son el reflejo de una disfunción o daño en el cerebro inmaduro y suponen una emergencia neurológica que requiere un diagnóstico y tratamiento urgente, puesto que asocian un riesgo elevado de mortalidad neonatal o de pronóstico neurológico adverso [2]. Además, la actividad epileptiforme puede interrumpir los procesos críticos de desarrollo cortical que ocurren durante el período neonatal y que conducen a déficits neurocognitivos a largo plazo, así como mayor riesgo de epilepsia en edades posteriores. Por ello, una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos únicos que operan en el cerebro inmaduro es necesaria con el fin de desarrollar estrategias terapéuticas específicas para las convulsiones en período neonatal.

Numerosos estudios experimentales y clínicos demuestran que el cerebro del recién nacido posee múltiples diferencias fundamentales en función, composición celular y conectividad en comparación con el cerebro en edad infantil o del adulto. El período neonatal resulta especialmente vulnerable para el desarrollo de convulsiones a causa de la combinación de factores específicos del cerebro en desarrollo, entre los que destacan los siguientes factores sinápticos:

Las sinapsis excitatorias predominan en las redes neuronales en la corteza cerebral y las estructuras límbicas en el recién nacido a término [3]. Además, existe un exceso de densidad sináptica en el primer año de vida en los humanos y los primates [4]. Los receptores de glutamato (NMDA, AMPA y kainato), principal neurotransmisor excitatorio, los canales iónicos y los transportadores se expresan a niveles que promueven la excitación.
Falta de la inhibición clásica y presencia de receptores gabérgicos despolarizantes en el cerebro neonatal que se relacionan con una excitación paradójica del ácido gamma-aminobutírico por el acúmulo de cloro intracelular por predominio de la expresión del cotransportador de cloro KCC1 y la baja densidad de receptores inhibidores KCC2 [5-7]. En el cerebro humano, el canal KCC1 permite la afluencia de Cl^– intracelularmente y predomina en el recién nacido a término, y KCC2 no se expresa hasta la mitad del primer año de vida, por lo que, en las neuronas inmaduras, las concentraciones intracelulares de Cl^– son altas, debido a una falta de expresión del canal de (Cl^–)-exportador KCC2.

Las convulsiones neonatales son con mayor frecuencia sintomáticas y en respuesta a una etiología identificable. Las causas son muy heterogéneas (Tabla I) [8]. La causa más común de las convulsiones neonatales es la encefalopatía hipóxico-isquémica, seguida de accidentes vasculares cerebrales isquémicos y hemorrágicos, y con menor frecuencia de infecciones del sistema nervioso central, malformaciones congénitas del desarrollo cortical, errores congénitos del metabolismo y síndromes epilépticos de origen genético. En esta revisión describiremos los aspectos electroclínicos y etiológicos, y analizaremos el proceso diagnóstico de los principales síndromes epilépticos del recién nacido.

Tabla I. Causas de convulsiones neonatales (frecuencia) [8].
Encefalopatía hipóxico-isquémica	38%
Infarto arterial isquémico	18%
Hemorragia intracraneal	12%
Encefalopatía epiléptica (origen genético)	6%
Infección	4%
Malformación cerebral	4%
Trastornos metabólicos transitorios (hipoglucemia, trastornos de los electrólitos)	4%
Errores congénitos del metabolismo	3%
Epilepsia neonatal benigna familiar	3%
Otras/desconocida	9%

Generalidades

Los síndromes epilépticos del recién nacido y las encefalopatías epilépticas de inicio neonatal son una causa rara de convulsiones neonatales, aunque, como causa de convulsiones neonatales refractarias, su frecuencia se eleva hasta el 30%. La importancia de su diagnóstico se debe a que algunos trastornos son susceptibles de tratamientos específicos, como algunas canalopatías o los errores congénitos del metabolismo sensibles a vitaminas, por lo que el diagnóstico y el tratamiento precoz son fundamentales para evitar una evolución catastrófica.

El diagnóstico de las convulsiones neonatales se basa en el reconocimiento clínico y en la monitorización mediante electroencefalograma (EEG) o EEG integrado por amplitud. El uso de este último se ha generalizado en la mayoría de las unidades de cuidados intensivos neonatales. El video-EEG ha permitido una mejor definición de los diferentes fenotipos electroclínicos de los síndromes epilépticos de inicio neonatal. Recientemente, los avances de las técnicas de diagnóstico genético avanzado (exoma clínico, exoma completo, genoma completo) han permitido la identificación de variantes dominantes de novo en determinados genes como causa de encefalopatía epiléptica de inicio precoz.

Síndromes epilépticos del recién nacido: características electroclínicas

Los síndromes epilépticos del recién nacido incluyen las siguientes entidades clínicas:

Convulsiones neonatales benignas (convulsiones del quinto día).
Epilepsia neonatal benigna familiar (ENBF). 
Encefalopatía epiléptica infantil precoz o síndrome de Ohtahara.
Encefalopatía epiléptica mioclónica precoz (EMP).

Mientras que las convulsiones neonatales benignas y la ENBF son formas autolimitadas y en la mayoría de los casos su neurodesarrollo es normal, la EMP y el síndrome de Ohtahara son encefalopatías epilépticas del desarrollo neonatales graves que se caracterizan por una interrupción grave de las funciones cerebrales y del neurodesarrollo, y las convulsiones suelen ser farmacorresistentes. Ambas son bastante similares en términos de edad de inicio, aspecto del EEG (brote-supresión) y algunos tipos de convulsiones superpuestas; por lo tanto, su distinción a menudo es difícil, y algunas veces imposible, en el inicio de la enfermedad [9,10]. En la tabla II se resumen las principales características electroclínicas de los síndromes epilépticos de inicio neonatal.

Tabla II. Resumen de las manifestaciones electroclínicas de los síndromes epilépticos de inicio neonatal.
	Tipo de crisis	Hallazgos electroencefalográficos	Etiología	Pronóstico
Convulsiones neonatales benignas	Clonías focales, multifocales (4-6 días de vida). Examen físico normal intercrisis	Inespecífico Interictal: theta pointu alternant, alteraciones multifocales, patrón discontinuo Ictal: punta-onda lenta rítmica en regiones rolándicas	Desconocida	Bueno
Epilepsia neonatal benigna familiar	Crisis tónicas con síntomas autonómicos. Asocian apnea con desaturación o bradicardia. Crisis clónicas menos frecuentes. Examen físico normal intercrisis	Inespecífico Interictal: normal o patrón discontinuo, anomalías focales o multifocales, theta pointu alternant Ictal:?aplanamiento inicial del trazado, posteriormente descargas punta-onda asimétricas	Canalopatía autosómica dominante (antecedentes familiares) KCNQ2/KCNQ3	Fin de las crisis a los seis meses. 14% de recurrencia de crisis. Neurodesarrollo normal
Síndrome de Ohtahara	Crisis tónicas focales o generalizadas con síntomas autonómicos. Recién nacido con encefalopatía	Brote-supresión tanto en vigilia como en el sueño	Errores congénitos del metabolismo Canalopatías (KCNQ2, SCN2A) Sinaptopatías (STXBP1, ARX)	Desfavorable. Encefalopatía grave, epilepsia refractaria. Evolución a síndrome de West o síndrome de Lennox-Gastaut
Epilepsia mioclónica precoz	Crisis mioclónicas (erráticas, axiales, de las extremidades o faciales). Ocasionales crisis clónicas focales o crisis tónicas. Recién nacido con encefalopatía	Brote-supresión predominantemente en el sueño	Errores congénitos del metabolismo (Tabla III)	Desfavorable. Encefalopatía grave, epilepsia refractaria. Formas sensibles a las vitaminas. Mejor pronóstico

Convulsiones neonatales benignas

Se denominan coloquialmente convulsiones del quinto día. Se caracterizan por movimientos clónicos unilaterales, bilaterales o migratorios de las extremidades y la cara que duran minutos. También pueden asociar apnea. No existe historia familiar de convulsiones neonatales o epilepsia, por lo que este síndrome a menudo es un diagnóstico de exclusión. Las convulsiones desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos y la evolución es favorable [10,11]. Los tratamientos a largo plazo no son necesarios.

Epilepsia neonatal benigna familiar

Pertenece a un grupo de síndromes epilépticos benignos autosómicos dominantes con convulsiones que típicamente comienzan en el segundo o tercer día de vida (en recién nacidos a término). Existen antecedentes familiares de convulsiones neonatales. Aproximadamente, el 90% de los casos se ha relacionado con mutaciones en el gen KCNQ2 que codifica el canal de K⁺ dependiente de voltaje K_V7.2; también se han descrito casos con menor frecuencia en relación con KCNQ3 y SCN2A [12]. Las convulsiones generalmente se inician con una fase tónica inicial (simétrica o asimétrica), asociada a apnea/cianosis y seguida de movimientos clónicos, unilaterales o bilaterales, simétricos o no. La semiología también puede consistir en ‘mirada fija’, con la detención de la actividad asociada a fenómenos autonómicos u oculofaciales. Las convulsiones clónicas puras son raras. Las convulsiones son breves y pueden ser muy frecuentes, hasta 30 episodios al día. La exploración física intercrisis es normal.

En el video-EEG, la actividad de base suele ser normal. Los registros del EEG intercríticos son normales o muestran pequeñas anomalías epileptiformes focales o multifocales [12]. Ocasionalmente se observa un patrón llamado ‘theta pointu alternant’, que se define como una actividad theta alterna o discontinua, que puede entremezclarse con ondas agudas. Este patrón no es específico de la ENBF. En el EEG ictal, las convulsiones comienzan con un aplanamiento difuso bilateral, eventualmente asimétrico, de la actividad de fondo durante 5-20 segundos (que corresponde a la fase tónica o al período de apnea), seguido de ondas lentas rítmicas focales o bilaterales, de gran amplitud, y posteriormente de ondas agudas sobre las áreas frontales, temporales o centrales (que corresponden a vocalizaciones, masticación o movimientos clónicos unilaterales o bilaterales) [13]. La remisión de las crisis ocurre alrededor de los 4-6 meses de edad, independientemente del tratamiento. El neurodesarrollo es generalmente normal, y algunos casos, hasta un 15-25%, pueden presentar convulsiones febriles o afebriles en la infancia después de un período prolongado sin convulsiones [12]. La sospecha diagnóstica se hace según el tipo de crisis, la normalidad de la exploración neurológica intercrisis y los antecedentes familiares [12,13]. Ante la sospecha de esta entidad, y si las crisis son muy frecuentes, dado que la etiología que se conoce es una canalopatía, se deberían plantear las siguientes opciones terapéuticas: carbamacepina, oxcarbacepina y fenitoína.

Encefalopatía epiléptica infantil temprana (síndrome de Ohtahara)

Es un síndrome epiléptico poco común con pronóstico desfavorable. El inicio de las convulsiones puede ocurrir en el período fetal o después del nacimiento. El tipo de crisis más frecuente son las crisis tónicas, que pueden ser simétricas o asimétricas, aunque también se pueden presentar convulsiones motoras focales aproximadamente en un tercio de los pacientes [10]. Entre las causas más frecuentes están las malformaciones del desarrollo cortical [9,10], así como numerosas variantes de novo en genes relacionados con canalopatías (KCNQ2 y SCN2A) o sinaptopatías (ARX y STXBP1) [14,15]. Los estudios complementarios incluyen la realización de una resonancia magnética cerebral; si ésta es normal, hay que considerar estudios metabólicos y un panel génico o exoma clínico dirigido. Desde el punto de vista terapéutico, la eficacia de los antiepilépticos es limitada. Se recomienda realizar el ensayo terapéutico con vitaminas y, si existe una lesión quirúrgicamente resecable, la cirugía de la epilepsia puede detener o reducir las convulsiones. La evolución a espasmos infantiles o epilepsia multifocal es muy frecuente.

Encefalopatía mioclónica precoz

Es similar al síndrome de Ohtahara, pero el tipo de crisis predominante son las mioclonías (axiales, segmentarias o erráticas). La frecuencia de las crisis es variable, pero puede ser casi continua. El inicio suele ser precoz, en las primeras horas o días de vida, y en algunos casos intraútero [16]. Las convulsiones clónicas focales o sutiles pueden seguir a la mioclonía. A veces, pueden ser difíciles de clasificar como espasmo tónico o mioclonía axial masiva. La EMP se asocia típicamente con trastornos metabólicos, y algunos de ellos son susceptibles de tratamiento [17]. En la tabla III resumimos las diferentes enfermedades metabólicas que comienzan en forma de encefalopatía epiléptica neonatal o convulsiones neonatales. El enfoque de estudios complementarios en este caso incluirá inicialmente pruebas metabólicas en la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo, y la realización de una resonancia magnética cerebral con espectroscopia preferentemente. Generalmente, las crisis son refractarias a los antiepilépticos. Se recomienda el tratamiento precoz con vitaminas. El pronóstico de la mayoría de los trastornos es desfavorable.

Tabla IIIa. Descripción clínica, bioquímica y opciones terapéuticas de los errores congénitos del metabolismo que comienzan con convulsiones neonatales (tratables).
	Clínica principal	Alteraciones bioquímicas	Tratamiento	Evolución
Convulsiones piridoxín-folínico sensibles (mutaciones en el gen ALDH7A1). Alteración del catabolismo de la lisina	Encefalopatía mioclónica precoz Convulsiones fetales EEG: AB lenta o BS; descargas focales, multifocales o difusas	Elevación de AASA (P, O, LCR) Elevación de ácido pipecólico (P, O)	Piridoxina (monitorización C-R) Respondedores parciales: ácido folínico (antiguamente convulsiones sensibles al ácido folínico)	Discapacidad intelectual
Convulsiones piridoxal-fosfato sensibles (déficit de PNPO)	Encefalopatía mioclónica precoz Prematuridad, convulsiones fetales EEG: BS o descargas multifocales	Disminución de HVA, 5-HIIA, piridoxal fosfato (LCR) Elevación de vaniláctico (O), treonina y glicina (P) Acidosis láctica, hipoglucemia	Piridoxal fosfato Algunos casos responden a la piridoxina	33% desfavorable
Defectos de la biosíntesis de serina (déficit de 3-PGDH)	Convulsiones neonatales refractarias, microcefalia EEG: multifocal; AB anormal RMc: hipomielinización	Serina baja (P, LCR)	Suplementos de serina y glicina	El tratamiento controla las crisis; persisten déficits cognitivos y motores
Déficit de holocarboxilasa sintetasa	Encefalopatía mioclónica precoz Dermatitis exfoliativa, alopecia EEG: BS RMc: hipomielinización, edema cerebral	Cetoacidosis metabólica, hiperlactacidemia (P, LCR) hiperamoniemia, perfil AO típico: excreción de 3-hidroxiisovalérico, 3-metilcrotonilglicina, metilcítrico y 3-hidroxipropiónico (O)	Biotina	Desarrollo normal si hay tratamiento precoz
Déficit de biosíntesis de GPI-anchor (nueva categoría de CDG). Mutaciones en PIGA, PIGM, PIGN, PIGV, PIGL, PIGO, PIGT	Encefalopatía mioclónica precoz, dismorfia facial, hipotonía, contracturas articulares EEG: BS RMc: hipomielinización	Elevación de fosfatasa alcalina (P)	Piridoxina (PIGO) Butirato (PIGM)	Desfavorable
Trastornos del ciclo de la urea	Rechazo de alimentos, vómitos, taquipnea, letargia y coma Convulsiones neonatales mioclónicas EEG: AB lenta o BS; PO multifocal RMc: edema cerebral	Hiperamoniemia Alcalosis respiratoria Alteración específica del perfil de AA (P) Ácido orótico (O) elevado en la OTC	Tratamiento específico Evitar ácido valproico	Favorable con tratamiento adecuado
Acidurias orgánicas	Rechazo de alimento, vómitos, letargia y coma Convulsiones neonatales mioclónicas EEG: AB lenta o SS; PO multifocal RMc: edema cerebral, hemorragias cerebrales	Hiperamoniemia Acidosis metabólica Hiperlactacidemia Alteración específica del perfil de acidurias orgánicas (O)	Tratamiento específico Evitar ácido valproico	Favorable con tratamiento adecuado
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce	Rechazo de alimento, vómitos, letargo y coma; apnea, bradicardia; automatismos motores de pedaleo o boxeo Encefalopatía mioclónica precoz EEG: actividad rítmica comb like en la región central o BS RMc: edema cerebral; mielopatía vacuolizante RMe: pico de AA ramificados	Aumento de AA ramificados (leucina, isoleucina y valina) (P, O)	Tratamiento específico	Favorable con tratamiento adecuado

Tabla IIIb. Descripción clínica, bioquímica y opciones terapéuticas de los errores congénitos del metabolismo que comienzan con convulsiones neonatales (no tratables).
	Clínica principal	Alteraciones bioquímicas	Tratamiento	Evolución
Déficit de sulfito oxidasa/cofactor molibdeno	Encefalopatía mioclónica precoz Hipotonía, ectopia lentis, dismorfia facial EEG: BS o descargas multifocales RMc: edema cerebral, encefalopatía multiquística, ventriculomegalia	Elevación de S-sulfocisteína (P, O) Baja homocisteína y cistina (P) Elevada taurina (P) Hipouricemia (cofactor molibdeno) Purinas elevadas (O)	Sintomático Cofactor molibdeno tipo A: cPMP en fase de ensayo clínico	Fatal
Hiperglicinemia no cetósica (defecto del metabolismo de la glicina)	Encefalopatía mioclónica precoz Hipotonía, apnea, hipo, coma (sleepy beauty) EEG: BS RMc: disgenesia del cuerpo calloso RMe: pico de glicina	Elevación de la glicina (P, O, LCR) Ratio glicina: LCR/P > 0,08	Sintomático Benzoato sódico Dextrometorfano Piridoxal fosfato Dieta baja en glicina Evitar ácido valproico y vigabatrina	Fatal
Déficit de adenilosuccinato liasa	RCIU, hipocinesia, microcefalia Encefalopatía mioclónica precoz EEG: BS RMc: alteración difusa de sustancia blanca	Elevación de SAICAR y succiniladenosina (O)	Sintomático	Hipotonía, encefalopatía epiléptica, trastornos del espectro autista
Déficit de GABA transaminasa (mutaciones del gen ABAT)	Convulsiones neonatales refractarias, hipotonía RMc: leucoencefalopatía RMe: aumento del pico de GABA	Aumento de GABA (LCR)	Sintomático	Desfavorable
Trastornos de la biogénesis peroxisómica (síndrome de Zellweger y adrenoleucodistrofia neonatal)	Convulsiones neonatales refractarias (clónicas o tónicas focales) Hipotonía, hipoactividad Ictericia, dismorfia facial, fontanela amplia, hipoacusia, catarata, disfunción hepática, quistes renales, condrodisplasia punteada EEG: paroxismos multifocales RMc: polimicrogiria biopercular, quistes germinólisis, retraso de la mielinización	Aumento de ácidos grasos de cadena muy larga, ácido fitánico, ácido pristánico (P) Disminución de plasmalógenos (P)	Sintomático	Desfavorable, fatal
Déficit de PDH	Encefalopatía mioclónica precoz Hipotonía, taquipnea, estupor y coma Dismorfia, microcefalia Fallo multiorgánico EEG: BS RMc: lesiones en ganglios de la base y troncoencéfalo, disgenesia del cuerpo calloso, polimicrogiria RMe: pico de lactato	Hiperlactacidemia (P, O, LCR) Actividad enzimática PDH en el músculo y los fibroblastos	Sintomático Altas dosis de tiamina Dieta cetogénica (> 6 meses de edad) Evitar ácido valproico	Desfavorable
*Defecto del transportador de glutamato mitocondrial (mutaciones en el gen SLC25A22)*	Encefalopatía mioclónica precoz Hipotonía, alteración de PEV y ERG EEG: BS RMc: atrofia cerebral	Defecto de oxidación de glutamato en los fibroblastos	Sintomático	Desfavorable
*Defectos del metabolismo del ácido lipoico (mutaciones en NFU1, BOLA3, LIAS, IBA57, LIPT1)*	Convulsiones neonatales refractarias (automatismos orales, clonías focales) Hipotonía, apneas, estupor y coma RMc: encefalopatía multiquística	Acidosis metabólica Hiperlactacidemia (P, LCR) Aumento de glicina (P)		Desfavorable, fatal
*Ceroidolipofuscinosis neuronal congénita (déficit de catepsina D, mutaciones en el gen CSTD)*	Microcefalia, apnea grave Encefalopatía mioclónica precoz Convulsiones fetales EEG: BS RMc: atrofia cerebral y cerebelosa	Actividad enzimática de la catepsina D en los fibroblastos	Sintomático	Desfavorable
3-PGDH: 3-fosfoglicerato deshidrogenasa; 5-HIIA: ácido 5-hidroxiindolacético; AA: aminoácidos; AASA: a-aminoadípico semialdehído; AB: actividad de base; BS: brote-supresión; cPMP: monofosfato de piranopterina cíclico; ERG: electrorretinograma; GPI: glucosilfosfatidilinositol; HVA: ácido homovanílico; LCR: líquido cefalorraquídeo; O: orina; OTC: ornitina transcarbamilasa; P: plasma; PDH: piruvato deshidrogenasa; PEV: potenciales evocados visuales; PNPO: piridoxina fosfato oxidasa; RCIU: retraso del crecimiento intrauterino; RMc: resonancia magnética cerebral; RMe: resonancia magnética con espectroscopia; SAICAR: succinilaminoimidazol carboxamida ribosida.

En el video-EEG, la actividad de base muestra una falta de organización espacial y temporal, no se identifican ciclos vigilia-sueño y hay una ausencia de los grafoelementos fisiológicos tanto en la vigilia como en el sueño. El patrón interictal predominante tanto en la EMP como en el síndrome de Ohtahara es de brote-supresión, que consiste en brotes de ondas delta o theta asíncronas de alto voltaje, mezcladas con puntas y polipuntas (desde 150 hasta 350 V), que duran 1-6 segundos y que se alternan con intervalos de actividad de bajo voltaje (< 10 V) o supresión completa que dura generalmente 2-5 segundos [10]; El patrón de brote-supresión en el síndrome de Ohtahara ocurre tanto en la vigilia como en el sueño, en contraste con el patrón de brote-supresión en la EMP, que es más evidente durante el sueño [18,19] (Figura). El EEG ictal durante los espasmos tónicos (típicos del síndrome de Ohtahara) muestra principalmente desincronización con o sin actividad epileptiforme evidente [10]. En el caso de la EMP, las mioclonías erráticas generalmente no tienen correlato en el EEG, mientras que las mioclonías de las extremidades/axiales se asocian con brotes de puntas y polipuntas dentro de la fase de brote del patrón brote-supresión.

Figura. a) Trazado de brote-supresión en un electroencefalograma convencional; b) Trazado de brote-supresión en un electroencefalograma integrado por amplitud en una paciente con epilepsia mioclónica precoz y afecta de encefalopatía por glicina (hiperglicinemia no cetósica).

Mecanismos fisiopatógenos de los síndromes epilépticos del recién nacido

Los recientes avances en genética han permitido el descubrimiento de variantes patógenas dominantes de novo en diferentes genes como causa emergente de las encefalopatías epilépticas de inicio neonatal, lo que favorece un mejor conocimiento de los diferentes mecanismos fisiopatógenos que intervienen en cuadros sindrómicos similares. Las causas son heterogéneas y algunas de ellas responden a tratamientos específicos, por lo que una clasificación basada en los mecanismos fisiopatógenos es fundamental. Además, mutaciones en un mismo gen pueden relacionarse con diferentes fenotipos electroclínicos, como es el caso de la canalopatía-KCNQ2.

Desde el punto de vista fisiopatógeno, simplificaremos la clasificación de las diferentes causas de los síndromes epilépticos del recién nacido en tres grupos.

Canalopatías

KCNQ2 (20q13) y KCNQ3 (8q24). Variantes en KCNQ2 se identificaron inicialmente como la principal causa de la ENBF. La mayoría de las mutaciones de KCNQ2 asociadas con ENBF se han relacionado con una pérdida leve o completa de la función del canal [20]. Recientemente, variantes de novo en KCNQ2 se han documentado en casos de recién nacidos con convulsiones neonatales refractarias, encefalopatía neonatal, patrón de brote-supresión interictal y que evolucionan a retraso grave del neurodesarrollo, lo que define la llamada ‘encefalopatía KCNQ2’ [21, 22]. Algunos pacientes presentan una drástica respuesta a los bloqueantes de los canales de sodio (carbamacepina o fenitoína intravenosa) [23].
SCN2A (2q24.3). Inicialmente, mutaciones en SCN2A se relacionaron con ENBF, pero también se han descrito variantes de novo en relación con encefalopatía-SCN2A y síndrome de Ohtahara. Algunos casos pueden responder a inhibidores de canales de sodio.
Otras: SCN8A y SCN9A.

Sinaptopatías

STXBP1 (9q34.11). Mutaciones de novo en STXBP1 (syntaxin binding protein 1), también conocido como Munch18-1, se han descrito como causa del síndrome de Ohtahara [24] y otras encefalopatías del desarrollo (encefalopatía-STXBP1). STXBP1 es un componente regulador del complejo SNARE, que está implicado en la fusión de vesículas sinápticas y la liberación de neurotransmisores [25,26].
GNAO1 (16q13). Mutaciones de novo en GNAO1 –guanine nucleotide-binding protein (G protein), α activating activity polypeptide O– se han descrito como causa de síndrome de Ohtahara y trastornos del movimiento. Su función es modular la excitabilidad neuronal y regular la liberación de neurotransmisores.
ARX (Xp21.3). Mutaciones en el gen ARX (X chromosome-linked aristaless-related homeobox) se han asociado con un espectro amplio de fenotipos, entre los que destaca el síndrome de Ohtahara [27] y el síndrome de espasmos infantiles ligado a X. La inactivación de ARX ocasiona una pérdida de función de las interneuronas gabérgicas, por lo que también se conoce esta entidad como una interneuronopatía.

Errores congénitos del metabolismo

Se comentan de modo resumido en la tabla III. La mayoría, según los hallazgos electroclínicos, cumplirían criterios de EMP, aunque algunos casos pueden presentar características del síndrome de Ohtahara.

Proceso diagnóstico

El proceso diagnóstico de los síndromes epilépticos del recién nacido consiste en realizar una buena anamnesis y exploración física general y neurológica. Es importante evidenciar si el recién nacido asocia encefalopatía. El video-EEG es fundamental para determinar si existen alteraciones de la actividad de base, patrones interictales como el brote-supresión y las características de las alteraciones ictales. El resto de los estudios complementarios (neuroimagen, estudios metabólicos o genéticos) nos ayudará a realizar un diagnóstico etiológico y, si es posible, a indicar un tratamiento personalizado en el caso de que la causa sea tratable.

Anamnesis y exploración física

Historia familiar: interrogar sobre consanguinidad, antecedentes familiares de convulsiones neonatales, abortos previos, hermanos fallecidos en período neonatal de causa desconocida, enfermedades maternas, así como sobre otros familiares, ingesta materna de fármacos o drogas.
Antecedentes prenatales y perinatales: polihidramnios, restricción del crecimiento intrauterino, prematuridad, sufrimiento fetal, riesgo infeccioso, convulsiones fetales, vómitos, rechazo del alimento y fallo multiorgánico.
Examen físico completo: microcefalia congénita, fontanela amplia, rasgos dismórficos, aspecto séptico, taquipnea, hipo, orina de olor especial, alteración del nivel de conciencia (letargo, estupor, coma), hipotonía, dermatitis, alteraciones del pelo, contracturas articulares y automatismos motores (pedaleo, boxeo).

Estudios de primera línea urgentes

Analítica urgente: descartar trastornos metabólicos tratables, como la hipoglucemia, trastornos hidroelectrolíticos (hiponatremia, hipocalcemia e hipomagnesemia) o un cribado de infección en la sangre y el líquido cefalorraquídeo.
Video-EEG o EEG integrado por amplitud: permiten valorar las alteraciones del trazado de base, así como la presencia de descargas paroxísticas. En recién nacidos con encefalopatía o sedados nos permiten, además, detectar crisis subclínicas o eléctricas, sin traducción clínica. El trazado de brote-supresión no es específico de una patología en concreto, por lo que es importante valorarlo en el contexto clínico del paciente.
Ecografía transfontanelar: resulta útil como primera prueba de neuroimagen, ya que es inocua, simple y de bajo coste. Nos aporta información en caso de edema cerebral, permite descartar accidentes vasculares isquémicos o hemorrágicos y algunas malformaciones cerebrales, como disgenesias del cuerpo calloso y patología de cerebelo.

Estudios complementarios y analíticos específicos

Si los estudios de primera línea resultan normales, las convulsiones son refractarias al tratamiento y las características electroclínicas son sugestivas de encefalopatías epilépticas del recién nacido (síndrome de Ohtahara o EMP), solicitaremos estudios metabólicos, resonancia magnética cerebral y estudios genéticos. En la tabla IV se resumen los estudios que se deben solicitar.

Tabla IV. Estudios complementarios en recién nacidos que presentan convulsiones.
Estudios complementarios de primera línea (urgentes)	Sangre: hemograma, glucosa, EAB, ionograma, anión GAP, calcio, magnesio, fosfato, amonio, lactato, función hepática, función renal, urato, colesterol, cribado de infección (incluyendo serologías TORCH)
	Orina: tóxicos
	LCR: células, glucosa, cribado de infección. Congelar alícuota de LCR para futuros estudios específicos de segunda/tercera línea
	Electroencefalograma o electroencefalograma integrado por amplitud
	Ecografía transfontanelar
Estudios complementarios de segunda línea (solicitar bajo sospecha clínica)	Sangre: piruvato, aminoácidos, cobre, ceruloplasmina, AASA, pipecólico, actividad biotinidasa, fosfatasa alcalina, homocisteína, creatinfosfocinasa, isoelectoenfoque de la transferrina, AGCML, ácido fitánico, ácido pristánico, plasmalógenos, guardar ADN en banco del paciente y los progenitores
	Orina: aminoácidos, ácidos orgánicos (incluyendo ácido orótico), sulfitest, AASA, pipecólico, purinas, vaniláctico
	LCR: lactato, aminoácidos, piridoxal fosfato, AASA, neurotransmisores, pterinas
	Fondo de ojo
	RM + espectroscopia (errores congénitos del metabolismo)
Estudios complementarios de tercera línea (solicitar bajo sospecha clínica)	LCR: GABA
	Biopsias: muscular, piel, cerebro
	Estudios moleculares específicos (panel génico o exoma clínico dirigido a encefalopatía epiléptica precoz)
	Estudios neurofisiológicos: PEV, PEAT, electrorretinograma
AASA: α-aminoadípico semialdehído; AGCML: ácidos grasos de cadena muy larga; LCR: líquido cefalorraquídeo; PEAT: potenciales evocados auditivos de tronco; PEV: potenciales evocados visuales; RM: resonancia magnética; TORCH: toxoplasmosis, otros microorganismos, rubéola, citomegalovirus, herpes simple.

Conclusiones

La mayoría de las convulsiones epilépticas neonatales son sintomáticas agudas, como resultado de enfermedades como la encefalopatía hipóxico-isquémica. Los estudios complementarios deben ser dirigidos, dependiendo de cuáles sean los diagnósticos diferenciales después de realizar una historia clínica completa y una exploración física. Existe un número limitado de síndromes epilépticos neonatales, algunos con evolución favorable y otros con pronóstico desfavorable. Una anamnesis detallada, teniendo en cuenta el tipo de crisis y el patrón del EEG, ayudan a identificar estos síndromes. En el caso de las encefalopatías epilépticas del recién nacido, existen pocas opciones de tratamiento efectivas y el pronóstico suele ser desfavorable si no se encuentra una lesión quirúrgicamente resecable. Las convulsiones sensibles a vitaminas siempre se deben considerar en el inicio de las convulsiones neonatales refractivas y, finalmente, es importante solicitar estudios genéticos para confirmar el diagnóstico de sospecha.

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Neonatal onset of epileptic syndromes. Causations and diagnostic process

Summary. Neonatal convulsions are the most frequent form of expression of neurological pathology in the neonatal period. They represent a neurological emergency and thus require urgent diagnosis and treatment, as they are associated with a high risk of neonatal mortality or adverse neurological prognosis. Most neonatal convulsions are symptomatic and secondary to an identifiable causation. The causes vary widely. In this review we describe the electroclinical and aetiological aspects, and we also analyse the process of diagnosing the main epileptic syndromes in newborn infants. The importance of their diagnosis is due to the fact that some disorders are amenable to specific treatments, as in the case of some channelopathies or inborn errors of metabolism that are sensitive to vitamins. Early diagnosis and treatment are therefore essential to prevent a catastrophic outcome.

Key words. Burst-suppression. Early myoclonic epilepsy. KCNQ2. Neonatal convulsions. Ohtahara syndrome.

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