Introducción
El síndrome de piernas inquietas (SPI) es un trastorno sensomotor, cuya fisiopatología es compleja y solo parcialmente conocida. Se han descrito numerosos mecanismos subyacentes, como la presencia de una disfunción dopaminérgica, la alteración de la homeostasis cerebral del hierro, así como una predisposición genética. El grado y el modo de la interacción de dichos mecanismos, que lleva a la aparición de los síntomas, resulta aún desconocido.
Estudios anatomopatológicos y de neuroimagen han descrito una disminución de la concentración de hierro en la sustancia negra [1,2] o en otras estructuras, como el tálamo y el núcleo dentado [3]. Sin embargo, la bibliografía muestra discrepancias al respecto, ya que otros estudios no encuentran diferencias en la concentración de hierro en diversas áreas cerebrales (sustancia negra, pálido, caudado o tálamo) [4] y otros describen un aumento de dicha concentración en el globo pálido y la sustancia negra [5]. Asimismo, se han comunicado pacientes con SPI y niveles altos de ferritina en la sangre en el contexto de hemocromatosis [6] o del síndrome dismetabólico con sobrecarga de hierro [7].
Por otro lado, las últimas guías internacionales de tratamiento del SPI recomiendan el uso de hierro intravenoso si se constata la presencia de ferropenia sérica. Estas megadosis de hierro intravenoso conseguirían aumentar los niveles de hierro cerebral en mucha mayor medida que las formulaciones orales. Por ello, serían más eficaces en el tratamiento del SPI, dada la importancia fisiopatológica de la concentración cerebral de hierro, por encima de sus valores séricos [8].
El objetivo es comunicar los inusuales hallazgos neurorradiológicos de tres miembros de una misma familia, todos ellos con SPI y donantes habituales de sangre de larga evolución.
Casos clínicos
Tres miembros de una misma familia –el padre de 74 años, la hija de 45 y el hijo de 39– (Fig. 1), consultaron en la unidad de sueño por la presencia de disestesias en las piernas, provocadas por el reposo, con predominio nocturno, asociando inquietud en las piernas y mejoría sintomática con el movimiento. Los síntomas se iniciaron en torno a los 30 años en el caso del padre y del hijo, y a los 44 años en la hija. Todos ellos cumplían los criterios internacionales para el diagnóstico de SPI, definidos por el International Restless Legs Syndrome Study Group en 2014. En relación con sus antecedentes médicos, el padre era fumador, y había presentado un ictus lacunar sensitivo a los 73 años. La hija era fumadora, y presentaba déficit de vitamina B12 en relación con gastritis crónica atrófica y déficit de vitamina D. El hijo era fumador, obeso, hipertenso y dislipidémico. Todos eran donantes habituales de sangre, el padre desde hacía 40 años, con una frecuencia de donación de cuatro veces al año; la hija desde hacía 12 años, y realizaba una donación al año, y el hijo desde hacía 20 años, y realizaba 2-4 donaciones anuales.
Figura 1. Árbol genealógico. A: padre de 74 años; B: hija de 45 años; C: hijo de 39 años.
Tras obtener su consentimiento informado, se les realizó una exploración general y neurológica completas; una analítica, incluyendo los parámetros relacionados con el metabolismo férrico (hemoglobina, hierro sérico, ferritina, transferrina, porcentaje de saturación de transferrina, receptores solubles de transferrina, ceruloplasmina); y un estudio genético de las mutaciones responsables de hemocromatosis y de las enfermedades neurodegenerativas con depósito cerebral del hierro.
Realizamos estudio neurofisiológico, incluyendo electromiografía y polisomnografía nocturna. Se completó el estudio practicando una resonancia magnética craneal de 1,5 T a los tres pacientes.
La exploración general y neurológica fue normal en los tres pacientes, así como los electromiogramas. Se descartaron diagnósticos alternativos y causas secundarias o comórbidas del SPI.
El estudio analítico mostró anemia ferropénica en el caso del padre y déficit de vitamina B12 sin anemia en la hija (Tabla).
Tabla. Resultado de los polisomnogramas y los estudios analíticos.
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Tiempo total de sueño
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WASO
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Latencia del sueño (min)
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Latencia
REM (min)
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No REM
(%)
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REM
(%)
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Eficiencia del sueño
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MPP/h
|
IAH/h
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Hemoglobina
(mg/dL)
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Ferritina (µg/L)
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Transferrina (mg/dL)
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Saturación de transferrina (%)
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Vitamina B12
(ng/mL)
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A
|
208
|
10
|
75
|
–
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100
|
0
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52,2
|
97,6
|
23,1
|
9,4
|
6
|
410
|
1,9
|
327
|
B
|
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|
|
|
|
|
|
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16,3
|
55
|
219
|
38
|
148
|
C
|
390
|
59
|
6
|
193
|
83,6
|
16,4
|
86,8
|
22,2
|
11,2
|
15,5
|
170
|
269
|
35
|
305
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IAH: índice apnea/hipopnea; MPP: movimientos periódicos de las piernas; WASO: wake after sleep onset (tiempo total de vigilia después del comienzo del sueño).
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Realizamos una polisomnografía al padre e hijo, y en ambos casos se registró un sueño fragmentado, con reducción del tiempo total de sueño, así como de la eficiencia del sueño, y un aumento del índice de movimientos periódicos de las piernas. El padre presentaba además datos de síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño moderado, y el hijo, síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño leve relacionado con su obesidad. La hija rechazó realizarse el estudio polisomnográfico (Tabla).
El estudio genético de los tres casos descartó la presencia de mutaciones de los genes responsables de hemocromatosis y otras enfermedades neurodegenerativas con depósito cerebral de hierro: HFE (hemocromatosis de tipo I), TFR2 (hemocromatosis de tipo III), SLC4 (hemocromatosis de tipo IV) y FTL (neuroferritinopatía hereditaria).
Las resonancias magnéticas craneales de los tres casos mostraron una hipointensidad en los núcleos caudados y lenticulares, la sustancia negra pars compacta, los dentados y los núcleos rojos, sugestiva de un aumento del contenido ferromagnético en dichas estructuras (Fig. 2).
Figura 2. Imágenes de resonancia magnética, cortes axiales en secuencia T2, del padre (a), la hija (b) y el hijo (c). Se evidencia una hipodensidad patológica en los núcleos caudados (puntas de flecha), los lenticulares (flechas blancas cortas), la sustancia negra pars compacta (flechas blancas largas), los núcleos rojos (flechas amarillas) y los dentados (asteriscos). Esto sugiere un aumento de los depósitos ferromagnéticos en dichas estructuras.
Discusión
Eckbom, en su descripción inicial del SPI, ya mencionó la existencia de una relación entre el metabolismo del hierro y la incidencia del SPI, al observar un aumento de ésta en casos de ferropenia sistémica. A partir del año 2001, los estudios anatomopatológicos y de neuroimagen sugieren la presencia de una alteración en la concentración cerebral de hierro en los ganglios basales, la sustancia negra y otras estructuras cerebrales en pacientes con SPI.
Más allá de las discrepancias de la bibliografía en cuanto a la presencia o no de ferropenia cerebral en pacientes con SPI [1-5], estudios del líquido cefalorraquídeo han comunicado la existencia de una alteración en los parámetros del metabolismo del hierro, con reducción de ferritina y aumento de transferrina en los casos de SPI frente a los controles, sin encontrar diferencias en sus valores séricos [9]. Este hallazgo, junto con la presencia de una disminución en la expresión de los receptores de transferrina en la microvasculatura cerebral de pacientes con SPI, sugiere la presencia de una alteración en el transporte del hierro a través de la barrera hematoencefálica. Dicha alteración en el proceso de transporte y almacenamiento del hierro hacia el sistema nervioso central podría encontrarse en las células, quizá en las propias neuronas [10]. En este sentido, un estudio anatomopatológico encontró un aumento en el número de mitocondrias y un aumento de la ferritina mitocondrial en la sustancia negra de pacientes con SPI frente a los controles [11]. De acuerdo con esta hipótesis, el inusual hallazgo en nuestros pacientes de un aumento del contenido en hierro en la sustancia negra, con niveles sistémicos de hierro normales o bajos, sugiere la presencia de una compleja alteración en el proceso de adquisición del hierro en el cerebro. El hierro lograría traspasar la barrera hematoencefálica y alcanzar las neuronas de los ganglios basales y la sustancia negra, de manera que la alteración sería molecular, en las propias neuronas.
Recientemente se ha estudiado el papel de la hepcidina en el SPI. Se trata de una hormona peptídica con un papel crucial en la homeostasis del metabolismo del hierro. En este sentido, nuestros pacientes podrían presentar una reducción en la expresión cerebral de hepcidina, secundaria a la sobrecarga cerebral de hierro, ya que se ha comunicado que dicha sobrecarga de hierro reduce la expresión de hepcidina en el cerebro, del mismo modo que sucede en los casos de hipoxia o inflamación [12]. En todo caso, el mecanismo molecular que regula la expresión local cerebral de hepcidina es poco conocido en la actualidad.
Nuestro estudio está limitado por la falta de datos de los parámetros del metabolismo del hierro en el líquido cefalorraquídeo, estudios que no están disponibles en nuestro centro. Disponer de una resonancia magnética craneal de 3 T permitiría cuantificar en detalle el contenido en hierro de las diversas estructuras cerebrales, pero tampoco es posible en nuestro centro. Son necesarios futuros estudios que confirmen nuestro hallazgo e investiguen el significado y el papel de un aumento del contenido cerebral en hierro en algunos pacientes con SPI.
Consideramos que habría que plantear la realización de una resonancia magnética craneal en los pacientes con SPI para cuantificar el contenido cerebral en hierro. Esto debería ser imperativo antes de plantear un tratamiento con hierro intravenoso porque, como ocurre en nuestros pacientes, puede haber casos de SPI con hierro periférico normal, o incluso bajo, y aumento de sus depósitos cerebrales, en los que dicha terapia podría ser contraproducente. Futuros estudios deben profundizar en el estudio de estas hipótesis.
Bibliografía
↵ 1. Allen RP, Barker PB, Wehrl FW, Song HK, Earley CJ. MRI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome. Neurology 2001; 56: 263-5.
↵ 2. Earley CJ, Barker P, Horska A, Allen RP. MRI-determined regional brain iron concentrations in early- and late-onset restless legs syndrome. Sleep Med 2006; 7: 458-61.
↵ 3. Li X, Allen RP, Earley CJ, Liu H, Cruz TE, Edden RAE, et al. Brain iron deficiency in idiopathic restless legs syndrome measured by quantitative magnetic susceptibility at 7 tesla. Sleep Med 2016; 22: 75-82.
↵ 4. Knake S, Heverhagen JT, Menzler K, Keil B, Oertel WH, Stiasny-Kolster K. Normal regional brain iron concentration in restless legs syndrome measured by MRI. Nat Sci Sleep 2009; 2: 19-22.
↵ 5. Margariti PN, Astrakas LG, Tsouli SG, Hadjigeorgiou GM, Konitsiotis S, Argyropoulou MI. Investigation of unmedicated early onset restless legs syndrome by voxel-based morphometry, T2 relaxometry, and functional MR imaging during the night-time hours. AJNR Am J Neuroradiol 2012; 33: 667-72.
↵ 6. Shaughnessy P, Lee J, O’Keeffe ST. Restless legs syndrome in patients with hereditary hemochromatosis. Neurology 2005; 64: 2158.
↵ 7 Lillo-Triguero L, Del Castillo A, Morán-Jiménez MJ, Guzmán de Villoria J, Guillem A, Peraita-Adrados R. Brain iron accumulation in dysmetabolic iron overload syndrome with restless legs syndrome. Sleep Med 2014; 15: 1004-5.
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↵ 10. Connor JR, Patton S, Oexle K, Allen RP. Iron and restless legs syndrome: treatment, genetics and pathophysiology. Sleep Med 2017; 31: 61-70.
↵ 11. Snyder AM, Wang X, Patton SM, Arosio P, Levi S, Earley CJ, et al. Mitochondrial ferritin in the substantia nigra in restless legs syndrome. J Neuropathol Exp Neurol 2009; 68: 1193-9.
↵ 12. Vela D. Hepcidin, an emerging and important player in brain iron homeostasis. J Trans Med 2018; 16: 25.
Brain iron accumulation in a blood donor family with restless legs syndrome
Introduction. The pathophysiology of restless legs syndrome (RLS) is complex. Secondary RLS with iron deficiency –which suggests disturbed iron homeostasis– remains to be elucidated.
Case reports. We report the findings from a unique blood donor family with RLS. Three blood donors family members were diagnosed with RLS defined by the International RLS Study Group and without history of neurologic diseases and RLS symptoms in the last 3-5 years (range of blood donation: 10-40 years). The neurological examination and electromyographies were normal. A polisomnography showed disturbed nocturnal sleep with a reduction in sleep efficiency and an increased periodic limbs movement index. The cranial MRI showed brain iron deposits in basal ganglia, substantia nigra, red nuclei and dentate nuclei. Phenotypic and genotypic studies rule out genetic haemochromatosis or iron overload.
Conclusion. The abnormal iron accumulation in the basal ganglia indicated a complex iron metabolism disorder of the central nervous system. Further studies are warranted to confirm our findings and its role in the pathophysiology of RLS.
Key words. Basal ganglia. Blood donors. Brain iron deposits. Periodic leg movements. Restless legs syndrome.
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© 2019 Revista de Neurología
OPEN ACCESS
