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Las atrofias espinales infantiles agrupan a un conjunto heterogéneo de enfermedades, la mayoría determinadas genéticamente. Se caracterizan por la degeneración de las células del asta anterior de la médula y, en algunos casos, de los núcleos de los pares craneales. La forma más común de éstas es la atrofia muscular espinal (AME); el resto de las atrofias espinales son clínicamente diversas y de escasa frecuencia.
Cuando la hipotonía neonatal se acompaña de fasciculaciones linguales, el primer diagnóstico de presunción es la AME tipo 1 (AME-1). En cambio, cuando el estudio genético de esta entidad es negativo, se ha de ampliar el diagnóstico diferencial con otras enfermedades que producen afectación de la motoneurona inferior.
Recién nacido varón de 37 + 2 semanas. Primer gemelo de un embarazo bicorial-biamniótico de curso normal. Antropometría al nacimiento: peso, 2.390 g (percentil < 10); longitud, 46 cm (percentil < 10), y perímetro cefálico, 32,5 cm (percentil 25). Los padres son consanguíneos y han tenido siete hijos previos, de los cuales uno falleció en el período neonatal en su país de origen, Rumanía, por un probable síndrome hipotónico. El resto de los hermanos son sanos. En la rama materna familiar existen dos sobrinos fallecidos en edad pediátrica por un síndrome neurológico sin especificar. Tras un parto eutócico, el recién nacido presenta escaso esfuerzo respiratorio, precisa reanimación con ventilación con presión positiva intermitente y obtiene un Apgar de 5/6/8. En la exploración física en las primeras horas de vida destaca retromicrognatia moderada con paladar ojival, fasciculaciones linguales y artrogriposis con contractura de manos y caderas. También presenta una marcada hipotonía global con escasa actividad espontánea y reflejos arcaicos y osteotendinosos prácticamente ausentes. Además, se objetiva estridor inspiratorio casi continuo con esfuerzo respiratorio ineficaz, por lo que requiere intubación orotraqueal a las 12 horas del ingreso. Por persistencia del estridor, se solicita valoración otorrinolaringológica, en la que se objetiva parálisis de ambas cuerdas vocales en posición media. Como pruebas complementarias iniciales se solicita radiografía de tórax y analítica general, sin datos destacables, salvo una creatinfosfocinasa de 1.060 UI/L, con normalización posterior. Se realiza un estudio metabólico básico en sangre y orina, sin hallazgos patológicos. En la primera ecografía transfontanelar se aprecia hemorragia intraventricular de grado I derecha, resuelta en controles posteriores. En el estudio con ecocardiograma se evidencia comunicación interauricular de tipo ostium secundum con repercusión hemodinámica moderada. La ecografía abdominal y el fondo del ojo son normales. Se solicita cariotipo y un estudio del síndrome de Prader-Willi, sin alteraciones. Ante la posibilidad de hipotonía de origen periférico, se solicita un estudio neurofisiológico que muestra signos compatibles con afectación grave de la segunda motoneurona. Con la sospecha de una posible AME-1, se realiza un estudio genético donde se detecta una deleción homocigota del gen SMN2, sin mutación en el gen SMN1, lo que descarta el diagnóstico. Se completa entonces el estudio con resonancia magnética cerebral (Figura) y medular, donde se evidencian hallazgos anormales en la fosa posterior. Ante la sospecha de hipoplasia pontocerebelosa, se solicita un estudio genético dirigido que muestra una alteración en homocigosis del gen EXOSCS3 (c.92G>C), compatible con el diagnóstico de hipoplasia pontocerebelosa de tipo 1B.
Figura. Resonancia magnética cerebral. A pesar del artefacto de movimiento, se objetiva en la fosa posterior una importante hipoplasia de los hemisferios cerebelosos y, en menor medida, del vérnix; asimismo, se evidencia también un tronco cerebral adelgazado.
Durante la evolución, el paciente mantiene hipotonía generalizada con ausencia de reflejos arcaicos y osteotendinosos, así como escasos movimientos espontáneos y falta de fijación visual. No presenta crisis epilépticas clínicas ni eléctricas en ningún momento. Precisa alimentación por sonda, requiere ventilación no invasiva continua y asocia infecciones respiratorias múltiples. Finalmente, fallece a los 96 días de vida por complicaciones respiratorias.
La hipotonía en el neonato es un signo inespecífico que puede deberse a lesiones encefálicas o medulares, trastornos de la unidad motora, y enfermedades sistémicas o metabólicas. Para poder establecer la etiología de dicha hipotonía es importante determinar si el origen es periférico, central o mixto. En el caso presentado, los datos clínicos que orientaron hacia un origen neuromuscular fueron la ausencia de patología perinatal grave, la evidencia de fasciculaciones linguales, la ausencia de reflejos osteotendinosos y arcaicos, y la presencia de artrogriposis. A pesar de que la asociación de la AME-1 con la artrogriposis no es muy frecuente, es una relación que ya se ha descrito en la bibliografía [1], por lo que dado que el estudio neurofisiológico era compatible, la sospecha clínica inicial fue la enfermedad de Werdnig-Hoffman.
Sin embargo, el estudio genético no evidenció ninguna deleción en el gen SMN1, que es el responsable de esta patología hasta en el 95% de los casos [1]. Se objetivó la ausencia de copias de SMN2, hallazgo que se ha descrito hasta en el 10% de la población sana [2]. La importancia del número de copias de SMN2 es relevante cuando existe mutación de SMN1, ya que la cantidad de copias de SMN2 será uno de los factores que determina la gravedad de la AME-1 [3].
Una vez descartada dicha enfermedad, se amplía el estudio con resonancia magnética cerebral y medular, en la que se evidencia hipoplasia cerebelosa y de la protuberancia. Aunque la hipoplasia o la atrofia cerebelosa son muy comunes en una variedad de trastornos que se inician en etapas tempranas de la gestación o la infancia [4,5], es rara la asociación con clínica de afectación de la motoneurona inferior, como presentaba el paciente. Con estos hallazgos, se extiende el diagnóstico diferencial a patologías que provocan una hipotonía de origen mixto, así como a distintas atrofias musculares espinales que cursan con características atípicas [6-8], entre otras, la atrofia espinal con artrogriposis y fracturas congénitas ligada a X (OMIM 301830), la atrofia espinal con distrés respiratorio (OMIM 604320) y la hipoplasia pontocerebelosa de tipo 1 (OMIM 607596, 614678, 616081); esta última es compatible con las características clínicas y radiológicas del caso.
Las hipoplasias pontocerebelosas constituyen un grupo de trastornos neurodegenerativos de escasa frecuencia [9], cuyo principal diagnóstico diferencial es la AME-1 [10]. Hasta la actualidad se han descrito 11 subtipos determinados genéticamente [11,12]. La hipoplasia pontocerebelosa de tipo 1 o enfermedad de Norman [13,14] asocia hipoplasia pontocerebelosa y afectación olivar y de la motoneurona del asta anterior. El tipo 1A es un subtipo menos grave de esta patología, producido por mutación del gen VRK1, que da lugar a un cuadro en el que los sujetos presentan microcefalia muy grave al nacimiento, con un desarrollo cognitivo normal o levemente afecto hasta la edad escolar, y más tarde puede acompañarse de ataxia y debilidad muscular [14,15]. El fenotipo más grave, o hipoplasia pontocerebelosa de tipo 1B, se manifiesta en el período neonatal con hipotonía, contracturas congénitas, falta de fijación visual, problemas de deglución e insuficiencia respiratoria, que originan el fallecimiento dentro del primer año de vida [5,14]. Todas estas características coinciden con las manifestaciones clínicas y la evolución del paciente presentado. Aunque escasamente descrito en la bibliografía, estos neonatos también pueden asociar parálisis de las cuerdas vocales [16], tal y como se objetiva en este recién nacido, lo cual empeora el pronóstico respiratorio. El 35-75% [10,17] de casos de tipo 1B se producen por mutaciones en el gen EXOSCS3 y, de forma menos frecuente, por afectación de TSEN54 y RARS2 [15,18,19]. Sin embargo, existen pacientes con características clínicas compatibles con esta entidad en los que todavía no se ha evidenciado un locus genético patogénico [14].
El gen EXOSCS3 codifica un componente del exosoma de ARN que se encarga de su procesado y degradación, regulando de esta manera la expresión del gen [18,20]. Estas alteraciones en el metabolismo del ARN se han implicado en otros trastornos con afectación de la motoneurona inferior, como la enfermedad de Werdnig-Hoffman [8,18,21], lo cual podría justificar la superposición clínica entre distintas atrofias espinales. En este gen se han descrito distintas mutaciones con una correlación fenotípica [10,18]. Más de la mitad de los casos publicados se deben a la mutación sin sentido, en homocigosis, c.395A>C, p.D132A [14]. Los pacientes afectos por esta mutación desarrollan un retraso psicomotor en los primeros meses de vida, sin afectación respiratoria y con una supervivencia prolongada [18]. En éstos, con afectación más leve, se ha objetivado que la alteración de la protuberancia es menos grave [18]. Otras mutaciones en heterocigosis, pero que alteran el marco de lectura (c.2226dupG, c.475-12A>G y c.2T>C), se han asociado a manifestaciones más graves [18]. La mutación descrita en este caso, c.92G>C, p.G31A, ya se ha descrito en la bibliografía en pacientes de origen checo-romaní con un fenotipo grave de la enfermedad [22].
Aunque por frecuencia la AME-1 es el principal diagnóstico de presunción en un recién nacido hipotónico y con fasciculaciones linguales, cuando éste se acompaña de características atípicas se deben considerar otras patologías que afecten a la motoneurona inferior, como la hipoplasia pontocerebelosa. La genética, que ha permitido entender los mecanismos moleculares que justifican la superposición clínica de algunas atrofias espinales, facilitará la tarea de llegar al diagnóstico final.
Bibliografía
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