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La ataxia es una alteración motora que se caracteriza por déficit de coordinación de los movimientos voluntarios y el equilibrio, e incapacidad para realizar movimientos finos y rápidos y mantener la postura. Se produce fundamentalmente por disfunción del cerebelo y sus vías.
En los niños, la mayoría son cuadros agudos transitorios. Cuando se presenta una ataxia crónica, suele plantear un enorme reto diagnóstico.
Las ataxias crónicas en el niño pueden ser de origen adquirido (vascular, déficit de vitaminas, infeccioso, inmune, tóxico, tumoral) o genético. Cuando se sospecha una ataxia de origen genético, hay que establecer si se trata de una ataxia congénita generalmente no evolutiva o una ataxia hereditaria progresiva.
En los casos esporádicos, una vez descartadas las causas adquiridas, la siguiente línea de investigación son las causas genéticas.
Las formas congénitas, normalmente no progresivas, se observan desde los primeros meses de vida y se expresan habitualmente por hipotonía y retraso motor antes de que la ataxia se haga evidente. Se deben a múltiples causas que producen anomalías del desarrollo del cerebelo y sus vías. La resonancia magnética cerebral puede ser diagnóstica en algunos cuadros, como ocurre con el síndrome de Joubert [1].
El grupo de ataxias hereditarias progresivas, en constante expansión, suele comenzar después del período del lactante.
En 1982, Harding introdujo una clasificación de las ataxias hereditarias basada fundamentalmente en el fenotipo [2]. Distinguió cuatro categorías: congénitas, metabólicas, asociadas a defectos de reparación del ADN y de origen desconocido. Estas últimas, las más numerosas, las clasificó en ataxias de comienzo precoz y tardío. Las primeras se inician antes de los 20 años y habitualmente son de herencia autosómica recesiva, como la ataxia de Friedreich. Las de comienzo tardío son habitualmente autosómicas dominantes –ataxias espinocerebelosas (SCA)–.
Los avances de la genética molecular han permitido localizar un gran número de genes responsables de ataxias hereditarias, y las clasificaciones actuales están basadas en el patrón con que se heredan, numerándose según el orden de identificación del gen o el locus cromosómico en el que ocurre la variante patógena. Por el tipo de herencia se distinguen formas autosómicas dominantes, autosómicas recesivas, ligadas a X y de herencia mitocondrial [3].
En los últimos años se ha producido un gran avance en la descripción de nuevos cuadros hereditarios de ataxias. Se está demostrando la presencia de mutaciones puntuales de novo en genes implicados en ataxias, y el estudio se realiza precozmente a través de paneles génicos o exoma completo.
De acuerdo con el tipo de mutación, actualmente hay tres categorías principales de ataxias hereditarias autosómicas dominantes: causadas por expansiones de repeticiones CAG en regiones codificantes, causadas por expansiones de repeticiones en regiones no codificantes y causadas por mutaciones puntuales [4].
De Michele et al han propuesto una clasificación de las ataxias hereditarias basada en el mecanismo patógeno y distinguen seis grupos: mitocondriales, metabólicas, defectos de reparación del ADN, degradación anormal de proteínas, canalopatías y otras [5].
Se presenta el caso de un paciente con ataxia crónica de inicio precoz al cual, tras un extenso estudio etiológico, se le ha detectado una mutación puntual de novo en el gen KCND3, que con gran probabilidad es la causa del fenotipo clínico del paciente, lo que confirma la utilidad del estudio de los paneles génicos en estos casos. Mutaciones en el gen KCND3 originan canalopatías como la SCA 19/22, de comienzo más tardío, o el síndrome de Brugada, en varias familias. También se han descrito mutaciones de novo en dicho gen como causa de ataxia crónica de inicio precoz, ampliándose así el espectro genético y fenotípico de la heredoataxia SCA 19/22 [6-8].
Varón de 13 meses, remitido a neuropediatría por retraso psicomotor y exotropía. Primer hijo de padres no consanguíneos. Nacido de embarazo con amenaza de aborto en el primer trimestre, parto eutócico con peso en el nacimiento de 3.800 g, talla de 52 cm y perímetro cefálico de 34 cm, con período neonatal normal. El cribado metabólico neonatal fue normal, así como los potenciales auditivos de tronco al nacimiento. Consiguió sostén cefálico con 3-4 meses, tardó en iniciar la sedestación hasta los 10 meses y la marcha autónoma hasta los 20 meses, y mantiene la inestabilidad postural y la dificultad en el contacto social y el lenguaje observadas desde los 6 meses de vida. En la exploración, la fuerza y los reflejos miotáticos fueron normales. Durante la evolución ha sido diagnosticado de trastorno del espectro autista, no ha presentado convulsiones y ha mantenido la ataxia con caídas frecuentes e inestabilidad, disartria e hipersialorrea hasta la actualidad, con 10 años. Sigue revisiones en cardiología infantil sin detectar patología.
En el estudio de CGH-arrays se detectó una duplicación de significado incierto en la citobanda 11p11.2 (también presente en el padre sano), y el estudio molecular para síndrome X frágil fue negativo. Durante el seguimiento se ha realizado resonancia magnética cerebral en varias ocasiones y espectroscopia, sin mostrar alteraciones. Los potenciales evocados visuales mostraron retraso en la latencia, con electrorretinograma normal. El electromiograma, la velocidad de conducción nerviosa y varios electroencefalogramas fueron, asimismo, normales. En la ecografía renal y en el fondo de ojo tampoco se encontraron hallazgos patológicos. El hemograma y la bioquímica sanguínea básica, los anticuerpos antitransglutaminasa, la vitamina B12, el ácido fólico, la α-fetoproteína, la vitamina E, la ceruloplasmina y el estudio tiroideo, incluyendo T3 y anticuerpos antitiroideos, resultaron normales.
Se realizó también un estudio de aminoácidos en la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo, relación glucosa-líquido cefalorraquídeo-suero, ácidos orgánicos, porcentaje de transferrina deficientemente carboxilada, creatina y ácido guanidinoacético, acilcarnitinas, ácidos grasos de cadena muy larga, purinas y pirimidinas, sin encontrar alteraciones.
El estudio de neurotransmisores en el líquido cefalorraquídeo fue normal, y se objetivó inicialmente disminución de 5-metiltetrahidrofolato, que no se confirmó posteriormente. Recibió tratamiento con ácido folínico y levodopa, sin mejoría clínica.
Durante el seguimiento se realizó estudio de cadena respiratoria mitocondrial en el músculo y los fibroblastos, que fue normal. Los estudios de enfermedad lisosómica fueron negativos.
Aunque no existían antecedentes familiares, tras descartar posibles causas adquiridas y metabólicas de ataxia, se realizó un estudio genético de heredoataxias autosómicas dominantes y recesivas por expansión de tripletes, con resultado normal, por lo que se analizó un panel génico de ataxias a partir del ADN genómico del paciente. Se diseñó una biblioteca personalizada de sondas de ARN monocatenario biotinilado (Custom Sure Select, Agilent Technologies) para capturar las regiones codificantes de 60 genes asociados con la ataxia. La captura de secuencias, el enriquecimiento y la elución se realizaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los fragmentos capturados se secuenciaron utilizando la plataforma Miseq (Illumina). El análisis de imágenes y el procesamiento de las intensidades de fluorescencia (variantcalling) se realizó con el programa de análisis en tiempo real 1.8.70 (Illumina), y el control de calidad de los datos se desarrolló con el programa FastQC v. 0.10.1. Las lecturas se alinearon con el genoma de referencia GRCh37 con el programa BWA v0.7.5a1. Se utilizaron los programas Varscan y SAMtools v. 0.1.19 para la detección de variantes y Annovar Nov2011 para su anotación. La priorización se basó en la frecuencia de las variantes detectadas en 1.000 genomas, la base de datos de polimorfismo de nucleótido único y nuestra propia base de datos poblacional. Se detectó la mutación puntual c.G1111A en heterocigosis en el exón 3 del gen KCND3 (secuencia de referencia: NM_004980), que no se halló en el ADN extraído de linfocitos de ninguno de los progenitores, por lo que se puede concluir que es de novo o fruto de mosaicismo germinal de uno de los progenitores. Esta variante provoca el cambio del aminoácido p.Gly371Arg y no se ha detectado aproximadamente en 6.500 individuos de ascendencia europea y afroamericana dentro del proyecto de secuenciación del exoma del National Heart, Lung, and Blood Institute, lo que indica que no es una variante benigna común en estas poblaciones. Tampoco se ha detectado en 430 cromosomas analizados en nuestra población. Constituye una sustitución de aminoácido no conservativa, que probablemente afectará a la estructura de la proteína secundaria, ya que estos residuos difieren en polaridad, carga, tamaño u otras propiedades. Esta sustitución se encuentra en el centro de la región que forma el poro del canal en una posición que se conserva en todas las especies (GERP score: 4,83), y el análisis in silico realizado con el programa CONDEL predice que esta variante probablemente dañe la estructura/función de la proteína. Además, la misma variante ha sido registrada en ClinVar como probablemente patógena. Todas estas características hacen altamente probable que esta variante sea deletérea y que, por tanto, sea la causa del fenotipo clínico del paciente, lo que demuestra la utilidad del estudio de los paneles génicos en estos casos.
En pacientes pediátricos con ataxia crónica, tras descartar las causas adquiridas y valorar las congénitas no progresivas, habitualmente comenzando con pruebas de imagen, hay que plantearse el origen hereditario del cuadro, aunque sean casos esporádicos [9].
En nuestro caso, la neuroimagen, el estudio metabólico y los estudios para descartar expansiones de tripletes fueron normales, por lo que se realizó un panel de genes que permitió detectar una mutación puntual en KCND3 asociado a la SCA 19/22 y al síndrome de Brugada.
Bibliografía
↵1. Eirís-Puñal J, Gómez-Lado G, Castro-Gago M. Ataxias congénitas no progresivas. Rev Neurol 2006; 43: 621-9.
↵2. Harding AE. The hereditary ataxias and related disorders. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1984.
↵3. Bird TD. Hereditary ataxia overview. 1998 Oct 28 [Updated 2018 Sep 27]. In Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, ed. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington; 1993-2019. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1138. [10.10.2018].
↵4. Dürr A. Autosomal dominant cerebellar ataxias: polyglutamine expansions and beyond. Lancet Neurol 2010; 9: 885-94.
↵5. De Michele G, Coppola G, Cocozza S, Filla A. A pathogenetic classification of hereditary ataxias: is the time ripe? J Neurol 2004; 251: 913-22.
↵6. Duarri A, Jezierska J, Fokkens M, Meijer M, Schelhaas HJ, Den Dunnen WF, et al Mutations in potassium channel KCND3 cause spinocerebellar ataxia type 19. Ann Neurol 2012; 72: 870-80.
↵7. Lee YC, Dürr A, Majczenko K, Huang YH, Liu YC, Lien CC, et al. Mutations in KCND3 cause spinocerebellar ataxia type 22. Ann Neurol 2012; 72: 859-69.
↵8. Smets K, Duarri A, Deconinck T, Ceulemans B, Van de Warrenburg BP, Züchner S, et al. First de novo KCND3 mutation causes severe Kv4.3 channel dysfunction leading to early onset cerebellar ataxia, intellectual disability, oral apraxia and epilepsy. BCM Med Genet 2015; 16: 51.
↵9. Pavone P, Praticò AD, Pavone V, Lubrano R, Falsaperla R, Rizzo R, et al. Ataxia in children: early recognition and clinical evaluation. Ital J Pediatr 2017; 43: 6.
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