Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central, que constituye la segunda causa de discapacidad en adultos jóvenes [1]. Entre las diferentes manifestaciones clínicas, la espasticidad, que consiste en un incremento involuntario del tono muscular dependiente de la velocidad provocado por un reflejo de estiramiento muscular excesivo debido a una lesión en la vía corticoespinal [2,3], puede aparecer hasta en un 85% de los pacientes y tiene una relación directa con el grado de discapacidad [4-6]. La necesidad frecuente de altas dosis de fármacos antiespásticos, asociadas habitualmente a intolerancia, despertó el interés por la investigación de terapias alternativas.
La estimulación cerebral no invasiva, específicamente la estimulación magnética transcraneal (EMT), ha sufrido un desarrollo exponencial en las últimas décadas [7-10]. La EMT repetitiva (EMTr) se ha postulado como una herramienta terapéutica complementaria en una serie de trastornos neurológicos (enfermedad de Parkinson [11], ictus [12], lesión medular [13,14], etc.) y psiquiátricos (depresión [15], autismo [16], etc.). Es capaz de inducir cambios transitorios en los estados de excitabilidad cortical y medular, tanto por su efecto excitatorio como inhibitorio, y porque el efecto inducido persiste tras la aplicación.
En este sentido, algunos estudios sugieren que la EMTr tiene un efecto terapéutico sobre la espasticidad en pacientes con EM [17,18]. La EMTr de alta frecuencia evoca la excitabilidad medular de la vía corticoespinal [19] y, en consecuencia, inhibe el arco reflejo, con el reflejo H medular como correlato neurofisiológico. Además de provocar el potencial evocado motor (PEM) en los músculos diana, la EMTr administrada sobre la corteza motora durante la contracción muscular voluntaria produce un período de supresión electromiográfica conocido como período cortical silente (PCS) [20-22]. Los estudios farmacológicos sugieren que el PCS refleja una inhibición cortical particularmente duradera mediada por los receptores GABAB. Stetkarova y Kofler [23] demostraron que la duración del PCS aumenta progresivamente después de la administración de baclofeno intratecal. El PEM muestra la integridad y la excitabilidad de la vía motora corticoespinal, y el análisis del PCS podría ser una prueba complementaria para evaluar las vías motoras, ya que se ha objetivado una relación entre la disfunción de la vía corticoespinal y la duración del PCS [24]. Por ello, una disminución en el grado de espasticidad podría correlacionarse con la reducción de la ratio de amplitud H/M y el aumento de la duración del PCS.
El objetivo de este estudio es investigar si el protocolo de estimulación theta-burst intermitente (ETBi), usado sobre el área motora de la pierna en pacientes con EM recurrente, tiene efectos clínicos en la espasticidad de las extremidades inferiores, si disminuye la ratio de amplitud H/M, si prolonga el PCS y si existe alguna relación del primer objetivo con los otros dos.
Pacientes y métodos
Muestra
Se incluyó a pacientes voluntarios ≥ 18 años con EM recurrente según los criterios de McDonald de 2010, que siguen controles habituales en el Servicio de Neurología del Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (España) y que presentan espasticidad predominante o exclusivamente en los miembros inferiores (Tabla). Los pacientes debían estar libres de brotes al menos en los 30 días previos al inicio del tratamiento y no podían cambiar su régimen de medicación antiespástica ni modificadora del curso de la enfermedad durante la duración del ensayo. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: cirugía para la espasticidad, dispositivos implantados en la cabeza, marcapasos o sistema de administración de medicamentos por bomba, antecedentes personales o familiares de convulsiones, adicciones, alcoholismo, embarazo y período de lactancia, enfermedades concomitantes con pronóstico fatal a corto plazo, y tomar cualquier droga incluida en las listas 1 y 3 del Consenso de Siena.
Tabla. Características clínicas y neurofisiológicas basales de los pacientes que participaron en el estudio a, según tratamiento.
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Sexo
|
Edad
(años)
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Extremidad
más afectada
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EAM
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UMA
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Intensidad
|
PEM
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Duración
del PCS
|
Ratio
H/M
|
Placebo
|
Paciente 1
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Mujer
|
63
|
Derecha
|
4
|
NA
|
NA
|
No
|
–
|
0,25
|
Paciente 4
|
Hombre
|
45
|
Derecha
|
8
|
NA
|
NA
|
No
|
–
|
0,59
|
Paciente 8
|
Mujer
|
65
|
Izquierda
|
4
|
NA
|
NA
|
No
|
–
|
0,62
|
Paciente 9
|
Mujer
|
43
|
Derecha
|
8
|
NA
|
NA
|
No
|
–
|
0,69
|
Paciente 11
|
Hombre
|
34
|
Derecha
|
4,5
|
NA
|
NA
|
Sí
|
84,95 ms
|
0,29
|
Paciente 20
|
Hombre
|
52
|
Derecha
|
4,5
|
NA
|
NA
|
Sí
|
89,20 ms
|
0,19
|
Paciente 21
|
Mujer
|
41
|
Izquierda
|
3,5
|
NA
|
NA
|
Sí
|
80,77 ms
|
0,36
|
EMTr-TBi
|
Paciente 2
|
Mujer
|
58
|
Derecha
|
5
|
NR
|
50%
|
Sí
|
63,40 ms
|
0,08
|
Paciente 6
|
Hombre
|
43
|
Izquierda
|
4,5
|
NR
|
50%
|
Sí
|
110,83 ms
|
0,85
|
Paciente 10
|
Mujer
|
63
|
Derecha
|
5
|
85%
|
68%
|
Sí
|
53,73 ms
|
0,41
|
Paciente 12
|
Hombre
|
45
|
Derecha
|
2,5
|
100%
|
80%
|
Sí
|
58,77 ms
|
0,35
|
Paciente 13
|
Mujer
|
64
|
Izquierda
|
5,5
|
100%
|
80%
|
Sí
|
61,60 ms
|
0,38
|
Paciente 14
|
Hombre
|
48
|
Izquierda
|
4,5
|
90%
|
72%
|
Sí
|
80,63 ms
|
0,25
|
Paciente 15
|
Hombre
|
41
|
Izquierda
|
2,5
|
NR
|
50%
|
No
|
–
|
0,86
|
Paciente 16
|
Mujer
|
51
|
Izquierda
|
6
|
NR
|
50%
|
No
|
–
|
0,68
|
Paciente 19
|
Mujer
|
39
|
Derecha
|
7
|
NR
|
50%
|
No
|
–
|
0,27
|
Paciente 22
|
Mujer
|
52
|
Derecha
|
2,5
|
75%
|
60%
|
Sí
|
52,73 ms
|
0,86
|
EAM: escala de Ashworth modificada; EMTr-TBi: estimulación magnética transcraneal repetitiva-estimulación theta-burst intermitente; NA: no aplicable; NR: no registro; PCS: período cortical silente; PEM: potencial evocado motor; UMA: umbral motor activo. a Los pacientes 3 y 7 no cumplieron los criterios de inclusión; el paciente 5 (grupo experimental) abandonó el estudio por efecto adverso; los pacientes 17 y 18 no están incluidos ni analizados debido a errores en el registro de datos.
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Todos los pacientes dieron el consentimiento informado por escrito antes de su participación y sus datos personales se mantuvieron de forma confidencial. El protocolo del estudio contempla la declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética Independiente de Galicia, España.
Diseño experimental
Estudio prospectivo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que se llevó a cabo durante un período de 6 meses, entre junio y noviembre de 2014. Los pacientes fueron aleatorizados a un grupo placebo (n = 7) o bien a un grupo activo con ETBi (n = 10) y se sometieron a 10 sesiones de tratamiento (dos semanas, de lunes a viernes). El procedimiento de estimulación fue realizado por un investigador, que era el único conocedor de la asignación del grupo. Todos los procedimientos se llevaron a cabo en el mismo horario por la tarde.
Las evaluaciones clínicas y electrofisiológicas basales en la pierna más afectada se realizaron el primer día antes de comenzar las sesiones de ETBi. La EMTr puede modular la excitabilidad de la corteza motora a corto y largo plazo [7-25], por lo que la evaluación de los posibles efectos terapéuticos de la estimulación magnética se realizó inmediatamente después de la primera (post-S1), la quinta (post-S5) y la décima (post-S10) sesiones de ETBi y una semana (día 19) y dos semanas (día 26) después del final del período de tratamiento.
Protocolo de estimulación
La estimulación magnética se administró sobre el área de la pierna en la corteza motora primaria (M1) contralateral a la extremidad inferior más afectada mediante una bobina de figura 8 (Cool-B65 Coil, Magventure ®, DK) colocada tangencialmente en el cuero cabelludo. Para garantizar la calidad de la estimulación, la bobina se conectó a una unidad de refrigeración y se sostuvo con un brazo flexible fijado a la cabeza del paciente, ambos dispositivos Magventure. El sitio diana fue marcado en un gorro de baño perfectamente ajustado a la cabeza de cada paciente. El protocolo ETBi se realizó como se había descrito de forma previa en la bibliografía [18]. Brevemente, el ETBi consiste en 10 ráfagas que contienen tres pulsos bifásicos de 100 µs a 50 Hz repetidos a intervalos de 200 ms (5 Hz, frecuencia theta) cada 10 s para un total de 600 estímulos y 20 repeticiones, y una intensidad del 80% del umbral motor activo. El umbral motor activo se definió como la intensidad mínima de estímulo requerida para producir un PEM en el músculo sóleo de aproximadamente 200 µV en 5 de 10 ensayos consecutivos durante la contracción isométrica leve voluntaria. Si el PEM no fuese evocado, la estimulación se administraría con el centro de la bobina colocado 1 cm por delante y 1 cm lateral a Cz (10/20 sistema EEG internacional), con un 50% de la intensidad máxima del estimulador. Para la estimulación placebo, la bobina se colocó sobre la diana, pero con un ángulo de 90° para no inducir corriente en el cerebro [9,18].
Evaluaciones neurofisiológicas
La evaluación electrofisiológica consistió en la determinación de la ratio de amplitud H/M y la duración del PCS en el sóleo. Los estudios neurofisiológicos se realizaron de acuerdo con los métodos estándar recomendados por la Federación Internacional de Neurofisiología Clínica [26-28], utilizando equipos de electrodiagnóstico de rutina (Keypoint ®, Medtronic Dantec, Suiza). Todos los registros se realizaron con los pacientes en posición de decúbito y en las mismas condiciones ambientales. Los electrodos se fijaron firmemente y se mantuvieron en su lugar durante todo el procedimiento.
Reflejo H y ratio de amplitud H/M
El reflejo H se obtuvo del sóleo, cuyo potencial de acción motor compuesto (onda M) y reflejo H fue provocado por la estimulación eléctrica del nervio tibial posterior en la fosa poplítea con pulsos rectangulares de 1 ms, 0,5 Hz. La intensidad de la estimulación se incrementó para obtener amplitudes máximas de base al primer pico negativo tanto del reflejo H como de la onda M. La ratio de amplitud H/M se calculó dividiendo la amplitud máxima de la onda H en reposo por la de la onda M [26].
Período cortical silente
El PCS es una supresión transitoria de la actividad muscular que aparece tras el PEM evocado por EMT sobre la corteza motora [28], en un músculo voluntariamente contraído. La duración del PCS se define como el tiempo transcurrido entre el inicio del PEM y la reaparición de la actividad electromiográfica [27]. El PCS del sóleo se evocó mientras el músculo diana estaba tónicamente contraído. Los sujetos fueron instruidos para realizar una contracción muscular tónica máxima durante 15-30 s y se aplicaron 10 estímulos de EMT con una intensidad de umbral motor activo del 120%. La duración del PCS sólo se midió a un nivel de intensidad único (umbral motor activo del 120%) y se calculó en base al promedio de las mediciones de duración prueba por prueba.
Evaluación clínica
La evaluación clínica de la espasticidad en las extremidades inferiores fue realizada por médicos expertos. Para este propósito, se aplicó la escala de Ashworth modificada, una escala de valoración directa y subjetiva, que gradúa el tono mediante una escala de seis puntos (0, 1, 1+, 2, 3 y 4), y se calificó en todos los tres grupos de músculos analizados. De esta manera, el 0 significa sin aumento del tono y el 4 indica extremidad rígida en flexión o extensión. La evaluación indirecta de la espasticidad se realizó a través de la escala de espasmos de Penn, el tono de aductores, el equilibrio articular, el apoyo del pie y la velocidad de paso en ocho metros (índice ambulatorio de Hauser) [29].
Análisis estadístico
Todos los resultados se expresan como media ± desviación estándar. Para evaluar la normalidad, se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Los datos de comparación entre los grupos placebo y EMTr (análisis no paramétrico) se obtuvieron mediante la prueba de dos muestras independientes de Mann-Whitney, mientras que las diferencias significativas entre las variables pre y post-EMTr (dentro de pacientes) se estudiaron mediante la prueba de muestras pareadas de Wilcoxon (análisis no paramétrico). Para todos los análisis estadísticos, las diferencias se consideraron significativas si p < 0,05. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS v. 15.
Resultados
Datos demográficos e información clínica
Se seleccionó a un total de 22 pacientes con EM recurrente, de los cuales se incluyó a 17 pacientes (10 mujeres y 7 hombres). La edad media era de 49,8 ± 9,8 años y el tiempo medio de evolución de la enfermedad fue de 12,4 ± 6,4 años. Todos los pacientes, excepto uno, tenían espasticidad al menos de grado 2 en cualquier grupo muscular analizado (flexores y extensores de rodilla y flexores del tobillo) en la pierna más afectada, según la escala de Ashworth modificada [3]. A su vez, todos los pacientes habían probado al menos un tratamiento antiespástico. Debido a intolerancia, algunos no recibían ningún medicamento para la espasticidad en el momento del estudio.
Resultados clínicos y neurofisiológicos
Los valores basales (pre-S1) con respecto a los parámetros clínicos y neurofisiológicos que miden la espasticidad del grupo placebo y ETBi no mostraron diferencias estadísticamente significativas para ninguna de las variables analizadas.
Tras el procedimiento de EMTr, la puntuación de la escala de Ashworth modificada (Fig. 1) y el resto de las variables clínicas consideradas en este estudio (escala de espasmos de Penn, el tono de aductores, el equilibrio articular, el apoyo del pie y el índice ambulatorio de Hauser) no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos (datos no mostrados).
Figura 1. Efecto de la estimulación magnética transcraneal repetitiva-estimulación theta-burst intermitente (EMTr-ETBi) sobre la espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple recurrente a lo largo de dos semanas. El gráfico muestra que la EMTr-ETBi no altera la espasticidad valorada por la escala de Ashworth modificada en el grupo tratado respecto al grupo placebo (sham). No se observó ningún efecto significativo durante (post-S1, post-S5, post-S10) o después (día 19 y día 26) del tratamiento. Los valores representan la media ± desviación estándar.
Teniendo en cuenta los datos de la escala de Ashworth modificada para la flexión dorsal del pie de forma individual en el grupo placebo, hubo una mejora de al menos un punto en cinco de los siete pacientes inmediatamente después de la primera sesión que persistió hasta el día 26. En una paciente, la mejoría duró hasta el día 19 y el otro se mantuvo clínicamente estable durante todo el estudio. En el grupo ETBi, la mejoría inmediata ocurrió en siete de los 10 pacientes. Duró hasta el día 19 en cinco de ellos y hasta el día 26 en los otros dos. Otro paciente mejoró después de cinco días de tratamiento y la mejoría duró hasta el día 19. Uno se mantuvo clínicamente estable todo el estudio y hubo un paciente que empeoró después de S5.
A su vez, en el grupo ETBi hubo una disminución significativa en la ratio de amplitud H/M en la pierna tratada después de las sesiones de estimulación magnética S1, S5 y S10 en comparación con pre-S1 (0,42 ± 0,29) frente a post-S1 (0,35 ± 0,25; p = 0,015), frente a post-S5 (0,35 ± 0,26; p = 0,009) y frente a post-S10 (0,35 ± 0,27; p = 0,007). Además, este efecto se mantuvo hasta una semana después de la última sesión de estimulación: pre-S1 (0,42 ± 0,29) frente a día 19 (0,36 ± 0,28; p = 0,047). Para todos los resultados, el valor de p fue < 0,05 (Fig. 2). Por el contrario, en el grupo placebo, las diferencias no fueron significativas.
Figura 2. Efecto de la estimulación magnética transcraneal repetitiva-estimulación theta-burst intermitente (EMTr-ETBi) sobre la ratio de amplitud H/M en el grupo de pacientes tratados (análisis intragrupo) a lo largo de dos semanas. El protocolo de EMTr-ETBi durante dos semanas disminuye la ratio de amplitud H/M en la extremidad inferior más afectada respecto a la situación basal (pre-S1). Se observaron efectos significativos durante (post-S1, post-S5, post-S10) y una semana después (día 19) del tratamiento. Los valores representan la media ± desviación estándar (p < 0,05).
El análisis estadístico de la ratio de amplitud H/M entre grupos ETBi y placebo después de S1, S5 y S10, y el seguimiento después del tratamiento (días 19 y 26), no mostró diferencias significativas. El análisis posterior de los resultados de la duración del PCS (Fig. 3) no mostró hallazgos significativos, ya sea comparando grupos (análisis intragrupal) o comparando los valores pre-S1 (68,8 ± 20,7) y post-S10 (69,7 ± 17,1; p = 0,866) y el día 26 (67,1 ± 14,2; p = 0,735) del grupo ETBi (análisis intragrupo).
Figura 3. Efecto de la estimulación magnética transcraneal repetitiva-estimulación theta-burst intermitente (EMTr-ETBi) sobre la ratio de amplitud H/M en pacientes con EM recurrente a lo largo de dos semanas. El gráfico muestra que la EMTr-ETBi no altera la ratio de amplitud H/M en el grupo tratado respecto al grupo placebo (sham). No se observó ningún efecto significativo durante (post-S1, post-S5, post-S10) o después (día 19 y día 26) del tratamiento. Los valores representan la media ± desviación estándar.
Respecto a la tolerancia y seguridad del procedimiento, uno de los pacientes que recibió ETBi (paciente 5) presentó debilidad subjetiva en el pie derecho después de la segunda sesión y una caída posterior. El paciente decidió abandonar el estudio. Otro (paciente 6) presentó cefalea leve que remitió con antiinflamatorios no esteroideos. No se registraron otros efectos adversos.
Discusión
El objetivo principal de este estudio fue evaluar el efecto terapéutico clínico potencial de la EMTr de alta frecuencia con un protocolo ETBi sobre la espasticidad de las extremidades inferiores en pacientes con EM recurrente, como se observó en estudios previos [17,18], y determinar si este posible efecto se acompañaba de cambios neurofisiológicos.
No encontramos diferencias significativas en la puntuación de la escala de Ashworth modificada y del resto de las escalas clínicas indirectas de espasticidad entre el grupo placebo y ETBi, tanto durante el protocolo de estimulación (S1, S5 y S10) como después de la finalización de las sesiones (días 19 y 26). Del mismo modo, no se encontraron diferencias significativas en la ratio de amplitud H/M y duración del PCS al comparar ambos grupos (ETBi frente a placebo). Además, el análisis intragrupal (lado más afectado frente a lado menos afectado) tampoco mostró cambios significativos.
Podríamos considerar que los resultados obtenidos no reflejan la efectividad de la ETBi debido a la gran variabilidad del estado clínico del grupo de tratamiento experimental, ya que en este grupo, a pesar de la aleatorización, predominaron las puntuaciones más bajas de espasticidad. La intensidad utilizada en los pacientes sin PEM registrable, es decir, los más afectos, fue el 50% del máximo del estimulador, y esta intensidad podría ser insuficiente. Además, al no registrarse PEM, no podemos garantizar que el estímulo sea realmente sobre la corteza motora de la pierna porque se estimula en M1, pero usando referencias anatómicas. Esta podría ser la razón principal de no haber obtenido ningún efecto significativo. Teniendo en cuenta la hipótesis de que sólo los pacientes más afectados se beneficiarían con el tratamiento, hemos comparado el grupo control con un subgrupo, incluyendo los pacientes más afectados del grupo ETBi. Incluso en este caso no hemos detectado diferencias estadísticas (datos no mostrados).
En su conjunto, estos resultados difieren de los publicados previamente en la bibliografía [17,30], incluyendo los que utilizan el mismo protocolo experimental que el utilizado en nuestro estudio [18]. En ellos, la EMTr de alta frecuencia consiguió una mejoría en el grado de espasticidad en la extremidad inferior correspondiente mientras disminuía la ratio de amplitud H/M, que continuó hasta una semana después del final del protocolo de estimulación. Nuestros resultados muestran una mejoría de la ratio de amplitud H/M en el grupo ETBi cuando se comparan los valores basales (pre-S1) con los obtenidos después de las sesiones EMTr (post-S1, S5 y S10), pero sin repercusión clínica. Además, encontramos que este efecto se mantuvo hasta una semana después del final del período de estimulación (día 19). Esto plantea la posibilidad de que pequeños cambios en los parámetros neurofisiológicos puedan no ser lo suficientemente potentes como para afectar la condición física del individuo.
Con respecto a las discrepancias entre los resultados obtenidos por Centonze et al [17] y el presente trabajo, éstos podrían atribuirse a ciertas diferencias entre los protocolos de estimulación utilizados en cada uno de los estudios. Mientras que su protocolo EMTr consistió en 50 trenes de estímulo a 5 Hz con un total de 900 pulsos, en nuestro trabajo aplicamos un protocolo intermitente que consta de trenes de 10 estímulos de tres pulsos a 50 Hz repetidos a 5 Hz, con un total de 600 pulsos. La intensidad de estimulación utilizada es otra variable que podría explicar las discrepancias en los resultados obtenidos. A diferencia de lo que se describe en el estudio mencionado anteriormente, hemos utilizado el 80% del umbral motor activo en lugar del 100% del umbral de reposo. De esta forma, podríamos suponer que, debido a la menor intensidad del estímulo aplicado, se activen menos neuronas del tracto corticoespinal. Estos aspectos, sin embargo, no explican las discrepancias entre los resultados presentados aquí y los obtenidos por Mori et al [18], ya que ambos estudios utilizaron el mismo protocolo y la misma bobina.
La principal limitación de nuestro estudio fue el pequeño tamaño muestral. Sin embargo, en el estudio de Mori et al [18], 10 pacientes en cada grupo de tratamiento fue suficiente para alcanzar un poder estadístico del 81,2% y detectar diferencias significativas en cuanto a la reducción de la ratio de amplitud H/M entre los grupos placebo y ETBi.
Al contrario de lo que otros investigadores describen [17,31,32], nosotros detectamos un efecto adverso potencialmente grave (caída). Si bien no podemos descartar una relación directa con el procedimiento, se debe mencionar que el paciente tenía antecedentes de caídas previas, por lo que creemos que la EMTr es un procedimiento en general seguro y bien tolerado.
En resumen, en términos de eficacia, los resultados de nuestro estudio no apoyan la utilidad previamente descrita de este protocolo de ETBi sobre la espasticidad de las extremidades inferiores en pacientes con EM recurrente. Creemos que son necesarios más estudios, con un mayor tamaño muestral, para poder alcanzar resultados concluyentes.
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Intermittent theta-burst transcranial magnetic stimulation for the treatment of spasticity in patients with recurring multiple sclerosis: the results of a double-blind randomised clinical trial
Aim. It has been suggested that the repetitive transcranial magnetic stimulation could be useful as a non-pharmacological treatment for spasticity. The aim of this study was to evaluate the clinical and neurophysiological effects of high-frequency intermittent theta burst stimulation (iTBS) on lower limb spasticity in patients with relapsing multiple sclerosis in a randomized, double-blind placebo controlled trial.
Patients and methods. Seventeen patients in the remitting phase of the disease were randomly allocated to sham or magnetic therapy group and underwent iTBS over contralateral motor cortex of the most affected leg once a day for two weeks. Each session consisted of 10 bursts containing three pulses at 50 Hz repeated at 200 ms intervals (5 Hz) every 10 s for a total of 600 stimuli. The iTBS effect was assessed by using clinical (such as the Modified Ashworth Scale) and neurophysiological (H/M amplitude ratio and cortical silent period duration) parameters.
Results. Two-week iTBS over motor cortex of the most affected leg did not produce any significant clinical effect on spasticity. However, it decreases the H/M amplitude ratio and increases duration of cortical silent period but not significantly, in patients with relapsing multiple sclerosis.
Conclusion. The stimulation protocol used in this study does not have significant therapeutic effect. Therefore, we do recommend further studies as neurophysiological changes were evident.
Key words. Cortical silent period. H/M ratio. Intermittent theta burst stimulation. Modified Ashworth Scale. Multiple sclerosis. Repetitive transcranial magnetic stimulation. Spasticity.
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© 2019 Revista de Neurología
OPEN ACCESS
