Original

Neurofibromatosis tipo 1 y trastorno por déficit de atención. Nuestra experiencia actual

S.B. Sánchez-Marco, J. López-Pisón, I. Serrano-Viñuales, L. Troyas-Fernández de Garayalde, M. Lafuente-Hidalgo, L. Monge-Galindo [REV NEUROL 2019;68:7-10] PMID: 30560983 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6801.2018284 OPEN ACCESS
Volumen 68 | Número 01 | Nº de lecturas del artículo 18.382 | Nº de descargas del PDF 353 | Fecha de publicación del artículo 01/01/2019
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción Los pacientes con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) tienen una gran predisposición a desarrollar déficit de atención. El objetivo del estudio es determinar los pacientes controlados en nuestra sección de neuropediatría con NF1 y diagnóstico de trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), valorando la adhesión y respuesta al tratamiento.

Pacientes y métodos Se identifica a los pacientes afectos de NF1 que siguen controlados entre el 31 de diciembre de 2015 y el 31 de junio de 2017, y de ellos, los que presentan diagnóstico de TDAH, revisando datos clínicos y de tratamiento.

Resultados Se ha controlado a 56 pacientes afectos de NF1, con una edad media de 9,83 ± 4,17 años. De ellos, 23 (41%) presentan diagnóstico clínico de TDAH, con una edad media de 7,53 ± 2,46 años en el momento del diagnóstico. El 48,8% de los niños en edad escolar está afecto de TDAH. Todos los pacientes menos uno recibieron tratamiento con estimulantes, con un tiempo medio de tratamiento de 3,85 ± 3,04 años. Continúan con el tratamiento 19 pacientes de los 22 tratados (86%). Once casos refieren una clara mejoría, y ocho, una mejoría moderada.

Conclusiones El TDAH es muy prevalente en niños con NF1. Se destaca la importancia de la identificación y el tratamiento del TDAH en niños afectos de NF1. Nuestra revisión muestra una buena adhesión al tratamiento con estimulantes, con mantenida buena respuesta en la mayor parte de los casos.
Palabras claveDéficit de atenciónLisdexanfetaminaMetilfenidatoNeurofibromatosis 1PsicoestimulantesTrastorno por déficit de atención/hiperactividad
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción


La neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) es una enfermedad con una prevalencia de uno por 2.700-3.000 [1] nacidos vivos, caracterizada por el crecimiento de tumores nerviosos y otras anomalías, como alteraciones cutáneas y deformidades óseas, entre otras [2]. Es una enfermedad monogénica de herencia autosómica dominante, cuyo gen responsable (NF1) se localiza en la región pericentromérica del cromosoma 17 (17q11.2). La mitad de los casos son esporádicos originados por mutaciones de novo [3].

Actualmente se identifica la mutación patogénica en un 99% de los casos, lo que permite establecer el diagnóstico antes de que se cumplan dos o más de los criterios clínicos [4]:
 
  • Seis o más manchas café con leche de más de 5 mm en pacientes prepuberales y de más de 15 mm en pacientes pospuberales.
  • Familiar de primer grado afecto.
  • Efélides axilares o inguinales.
  • Glioma óptico.
  • Displasias óseas típicas.
  • Dos o más nódulos de Lisch.
  • Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme [3,5].

Dentro de las manifestaciones más frecuentes se encuentran los trastornos del aprendizaje, el lenguaje, la atención y la disfunción ejecutiva [6,7]. La discapacidad intelectual se da aproximadamente en el 4-8%, y trastornos del aprendizaje, el lenguaje y el pensamiento lógico, en el 30-60% [8,9]. El 30-50% de los pacientes presentan inatención, hiperactividad o impulsividad [6,7].

En la sección de neuropediatría trabajamos con una base de datos con los niños valorados desde mayo de 1990 [10,11], protocolos y hojas de información, en las que se explica a los padres, entre otras cosas, el seguimiento que se va a realizar, y en muchas de ellas, incluida la de la NF1, se señala que debemos vigilar los problemas de atención. Estas hojas obligan a los padres y a los profesionales a vigilar la inatención, que pasa más desapercibida que la hiperactividad y la impulsividad. En los últimos años ha aumentado la identificación y el tratamiento de los casos de trastorno por déficit de atención, con o sin hiperactividad.

Se revisan los pacientes en control actual en nuestra sección de neuropediatría con NF1 y diagnóstico de trastorno por déficit de atención/hiper­actividad (TDAH).
 

Pacientes y métodos


A partir de la base de datos de neuropediatría [10,11], se identificaron los pacientes afectos de NF1 en control entre el 31 de diciembre de 2015 y el 31 de junio de 2017, y de ellos, los que presentaban el diagnóstico de TDAH, revisando sus datos clínicos y de tratamiento.

En el tratamiento del TDAH utilizamos de primera elección el metilfenidato, y la formulación varía en función de la edad del niño. En los niños que no tragan (en general, menores de 8 años) se utilizan combinaciones de formulaciones de liberación intermedia y de liberación inmediata. En los niños que tragan, se usan formulaciones de liberación prolongada.
 

Resultados


Durante el período de estudio del 1 de enero de 2016 al 31 de junio de 2017, se controló en la consulta de neuropediatría, como primeras visitas o como revisiones, a 56 pacientes afectos de NF1, diagnosticados por genética o criterios clínicos, con una edad media de 9,83 ± 4,17 años. De ellos, 23 pacientes (41%) presentaban diagnóstico clínico de TDAH, con edad media en el diagnóstico de TDAH de 7,53 ± 2,46 años. De estos 23 pacientes, 15 casos fueron diagnósticos de TDAH en los últimos tres años (65,2%). Once pacientes presentaban el subtipo combinado (déficit de atención + hiperactividad); nueve, el subtipo inatento, todas ellas mujeres, y tres casos, predominio hiperactivo.

Del total de 45 niños con NF1 nacidos antes del 1 de julio de 2011, niños en edad escolar, 22 tenían TDAH (48,8%), con una media de edad en el diagnóstico de 7,66 ± 2,35 años (rango: 6-15 años). Un niño fue diagnosticado y tratado a partir de los 4 años.

De los 23 pacientes con TDAH, 21 presentaban la mutación en el gen NF1. En uno de los pacientes sólo se realizó un estudio de grandes deleciones o duplicaciones, y en el otro no se identificaron mutaciones ni en secuenciación ni en MLPA.

Salvo un caso que rechazó el tratamiento tras la valoración psicopedagógica realizada en el colegio, todos recibieron tratamiento farmacológico (Tabla).

 

Tabla. Tratamientos inicial y actual de los pacientes (número de casos).
 

Inicial

Actual


Metilfenidato de liberación inmediata solo

8

0


Metilfenidato de liberación intermedia solo

6

4


Metilfenidato de liberación inmediata + intermedia

4

1


Metilfenidato de liberación prolongada

4

8


Metilfenidato de liberación prolongada + otros

0

0


Otras combinaciones

0

0


Lisdexanfetamina

0

6


Lisdexanfetamina + liberación inmediata

0

0


 

El tiempo medio de tratamiento fue de 3,85 ± 3,04 años (rango de edad: 2 meses a 10,5 años). Seis pacientes recibieron lisdexanfetamina tras la ineficacia del tratamiento previo o la aparición de efectos secundarios. No se utilizaron en el tratamiento fármacos no estimulantes, como atomoxetina y guanfacina.

Continuaron con el tratamiento 19 pacientes de los 22 tratados (86%). Once casos refirieron una clara mejoría (tiempo medio de tratamiento: 3,69 ± 3,2 años), y ocho, una mejoría moderada (tiempo medio de tratamiento: 3,91 ± 2,86 años). Tres casos abandonaron el tratamiento (tiempo medio de tratamiento: 1,23 ± 1,39 años): dos, por ausencia de efecto tras tres meses y tres años y medio, respectivamente, este último tras haber sido previamente efectivo; y otro por presentar decaimiento tras dos meses.

Los efectos secundarios fueron poco significativos: pérdida de apetito junto con insomnio en dos casos, pérdida de apetito aislada en cuatro pacientes, apatía en dos casos y presencia de tics en otros dos pacientes. Cuatro pacientes modificaron su tratamiento a lisdexanfetamina debido a los efectos secundarios.
 

Discusión


El TDAH es el trastorno del neurodesarrollo más prevalente. Puede darse aislado o asociado a otros trastornos, como el caso de la NF1.

Nuestra prevalencia del 48,8% de niños con NF1 en edad escolar afectos de TDAH es concordante con lo recogido en la bibliografía. La inatención se ha señalado en un 63-67% de los niños con neurofibromatosis, y el TDAH, en el 38-58,33% [1-3]. Nuestra hoja informativa de NF1 dice: ‘la discapacidad intelectual se da en el 4-8%, y trastornos del aprendizaje, el lenguaje y la atención, en el 30-60%’ y ‘vigilancia de problemas de aprendizaje: apoyo psicopedagógico y/o tratamiento específico como en el TDAH’. Se ha demostrado que el tratamiento con estimulantes, actuando sobre los neurotransmisores, mejora los trastornos del aprendizaje y las funciones cognitivas, académicas y sociales en niños con NF1 [12-16].

La edad de los pacientes con NF1 en el momento del diagnóstico de TDAH en los diferentes estudios oscila entre un rango de 4 a 15 años, con una edad media en algunos casos de 10,7 ± 2,2 años, superior a lo obtenido en nuestro estudio (7,53 ± 2,46 años), con un rango de edades muy amplio similar [15].

La alta prevalencia del TDAH, así como de otros trastornos neurocomportamentales en estos pacientes, no ha podido explicarse bien todavía. Estudios realizados en ratones modificados genéticamente han evidenciado un defecto dopaminérgico presináptico basado, según algunos autores, en la interacción de la neurofibromina y el precursor β-ami­loide relacionado con los receptores dopaminérgicos (DRD3) [17]. Otros estudios más recientes asocian este déficit con una fosforilación reducida de DARPP32, expresión de VMAT2/DAT y presencia de menores niveles de la enzima responsable de la síntesis de la dopamina (tirosina hidroxilasa), sin llegar a producirse pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra [18,19].

El TDAH es una disfunción del cerebro ejecutivo que provoca un defecto de organización y control de la atención, los impulsos y las emociones. El cerebro ejecutivo no está limitado al lóbulo frontal, sino que las diferentes regiones de la corteza cerebral están densamente interconectadas, lo que explicaría la alta prevalencia del TDAH en diversas entidades, incluida la NF1 [20].

El subtipo clínico combinado (déficit de atención e hiperactividad) representa aproximadamente el 50% de los casos [7,21], tal como se objetiva en nuestro estudio, aunque existen algunas discrepancias entre autores, quienes consideran una mayor prevalencia del subtipo inatento [12].

El TDAH es el único trastorno del neurodesarrollo que tiene tratamiento farmacológico eficaz de su sintomatología nuclear; debe ser identificado y tratado bajo la premisa de tratar lo tratable. Pese a que muchos profesionales de diversos ámbitos son reticentes al diagnóstico y tratamiento del TDAH, especialmente si no son hiperactivos, impulsivos y conflictivos, en nuestra serie sólo se rechazó el tratamiento sin probarlo en un caso.

El tratamiento con metilfenidato se ha postulado como eficaz en pacientes con NF1 con TDAH. Algunos estudios han evidenciado, mediante tomografía de emisión de positrones, un incremento en los niveles de dopamina estriatal en ratones con NF1 modificados genéticamente y tratados con metilfenidato [19].

Lion-François et al [22] encontraron diferencias estadísticamente significativas en la puntuación de la escala de Conners para padres entre los pacientes con TDAH y NF1 tratados con metilfenidato en dosis bajas (< 1 mg/kg/día) comparados con el grupo placebo, y la edad media al inicio del tratamiento fue de 9,3 ± 1,8 años, ligeramente superior a lo objetivado en nuestro estudio. Stran et al [23] evidenciaron una mejora en la memoria de trabajo visuo­espacial de los pacientes estudiados al combinar tratamiento con dosis bajas de metilfenidato junto con apoyo psicopedagógico comparado con el grupo placebo.

La respuesta y la adhesión a largo plazo han sido valoradas por pocos autores. Mautner et al [15] y Lion-François et al [22] objetivaron una adhesión del 91% y 94%, respectivamente, al final de su estudio. En nuestro caso encontramos una adecuada adhesión al tratamiento del 86%, con un tiempo medio de 3,85 ± 3,04 años.

En nuestra hoja de información de TDAH se comenta: ‘para comprobar su efectividad en caso de duda o tras su uso prolongado, se aconseja retirarlo un período de 10-15 días en el que se pueda apreciar dicho efecto (preferiblemente durante el curso escolar); se aconseja mantener el tratamiento mientras sea efectivo’ y ‘la decisión de mantener el tratamiento y su ajuste a la mejor respuesta y tolerancia, siempre orientados por los profesionales, corresponde a los padres y a los chicos a medida que se hacen mayores’. En los controles vigilamos la tolerabilidad y comprobamos la eficacia, por lo que entendemos que la adhesión al tratamiento es un buen indicador: un paciente que mantiene el tratamiento es porque le resulta claramente beneficioso.

Con frecuencia es costoso introducir los estimulantes, por algunas corrientes contrarias al TDAH en diversos profesionales de la educación y la sanidad; probablemente por ello no se han instaurado otros tratamientos. Sin embargo, creemos que en los casos que abandonan el tratamiento por cese de eficacia o por efectos secundarios deberíamos replantear, si persiste la clínica, otros tratamientos como atomoxetina y guanfacina.

Defendemos la importancia de la identificación y el tratamiento del TDAH en niños afectos de NF1. Los padres y los niños, a medida que son mayores, bien informados y acompañados, deben ser claves en la toma de decisiones. Nuestra revisión muestra una mantenida buena respuesta al tratamiento con estimulantes en la mayor parte de los casos.

 

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Neurofibromatosis type 1 and attention-deficit disorder. Our current experience

Introduction. Patients with neurofibromatosis type 1 (NF1) have a high predisposition to develop attention-deficit disorder.
The aim of this study is to determine the prevalence of NF1 patients with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)
diagnosis attending our Child Neurology Department. We assess patient adherence and medical treatment outcomes.
Patients and methods. Identification of patients with NF1 being followed up from December 31 2015 to June 31 2017 with
ADHD diagnosis. Clinical and treatment data were collected.

Results. 56 patients with NF1 were enrolled in the study with a mean age of 9.83 ± 4.17 years. 23 patients (41%) were
diagnosed with ADHD, mean age at ADHD diagnosis of 7.53 ± 2.46 years. School-age children with ADHD represented
48.8% of cases. All but one of the children received treatment, mean duration of treatment was 3.85 ± 3.04 years. 19 out
of 22 patients (86%) continue medical treatment. Positive effects were reported by eleven patients with a moderate response
in eight patients.

Conclusions. Prevalence of ADHD in patients with NF1 is high. Early diagnosis and treatment of ADHD in patients with NF1
is highlighted by this study. Our study reveals good patient adherence and medical treatment outcomes in most patients.

Key words. Attention-deficit disorder. Attention-deficit/hyperactivity disorder. Central nervous system stimulants. Lysdexamphetamine. Methylphenidate. Neurofibromatosis type 1.

 

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