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La encefalitis por autoanticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato (encefalitis anti-NMDAR) es el prototipo de encefalitis autoinmune en neuropediatría [1]. Las pruebas complementarias iniciales pueden ser normales y el diagnóstico de certeza se realiza mediante detección de anticuerpos frente a la subunidad NR1 del receptor de NMDA en el suero o el líquido cefalorraquídeo (LCR) en un paciente con clínica compatible. La instauración de un tratamiento inmunomodulador precoz limita la morbilidad y tiene implicaciones pronósticas favorables [2], consiguiendo la resolución completa en un 70% de los niños, pero persiste algún tipo de discapacidad moderada o grave en un 10% [3,4].
El electroencefalograma (EEG) suele mostrar alteraciones en forma de enlentecimiento generalizado de la actividad basal [3,5,6]. La presentación electroencefalográfica de afectación exclusiva de un hemisferio cerebral se ha referido escasamente y puede conllevar errores diagnósticos [7,8].
Se presenta un paciente pediátrico con encefalitis anti-NMDAR con afectación exclusiva hemisférica izquierda interpretada como un estado convulsivo.
Niño de 4 años previamente sano, que comenzó con episodios diarios de debilidad de la pierna derecha, autolimitados con limitación de la marcha. Destacaba un cuadro gastrointestinal autolimitado y la administración de la vacuna frente al virus varicela zóster dos semanas antes.
De forma brusca presentó una hemiparesia derecha con disartria. Se realizó una resonancia magnética (RM) craneal, normal, y tóxicos en la orina, negativos. El EEG en vigilia mostró una llamativa asimetría interhemisférica con enlentecimiento de la actividad basal en el hemisferio izquierdo, con normalidad del derecho. Por sospecha de crisis epiléptica, se inició ácido valproico y fue dado de alta por mejoría. Persistieron episodios pluricotidianos breves de disartria, con hemiparesia derecha, que asociaron evolutivamente alteración de conducta (agresividad, pánico, desorientación), tendencia al aislamiento y escaso lenguaje, por lo que precisó un nuevo ingreso. Los controles EEG fueron interpretados como actividad crítica epiléptica en el hemisferio izquierdo de elevada persistencia; se asoció levetiracetam y se trasladó a la unidad de cuidados intensivos de nuestro centro por sospecha de estado no convulsivo.
En dicha unidad, el registro vídeo-EEG objetivó una llamativa asimetría en la actividad de fondo, con actividad lenta irregular difusa en el hemisferio izquierdo con predominio variable y grafoelementos fisiológicos hipovoltados o suprimidos. La actividad basal era adecuada en el hemisferio derecho. Presentaba actividad epileptiforme en la región frontocentral parasagital izquierda en el sueño, con baja persistencia, sin crisis epilépticas. Se añadió lacosamida al tratamiento. Se objetivaron movimientos coreoatetósicos del brazo derecho con inestabilidad en sedestación y leve dismetría que hacían plantear una posible etiología autoinmune. Se realizó análisis citobioquímico y microbiológico del LCR normal, barrera hematoencefálica normal y determinación de anticuerpos antineuronales en suero y LCR. Recibió inmunoglobulina humana inespecífica 400 mg/kg/día y metilprednisolona 30 mg/kg/día durante cinco días, con corticoterapia 2 mg/kg/día durante seis semanas. Se hizo un nueva RM craneal con angio-RM normal.
La detección de anticuerpos anti-NMDA en suero y LCR con clínica compatible permitió el diagnóstico de encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR. Tras el primer ciclo de inmunoterapia desaparecieron los movimientos coreiformes con mejoría progresiva de la conducta. Recibió ocho ciclos de inmunoglobulina humana inespecífica en dosis de 2 g/kg. Se objetivó una normalización completa del video-EEG tras cuatro ciclos de inmunoglobulina. No presentó nuevas crisis epilépticas Se suspendieron progresivamente los fármacos antiepilépticos. El estudio neuropsicológico en el primer mes objetivó un nivel intelectual normal, sin cambios un año después. A los ocho meses, la presencia de anticuerpos anti-NMDAR en suero mostró muy débil persistencia, sin clínica asociada.
La encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR es la causa de encefalitis por anticuerpos de etiología identificable más común en niños y adultos jóvenes [9] y llega a valores del 40% en población infantil, superando la etiología viral individual [9].
Desde la primera identificación de los anticuerpos anti-NMDAR en 2007 [10] en mujeres con tumores ováricos, se ha producido un incremento de casos publicados que han expandido el fenotipo clínico, aunque dejando de manifiesto las dificultades que aún se tienen en su reconocimiento.
La causa paraneoplásica es excepcional en pediatría, y se presume un mecanismo autoinmune postinfeccioso. En niños predominan los síntomas neurológicos [3]. Las crisis epilépticas aparecen en un 70% y constituyen la forma más frecuente de inicio [3,11]. Otros síntomas evolutivos, como alteraciones conductuales, del lenguaje (disartria, mutismo) y trastornos del movimiento (corea, distonías, discinesia orofacial), pueden ser difíciles de diferenciar de fenómenos epilépticos. Las pruebas complementarias iniciales pueden ser normales o mostrar datos inespecíficos. Esto, unido a una presentación clínica heterogénea y a la no disponibilidad inmediata de la determinación de anticuerpos anti-NMDAR, puede conllevar un retraso diagnóstico y terapéutico.
Dado que el EEG suele presentar alteraciones desde el inicio, en los últimos años se están intentando determinar posibles patrones EEG asociados a esta enfermedad con potencial valor diagnóstico o pronóstico. La alteración más frecuente en cualquier edad es el enlentecimiento difuso de la actividad basal [3,5], independientemente de que puedan coexistir manifestaciones clínicas o electroencefalográficas focales (por ejemplo, crisis epilépticas).
En población pediátrica, esta actividad del EEG está aún poco caracterizada. Estudios previos [12,13] describen una fase precoz con ondas lentas de predominio en las regiones anteriores, lo que da paso a un mayor deterioro de la actividad basal en la fase activa con una actividad rítmica theta/delta no reactiva a estímulos externos y sin correlación con los síntomas clínicos (trastorno de movimiento o alteraciones de conducta). Esta actividad lenta rítmica puede confundirse con un fenómeno epiléptico continuo, como ocurrió inicialmente en nuestro paciente. Algunos autores defienden este patrón como una forma de estado epiléptico no convulsivo [13], mientras que otros contradicen la relación con la epilepsia, al persistir en algunos pacientes tras una mejoría clínica franca, incluso meses tras el inicio [8,14]. En nuestro paciente, la actividad lenta inicial persistió en los sucesivos registros video-EEG con la misma intensidad y distribución (hemisferio izquierdo) a pesar de no haber presentado afectación del nivel de conciencia y la mejoría clínica global posterior.
Se han documentado casos aislados de afectación hemisférica unilateral, que en ocasiones han llegado a simular una encefalitis de Rasmussen [7,8]. Greiner et al [7] publicaron el caso de una niña de 11 años con crisis motoras focales diarias y síntomas psiquiátricos, precedidos de un cuadro de cefalea, distimia y somnolencia. El estudio del LCR objetivó una ligera elevación de linfocitos y proteínas, la RM mostró un área de realce focal en las secuencias FLAIR en el lóbulo frontal derecho, donde la tomografía por emisión de positrones (PET) objetivó un área de hipermetabolismo. En el EEG se mostraba una actividad lenta focal central en rango theta-delta. Se sospechó una encefalitis de Rasmussen y se inició corticoterapia, con desaparición de la clínica en la semana siguiente. Los anticuerpos anti-NMDAR fueron positivos, y recibió cinco sesiones de plasmaféresis con recuperación radiológica completa. A los seis meses se detectó un teratoma ovárico.
Gurcharran y Karkare [8] publicaron el caso de una niña de 2 años, con inicio de hemiparesia derecha, regresión del lenguaje y crisis focales derechas sin control con fármacos antiepilépticos. El EEG mostraba actividad delta continua en el hemisferio izquierdo con RM craneal normal. Ante la sospecha de encefalitis de Rasmussen se solicitó una PET que mostró hipermetabolismo difuso en el hemisferio izquierdo. Se solicitaron anticuerpos anti-NMDAR, se inició tratamiento con ciclos mensuales de inmunoglobulina y se objetivó una mejoría clínica desde la primera dosis; se alcanzó la normalización clínica completa ocho meses después, y del EEG, a los 10 meses.
Nuestro caso presenta importantes similitudes con el de Gurcharran y Karkare. Ambos presentaban fenómenos motores transitorios refractarios a fármacos antiepilépticos que, en nuestro caso, no fueron registrados en el EEG, por lo que es difícil determinar su origen con seguridad, pudiendo tratarse de crisis epilépticas, trastorno de movimiento o una mezcla de ambos. La dificultad en esta distinción es bien conocida y puede incluso coexistir con impresión clínica de evento paroxístico único [15].
En nuestro conocimiento, el presente paciente y el descrito por Gurcharran y Karkare son los dos únicos casos pediátricos con una afectación EEG claramente hemisférica de forma mantenida, sin generalización evolutiva.
Se sigue sin tener una explicación fisiopatológica clara para algunas de las peculiaridades de la encefalitis anti-NMDAR. En casos aislados, con afectación exclusivamente hemisférica, Gurcharran y Karkare proponen la posibilidad de los anticuerpos anti-NMDAR como puros marcadores de una alteración inflamatoria subyacente, elementos en común con la encefalitis de Rasmussen. En dicha entidad se ha determinado la existencia tanto de anticuerpos anti-NMDAR como otros distintos. Probablemente, como indican estos autores, será interesante comprobar la existencia de otros anticuerpos en la encefalitis anti-NMDAR que quizá sean responsables de las peculiaridades descritas.
Es importante destacar que la afectación unilateral o hemisférica no debe excluir el diagnóstico de encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR, menos aún en casos de epilepsia de inicio reciente sin otra etiología que lo explique, muy especialmente si el inicio es explosivo y se asocia a otros síntomas neurológicos y psiquiátricos. La importancia de esta aproximación radica en su potencial respuesta a la inmunoterapia.
Bibliografía
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↵7. Greiner H, Leach JL, Lee KH, Krueger DA. Anti-NMDA receptor encephalitis presenting with imaging findings and clinical features mimicking Rasmussen syndrome. Seizure 2011; 20: 266-70.
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↵14. Da Silva-Júnior FP, Castro LH, Andrade JQ, Bastos CG, Moreira CH, Valério RM, et al. Serial and prolonged EEG monitoring in anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis. Clin Neurophysiol 2014; 125: 1541-4.
↵15. Freri E, Matricardi S, Patrini M, Binelli S, Andreetta F, Teutonico F, et al. Focal seizure, focal dyskinesia, or both? A complex motor phenomenon reveals anti-NMDAR encephalitis. Seizure 2015; 27: 16-8.
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