Revisión

Perspectiva histórica de los estudios con mayor impacto en el tratamiento de los gliomas

J. Bruna, M. Alemany [REV NEUROL 2020;70:220-230] PMID: 32149382 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7006.2019144

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Volumen 70 | Número 06 | Nº de lecturas del artículo 14.451 | Nº de descargas del PDF 158 | Fecha de publicación del artículo 16/03/2020

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Introducción Gliomas de alto grado Cirugía Radioterapia Quimioterapia Gliomas de bajo grado Cirugía Radioterapia Quimioterapia Tratamiento de soporte Conclusiones

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RESUMEN

Históricamente, los avances en el área de conocimiento de la neurooncología y las mejoras en la supervivencia de los pacientes con tumores cerebrales han sido relativamente escasos. Uno de los principales puntos de inflexión puede establecerse a partir de 2005, cuando se constata el hasta entonces potencial papel terapéutico de los citostáticos en estos tumores, cambiando consiguientemente el estándar de tratamiento. Hasta esa fecha, sólo la radioterapia y la cirugía se consideraban tratamientos realmente eficaces. Este cambio ha contribuido al desarrollo de nuevas terapias sistémicas y a profundizar en el estudio de la gliomagénesis. Los avances en los campos básicos del conocimiento de los tumores cerebrales han ayudado a mejorar el diseño y los resultados de los nuevos ensayos clínicos, al mismo tiempo que los resultados clínicos retroalimentan y ofrecen nuevos datos para seguir avanzando en la comprensión de estos tumores. Sin embargo, estos esperanzadores avances abren nuevas cuestiones aún no resueltas y ofrecen un enfoque crítico a la interpretación de estudios pasados. La presente revisión principalmente actualiza los resultados de los ensayos que cambiaron o modificaron la práctica clínica del tratamiento y el manejo de los gliomas. Se excluyen trabajos relevantes de investigación básica que aún no han tenido traslación en la implementación de cambios en el tratamiento de estos pacientes. Palabras claveAstrocitoma Ensayo clínico Glioblastoma Gliomas Metaanálisis Neurooncología Oligodendroglioma Tumores cerebrales primarios CategoriasTécnicas exploratorias

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Históricamente, los progresos en el área de conocimiento y las mejoras en supervivencia de los pacientes en neurooncología han sido relativamente escasos. Sin embargo, el año 2005 representó un punto de inflexión ascendente en este campo, sobre todo en lo que respecta al tratamiento. Previamente, la única noción terapéutica establecida, con un grado de evidencia suficiente, eran los esquemas y dosis de radioterapia más eficientes que se debían utilizar tanto en los tumores cerebrales primarios como en las metástasis cerebrales. Hasta entonces, había poca evidencia sobre la utilidad de los tratamientos sistémicos, y estaba basada en metaanálisis de estudios de calidad subóptima. Por otro lado, la cirugía no había (ni ha) sido examinada de forma reglada, es decir, siguiendo una metodología de contraste en ensayo clínico. A partir de la publicación en 2005 de los resultados positivos del ensayo aleatorizado en fase III sobre la utilidad de la temozolomida concomitante y adyuvante a la radioterapia en los pacientes con glioblastoma, y, por tanto, de la constatación del papel de los citostáticos en este tipo de tumores, se inauguró una época donde han ido apareciendo progresivamente resultados de ensayos con terapias sistémicas que han ido cambiando el estándar de tratamiento en distintos tumores cerebrales. En paralelo, avances en el campo de la investigación básica, sobre la comprensión de la gliomagénesis y la significación de sus marcadores moleculares, han contribuido a mejorar el diseño de los ensayos clínicos y a optimizar la interpretación de sus resultados.

Los ensayos y metaanálisis más relevantes en neurooncología que se revisan están agrupados en dos grandes categorías en función de la naturaleza de los distintos tipos de tumores: presentan una sección para los gliomas de alto grado y otra para los de bajo grado, subdivididas a la vez en función de la herramienta terapéutica que se analiza (cirugía, radioterapia o quimioterapia). Finalmente, una tercera y última sección revisa el tratamiento médico de soporte.

Gliomas de alto grado

Cirugía

El papel sobre la extensión de la cirugía y su impacto en la supervivencia ha sido clásicamente una fuente de larga controversia en neurooncología. Aunque el sentido común señalaría que una resección radical puede mejorar el control de los síntomas, la necesidad de corticoterapia y probablemente la tolerancia a los tratamientos complementarios, los argumentos en contra subrayarían que la naturaleza infiltrativa del tumor imposibilita su resección radical (incluso las hemisferectomías acaban recidivando), una cirugía radical incrementa los riesgos de secuelas y, en definitiva, no ha demostrado, con evidencia de clase I o II, un incremento en la supervivencia de estos pacientes. Sin embargo, aunque es cierto que no existen estudios aleatorizados en los que se compare una biopsia respecto a una resección, dos estudios retrospectivos post hoc de distintos ensayos clínicos realizados por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) a inicios de la década de los noventa mostraron que el grado de cirugía tenía un impacto modesto, pero significativo, en la supervivencia global. El primero analizaba el impacto de la extensión de la cirugía en tres ensayos de radioterapia en gliomas de alto grado (n = 645) [1], y el segundo fue el estudio clásico del RTOG donde, mediante la técnica estadística del recursive partitioning analysis, se establecían las clases de pronóstico de los gliomas de alto grado tras analizar un pool de pacientes provenientes de distintos ensayos en fase 2 (n = 1.578) [2]. Posteriormente, múltiples estudios de naturaleza retrospectiva, utilizando bases de datos nacionales o de grupos cooperativos, identificaban la cirugía respecto a la biopsia como una variable independiente asociada a una mayor sobrevida en los análisis multivariados [3-5]. Dado que la evidencia actual es a favor de la cirugía, aunque a lo sumo sea de clase III, es poco probable e incluso no ético que se plantee en el futuro un ensayo aleatorizado para dilucidar de forma definitiva la pregunta. Probablemente, la mejor aproximación a esta cuestión sea la de Stummer et al [6] de 2006, quienes evaluaban en un ensayo en fase III la utilidad del marcador fluorescente ácido 5-aminolevulínico comparado con cirugía bajo luz blanca para facilitar la resección completa en los glioblastomas y su impacto en el tiempo libre de progresión de la enfermedad. Este estudio demostró que los pacientes aleatorizados a la rama de ácido 5-aminolevulínico conseguían un mayor grado de resección y presentaban un mayor tiempo libre de progresión. Además, análisis exploratorios de los datos de este ensayo mostraron que los pacientes sin tumor residual en la resonancia postoperatoria (independientemente de la rama) presentaban una supervivencia global mayor de forma significativa, lo que se corroboró posteriormente mediante un análisis multivariado de los datos, ajustado por factores pronóstico. Por tanto, en la actualidad se acepta que el nivel de la cirugía en los tumores gliales de alto grado ha de ser el máximo posible, siempre y cuando se garantice la preservación de la funcionalidad neurológica, dada la naturaleza incurable de la enfermedad actualmente.

Radioterapia

A pesar de que desde finales de los setenta se tenía constatación, a partir de ensayos clínicos, algunos de ellos con deficiencias metodológicas, de que la radioterapia podía ofrecer una ventaja en sobrevida a los pacientes, los esquemas utilizados variaban entre dosis acumuladas de 45-60 Gy [7]. No fue hasta principios de los noventa cuando se demostró una relación dependiente de la dosis entre la radioterapia y un incremento significativo en la supervivencia en un estudio aleatorizado con el adecuado diseño estadístico. Este estudio establecía que el esquema de 60 Gy totales en una fracción de 2 Gy/día era superior al de 45 Gy administrados en fracción de 2,25 Gy/día [8]. A pesar de que los pacientes sólo fueron estratificados en función del centro reclutador, y que se incluían tanto pacientes con gliomas de grados 3 y 4, usando unos criterios histológicos diagnósticos ya superados, las dos ramas de tratamiento quedaron equilibradas en cuanto a los factores pronósticos clínicos actualmente relevantes (grado de exéresis, estado funcional e histología del momento), y sólo la edad presentó un ligero sesgo a favor de la rama de 45 Gy. Obviamente desconocemos la distribución de factores pronósticos moleculares, como la metilación de la O6-metilguanin-ADN metiltransferasa (MGMT) o la mutación de la isocitrato deshidrogenasa (IDH), desconocidos entonces, que podrían generar un sesgo entre las ramas de tratamiento evaluadas. Este estudio estableció la dosis óptima que se utiliza en los pacientes con gliomas de alto grado (a excepción de los ancianos, como se verá más adelante), ya que ensayos posteriores en que se comparaban dosis totales de 70 Gy frente a 60 Gy no observaron diferencias y sí mayores probabilidades de toxicidad [9]. Dada la falta de estudios que exploren la eficacia de dosis de 50-54 Gy frente a 60 Gy, las dosis aceptables para el tratamiento mediante radioterapia en los gliomas de grado 3 y 4 estarían entre los 50-54 Gy y 60 Gy, en fracciones de 1,8-2 Gy/día [7]. Sin embargo, los estudios mencionados adolecían del problema de la baja representatividad en sus muestras de pacientes añosos o con un estado funcional frágil; epidemiológicamente, es una proporción nada desdeñable de los pacientes con gliomas de alto grado y con evidentes problemas para soportar tratamientos prolongados. Este inconveniente fue abordado por dos estudios en fase III publicados en 2012 y 2015, en los que se concluyó que esquemas hipofraccionados (25 Gy en una semana, 34 Gy en dos semanas o 40 Gy en tres semanas) no presentaban diferencias respecto a los esquemas establecidos, y las supervivencias alcanzadas entre los distintos esquemas eran similares [10,11]. Aunque el poder estadístico de estos estudios fuese subóptimo, las conclusiones han sido refrendadas por los resultados de un metaanálisis Cochrane reciente [12].

Quimioterapia

Glioblastoma

La piedra angular que demostró, sin atisbo de duda, la utilidad del tratamiento con citostáticos en los tumores gliales de alto grado, concretamente en los glioblastomas, fue un estudio en fase III que usó radioterapia junto con temozolomida concomitante y adyuvante durante seis ciclos. En él, la rama de tratamiento con el agente alquilante ofrecía un beneficio mediano de sobrevida de 2,5 meses y doblaba la ratio de supervivientes a los dos años (26,5% frente a 10,4%). Además, también incrementaba significativamente el tiempo libre de progresión y la proporción de largos supervivientes (supervivencia global a cinco años: 9,8% frente a 1,9%) [13,14]. Sin embargo, este estudio fue diseñado antes de la identificación del efecto de la silenciación epigenética de la MGMT en la sensibilidad de los gliomas a los tratamientos alquilantes [15], por lo que los pacientes no estaban estratificados por este factor. Simultáneamente a esta publicación, aparecían los resultados del análisis del impacto de la metilación de la MGMT en un tercio de los pacientes provenientes del mismo ensayo de los que se disponía de tejido tumoral. Por fortuna, se observó que el tratamiento combinado en los pacientes metilados ofrecía un significativo mayor tiempo libre de progresión y de sobrevida global (una diferencia mediana de cuatro y seis meses, respectivamente) con respecto a la radioterapia aislada. No obstante, esta diferencia entre los tratamientos en los pacientes no metilados era marginal (media de un mes de supervivencia global; p = 0,06) según el análisis univariado y se perdía en el multivariado acotado por los factores pronósticos conocidos. Obviamente, este estudio multivariado exploratorio no estaba planificado al inicio del ensayo, por lo que el poder estadístico de este análisis es indeterminado, además del potencial factor confusor que podía generar el rescate con temozolomida a la recidiva en la rama de pacientes de radioterapia (60% de éstos). Por otro lado, este segundo estudio identificó de forma relevante que el estado de metilación de la MGMT era tanto factor pronóstico como predictivo de respuesta en los pacientes con glioblastoma. Posteriores ensayos clínicos y estudios de series reprodujeron los resultados descritos, validando de forma independiente estos importantes hallazgos; en definitiva, el actual estándar de tratamiento complementario de los pacientes con glioblastoma.

A pesar de su importancia, este ensayo dejaba una cuestión no cubierta, ya que los criterios de inclusión establecían un límite de 70 años, por lo que se generaban dudas sobre la eficacia y la tolerabilidad en pacientes más añosos. Este vacío de conocimiento, manejado de forma empírica en función de la experiencia de cada centro, quedó zanjado en 2017 con la publicación de los resultados del ensayo en fase III en el que se probaba la utilidad de un esquema hipofraccionado (40,05 Gy en 15 fracciones durante tres semanas) de radioterapia junto con la administración concomitante y adyuvante durante 12 ciclos de temozolomida en pacientes mayores de equilibrados en cuanto a factores pronósticos, incluyendo la metilación de la MGMT. Los resultados mimetizaron los obtenidos por Stupp et al en 2005 [13] en esta franja de edad. Los pacientes presentaban una mediana de 73 años y el rango superior llegaba hasta los 90, y aunque lógicamente el impacto absoluto del tratamiento combinado era menor que en los pacientes más jóvenes como los previamente descritos, ofrecía de forma significativa un incremento mediano de 1,4 y 1,7 meses en tiempo libre de progresión y supervivencia global, respectivamente. Estos hallazgos significativos se mantenían después de realizar un análisis multivariado ajustado por los distintos factores pronósticos [16]. Para valorar en su conjunto el impacto que puedan tener estas diferencias medias, debería considerarse, por un lado, que la proporción de supervivientes a los dos años en el brazo de radioterapia es prácticamente nula (2,8%) respecto a una tasa algo superior al 10% en el tratamiento combinado, y por otro, el efecto marginal del tratamiento combinado en pacientes no metilados que, como en el estudio original de 2005, no alcanza la significación estadística (p = 0,055).

En otro sentido, un impacto desalentador no esperado fueron los resultados negativos de los dos ensayos multicéntricos aleatorizados donde se evaluaba el impacto de añadir el agente antiangiógeno bevacizumab al tratamiento combinado de radioterapia y temozolomida ya establecido. Las grandes expectativas venían generadas por estudios preliminares en fase II, sin rama de control, en glioblastomas en recaída [17,18], y también por la observación del beneficio clínico que ejercía el tratamiento al disminuir el edema peritumoral y la consecuente necesidad de corticoterapia, junto con unos criterios de evaluación radiológica no adaptados al efecto biológico de este anticuerpo monoclonal (magnificando erróneamente las posibles respuestas radiológicas). Esto, junto con una rápida aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense como tratamiento en recaída, ayudó a generar esperanzas de resultados positivos en los ensayos en primera línea. Sin embargo, los dos ensayos en fase III en primera línea que se desarrollaron posteriormente mostraron únicamente diferencias significativas en el tiempo libre de progresión para las ramas que añadían bevacizumab a la temozolomida, las supervivencias globales eran superponibles entre las distintas ramas de tratamiento y se incrementaba la proporción de efectos adversos graves en la rama activa de los ensayos [19,20]. Estos resultados, junto con otro en fase III negativo, combinando bevacizumab con lomustina comparado con lomustina en monoterapia en glioblastomas en recaída [21], abren grandes dudas de la utilidad del bevacizumab más allá de mejorar el control de ciertos síntomas.

Finalmente, hay que comentar la falta de evidencia en la eficacia de las segundas líneas empleadas regularmente en el glioblastoma. En general, los tratamientos usados se basan en distintas clases de nitrosoureas y, en menor medida, en regímenes con platinos. La indicación de estos tratamientos toma como base el resultado de metaanálisis previos al uso de la temozolomida, donde se intentaba evaluar si la quimioterapia aportaba un beneficio a la radioterapia, es decir, básicamente en escenarios de primera línea y muchas veces analizando ensayos donde trataban tanto gliomas anaplásicos como glioblastomas, e incluso alguno con histologías de bajo grado [22,23].

Astrocitoma anaplásico

Hasta 2017, el tratamiento estándar del glioma anaplásico de estirpe astrocitaria era principalmente la radioterapia con los esquemas ya comentados, aunque también se aceptaba el tratamiento mediante quimioterapia como primera línea, de forma concomitante o adyuvante, a pesar de su impacto incierto [24]. La publicación del resultado del análisis interim preplanificado del ensayo CATNON de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) cambió los esquemas y estableció un nuevo nivel de evidencia en el tratamiento de lo que actualmente denominamos astrocitoma anaplásico, es decir, gliomas anaplásicos de estirpe astrocitaria sin la codeleción 1p19q. Este estudio, diseñado teniendo en cuenta información molecular, estratificó a los pacientes en función del estado de metilación de la MGMT, la pérdida de 1p19q, el estado funcional y la edad, aunque desafortunadamente el papel de la mutación de la IDH aún no estaba bien establecido en el momento de la planificación. El resultado mostró que la rama de pacientes tratados con radioterapia (59,4 Gy a 1,8 Gy por fracción), seguida de 12 ciclos de terapia añadida con temozolomida (siguiendo las mismas dosis que en los glioblastomas), presentaba una ventaja significativa tanto en el tiempo libre de progresión como en la supervivencia global, y las curvas se separaban de forma clara al año del inicio del tratamiento con respecto a los pacientes tratados únicamente con radioterapia. Actualmente, aún están por evaluar y describir los efectos de la rama experimental en la que se usaba la temozolomida tanto concurrentemente como en terapia añadida, dado que en el momento del interim no se había producido el suficiente número de eventos [25]. A pesar de que la rama experimental generaba una mayor tasa de efectos adversos de grados 3-4, todos ellos recuperables, este esquema de tratamiento constituye hoy en día el estándar en astrocitomas anaplásicos sin la codeleción 1p19q.

Oligodendroglioma anaplásico

Los tumores con morfologías oligodendrogliales fueron los primeros tumores gliales de alto grado que se pensó que podían ser sensibles a la quimioterapia, concretamente a regímenes de procarbacina, lomustina y vincristina (PCV), gracias a los resultados de ensayos no controlados publicados hace más de 25 años [26]. Sobre la base de estos datos preliminares se diseñaron, a mediados de los años noventa, dos ensayos aleatorizados para contestar adecuadamente a la cuestión. Sin embargo, dada la incidencia relativamente baja respecto a otros gliomas de alto grado y a una historia natural más benigna que respecto a los gliomas de estirpe astrocitaria o a los de grado 4, tanto el período de selección como el posterior seguimiento se demoraron casi dos décadas, y los resultados se conocieron en 2013. Obviamente, en el momento del diseño no se tuvieron en cuenta factores moleculares pronósticos y predictivos, como la codeleción 1p19q y la mutación de la IDH en la estratificación, desconocidos entonces, aunque se intentó capturar la información molecular de los pacientes a posteriori, durante el desarrollo de los ensayos. Los dos estudios, realizados por la EORTC y el RTOG, mostraron un impacto positivo de PCV con matices entre ellos. El estudio estadounidense en el que se administraba un régimen de cuatro ciclos de PCV previo a la radioterapia (59,4 Gy a 1,8 Gy por fracción) sólo observó un beneficio significativo en los pacientes codelecionados o después de un análisis de Cox ajustado por parámetros clínicos, morfológicos y de codeleción, y este efecto no se observó en el análisis primario en las cohortes enteras aleatorizadas [27]. Por otro lado, el estudio europeo en donde se administraba el régimen de PCV en terapia añadida, planificándose hasta seis ciclos, observó un beneficio significativo en la rama de radioterapia combinada con quimioterapia, independientemente del estado molecular, aunque en el subgrupo de pacientes en que se pudieron determinar los distintos factores pronósticos moleculares, la magnitud del beneficio era mayor en los pacientes con la codeleción [28]. Con todo, dado que la nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 requiere obligatoriamente la presencia de la codeleción 1p19q para definir un oligodendroglioma, el beneficio del tratamiento complementario con PCV queda bien establecido en el oligodendroglioma anaplásico. A pesar de que la evidencia de clase I está establecida usando el régimen de PCV, muchos centros, primordialmente estadounidenses, tienden a sustituirlo por la temozolomida. Este cambio de base empírica no contrastada se justifica por la menor toxicidad que genera, la comodidad en su administración y el escepticismo que genera la utilidad de la vincristina al no cruzar adecuadamente la barrera hematoencefálica. Actualmente está en curso el ensayo aleatorizado en fase III CODEL, que dará respuesta firme en los próximos años a la eficacia de los regímenes de PCV respecto a la temozolomida.

Otras terapias

Una original y reciente aportación en el campo del tratamiento del glioblastoma ha sido la constatación del beneficio significativo en sobrevida y en tiempo libre de progresión de la enfermedad que aporta la terapia de campos eléctricos de corriente alterna, de baja intensidad y frecuencia intermedia (200 kHz), conocida como tumor treating fields (TTF). El estudio demostró que los pacientes a los que se incorporaba el dispositivo TTF a la terapia añadida con temozolomida, después de realizar la concurrencia estándar, presentaban una supervivencia global media casi cinco meses superior a los pacientes en monoterapia adyuvante con temozolomida. Además, también mostraban un mayor tiempo libre de progresión de enfermedad y unas tasas de supervivencia a los dos y cinco años del 43% y 13%, comparadas con el 31% y 5% del brazo de temozolomida sin el dispositivo, beneficiándose, según los análisis post hoc por subgrupos, tanto los pacientes ancianos como los no metilados [29]. Se debe señalar que las cifras absolutas de este ensayo no son comparables a las anteriores, dado que la aleatorización se realizaba después de haber realizado la concurrencia. Sin embargo, a pesar del desarrollo preclínico sólido previo [30] y del resultado positivo en un estudio de fase III multicéntrico aleatorizado, el único positivo en los últimos diez años en el campo del glioblastoma, existe controversia sobre su utilidad y un escepticismo no fundado en razones objetivas, por lo que resulta difícil el acceso a este tratamiento en muchos países. Las principales críticas se centran en la falta de ciego, en realidad el mismo problema de los ensayos con radioterapia, y la ventaja que puede tener el paciente con un cuidado frecuente por personal sanitario. Sin embargo, otros ensayos en fase III en glioblastomas que requerían atención continuada por la forma de administración del fármaco experimental o el impacto en el tiempo libre de progresión a la enfermedad no soportarían estos argumentos. Además, el tiempo libre de progresión se evaluó de forma centralizada y ciega, y se eliminaron las posibilidades de efectos placebo o sesgos evaluativos. Probablemente, el principal inconveniente para su aplicación sea el coste económico, como desafortunadamente sucede en otros tratamientos oncológicos, además de los potenciales inconvenientes para el paciente de llevar el dispositivo de forma prácticamente continua o la cabeza rapada, aunque el análisis de calidad de vida que se realizó no demostró diferencias entre ambas ramas de tratamiento [31].

Gliomas de bajo grado

La definición de glioma de bajo grado ha sufrido una revolución con la identificación de distintos patrones moleculares que impactan en el pronóstico e incluso en las probabilidades de respuesta a los tratamientos [32,33]. A pesar de que en los criterios diagnósticos de la OMS de 2016 aún prevalece jerárquicamente el criterio morfológico por encima del molecular, está claro que los gliomas con IDH mutada y codeleción 1p19q, los gliomas sin IDH mutada y sin codeleción y los gliomas con IDH wild type presentan distintas historias naturales que habrán producido artefactos, en mayor o menor medida, en la mayoría de los estudios realizados en el campo, por lo que en el momento de interpretar los resultados de los estudios más relevantes ha de tenerse en consideración este factor.

Cirugía

Si la escasez de estudios prospectivos y el juicio del papel de la cirugía en el glioma de alto grado ha sido controvertido y la tónica dominante durante muchos años, más acusado ha sido este déficit y debate en el ámbito del glioma de bajo grado, donde actualmente aún se pueden encontrar centros con políticas altamente conservadoras de ‘ver y esperar’, sin siquiera plantear biopsias. La evidencia de que el nivel de cirugía tiene un impacto en la supervivencia en el glioma de bajo grado posee a lo sumo un grado III y principalmente se demostró en 2008 por el análisis volumétrico del grado de resección de una serie retrospectiva unicéntrica (n = 216) [34]. En ella se demostraba, tanto en el análisis univariado como en el multivariado ajustado por factores pronósticos clínicos e histológicos, que las resecciones totales de las alteraciones observadas en las secuencias FLAIR respecto a las subtotales presentaban un significativo incremento de la sobrevida, del mismo modo que el volumen residual tumoral posquirúrgico también impactaba en ella; los mejores resultados los presentaban los pacientes en los que la resección había sido completa según la resonancia postoperatoria y en los que quedaba un remanente tumoral de 1-5 cm³. Por otro lado, lo más parecido a un estudio aleatorizado podría ser la experiencia comparativa entre dos centros independientes noruegos, referentes de su respectiva región. Un centro practicaba una política de realizar generalmente biopsias o seguimientos (n = 66), y el otro, protocolos de abordajes quirúrgicos más radicales (n = 87). Los resultados mostraron que los pacientes del centro con políticas resectivas presentaban una mayor supervivencia significativa, mantenida después de ajustarla por factores pronósticos, respecto al centro con políticas conservadoras [35]. Obviamente, ninguno de estos estudios tiene en cuenta potenciales factores moleculares confusores, relevantes especialmente en el ámbito quirúrgico, ya que tumoraciones frontales y, por tanto, con mayor posibilidad de ser resecadas de forma completa, también tienen más probabilidades de presentar mutaciones de la IDH o metilación de la MGMT, sin entrar en el debate de si el glioma morfológicamente de bajo grado con IDH wild type ha de considerarse de grado 2 o de grado 3 [32,34]. Sobre la base de esta evidencia, las recomendaciones actuales en cirugía del glioma de bajo grado siguen la misma filosofía que las de alto grado.

Radioterapia

A mediados de los años ochenta se iniciaron por parte de la EORTC y el RTOG tres ensayos aleatorizados para esclarecer el papel de la radioterapia en los gliomas de bajo grado. Hasta entonces, sólo se tenía evidencia contradictoria, proveniente de estudios retrospectivos, sobre la utilidad de la radioterapia en los gliomas de bajo grado. Dos estudios investigaban la relación entre la dosis y la respuesta, evaluando dosis totales en un rango de 45-65 Gy administradas en fracciones de 1,8 Gy (45 Gy frente a 59,4 Gy y 50,4 Gy frente a 64,8 Gy, respectivamente). Los resultados publicados entre 1996 y 2002 mostraban que no había diferencias significativas ni en el tiempo libre de progresión ni en la supervivencia global entre las distintas ramas de tratamiento, y sí mayor incidencia de efectos adversos en la dosis de 64,8 Gy [36,37]. Por lo tanto, la respuesta, si la había, era independiente de la dosis. Más datos aportó el tercer ensayo publicado en 2005, donde se evaluaba directamente la eficacia de la radioterapia en el tratamiento de estos tumores [38]. Este estudio probaba la administración de radioterapia en una dosis total de 54 Gy en fracciones de 1,8 Gy respecto a la simple observación y seguimiento con irradiación en la progresión. Las conclusiones también fueron relevantes: el tiempo libre de progresión fue significativamente mayor en la rama de radioterapia, por lo que la radioterapia demostró su actividad contra este tipo de tumoración glial, pero la supervivencia global entre ambas ramas fue similar. En la rama de observación, un 65% y un 16% se trataron en la progresión con radioterapia y esquemas de quimioterapia, respectivamente, y los rescates en la rama de radioterapia mediante otra reirradiación y esquemas de quimioterapia se hicieron en un 4% y un 37% de los pacientes, respectivamente, lo que explicaría la falta de diferencias en la supervivencia global. Este ensayo marcó el tratamiento del glioma de bajo grado durante una década: se recomendaba la irradiación según la pauta de este último ensayo en los pacientes con factores clínicos y radiológicos de riesgo de rápida progresión, y diferida en los pacientes de bajo riesgo hasta constatarse una progresión para evitar toxicidades en largos supervivientes. Merece la pena mencionar, por su relevancia, el estudio donde se identificaron una serie de variables clínicas y radiológicas (edad, tipo histológico, focalidad neurológica, diámetro mayor y cruce de línea media de la tumoración por neuroimagen) que conformaron un índice pronóstico para identificar pacientes de riesgo [39], validadas múltiples veces de forma independiente por otros investigadores, lo que contribuyó a la toma de la decisión de cuándo administrar la radioterapia en la práctica clínica después de la publicación de este ensayo.

Obviamente, estos estudios diseñados hace 30 años no están exentos de críticas. En parte de los pacientes, el seguimiento de neuroimagen se realizó mediante tomografía axial computarizada, se constató en las revisiones centrales una discrepancia con los patólogos locales hasta de un 26%, por lo que se recategorizó, aunque manteniendo el equilibrio, a gliomas de alto grado, y no se tuvieron en cuenta el impacto de las mutaciones de la IDH, las codeleciones de 1p19q ni el estado de metilación de la MGMT en el momento de la estratificación.

Sin embargo, la reciente demostración de la utilidad de la quimioterapia y la significación de los nuevos hallazgos moleculares han añadido complejidad al tratamiento del glioma de bajo grado, tratado hasta fechas recientes únicamente con radioterapia como primera opción de tratamiento complementario.

Quimioterapia

En 2016 se publicaron dos avances relevantes en el tratamiento de los gliomas de bajo grado. Un estudio en fase III iniciado a principios de 2000, y con más de 10 años de seguimiento, demostró que los pacientes que recibían un esquema de radioterapia convencional para bajo grado (54 Gy) seguido de seis ciclos de PCV presentaban un significativo mayor tiempo libre de progresión y supervivencia global respecto a los pacientes en los que únicamente se administraba radioterapia. Presentaba, además, unas tasas de sobrevida a los diez años del 60% y 40%, respectivamente [40]. Sin embargo, este estudio se diseñó sin tener en cuenta en la estratificación el impacto pronóstico y predictivo de factores ahora bien conocidos, como la codeleción de 1p19q y la mutación de la IDH. Considerando que dos tercios de los pacientes incluidos presentaban rasgos morfológicos oligodendrogliales y que el análisis exploratorio por subtipos histológicos sólo demostró eficacia en los oligodendrogliomas incluidos, permanece la duda de si se ha podido producir un desequilibrio en la distribución de los factores moleculares en favor de la rama de tratamiento con quimioterapia. Por otro lado, en la inclusión para el ensayo no se tuvieron en cuenta los criterios pronósticos clásicos clinicorradiológicos ya definidos, y se seleccionó únicamente a pacientes mayores de 40 años o con tumor residual después de la cirugía. Además, un análisis post hoc no planificado en el subgrupo de pacientes de los que se disponía tejido tumoral (n = 117) observó que el tratamiento mediante citostáticos sólo tenía impacto positivo en los pacientes con mutación de la IDH. Así, persiste la duda del beneficio del tratamiento combinado con PCV en pacientes con gliomas de bajo grado no mutados, los de estirpe astrocitaria y sobre el manejo óptimo de los pacientes en que se puede practicar una resección total o son menores de 40 años. Estas cuestiones serán abordadas próximamente con la apertura del ensayo 1635-IWOT de la EORTC.

Otro interesante ensayo aleatorizado publicado el mismo año por la EORTC, teniendo en cuenta en su diseño, por primera vez, todos los marcadores moleculares relevantes conocidos, probaba el impacto en el tiempo libre de progresión de una primera línea de tratamiento de quimioterapia con temozolomida metronómica (75 mg/m² por 21 días cada 28 días por 12 ciclos) comparada con la radioterapia estándar [41]. Los resultados demostraron que no había diferencias significativas entre las ramas de tratamiento, aunque no podía aún ofrecer información sobre supervivencia global, dado que no se había producido el suficiente número de eventos. Sin embargo, un subestudio exploratorio interrogaba el valor predictivo en los datos recogidos en función de las características moleculares y observó diferencias significativas, pero en favor de la radioterapia para el subgrupo con IDH mutada, sin codeleción. En los otros subgrupos no se observaban diferencias, aunque la IDH no mutada presentaba pocos sujetos (n = 49) para sacar conclusiones. Este estudio refuerza el papel de la radioterapia en los astrocitomas de bajo grado y genera la duda del mejor abordaje en primera instancia para evitar toxicidades en los oligodendrogliomas. Sin embargo, deberá esperararse a la publicación de los resultados definitivos en supervivencia global y toxicidades tardías antes de sacar una conclusión más firme.

Por tanto, aunque la quimioterapia ha demostrado un papel en el tratamiento de este tipo de tumores, la magnitud de su impacto aún está por determinar, por lo que el manejo de estos pacientes todavía requiere individualización teniendo en cuenta su situación clínica y factores pronósticos.

Tratamiento de soporte

Si existen lagunas y falta de estudios en puntos clave sobre la eficacia de los distintos tratamientos en los gliomas, la escasez de ensayos en el tratamiento de soporte aún es drásticamente más manifiesta. Sobre los corticoides, el conocimiento tanto de dosis, tipo de corticoide y momento o modo de retirada es básicamente empírico, y existe únicamente un pequeño ensayo en metástasis cerebrales donde se probaba la eficacia de distintas dosis de dexametasona (4, 8 y 16 mg/día) [42], en el que se concluyó que la dosis de 4 mg/día era igual de eficaz que la de 16 mg/día, con una menor tasa de efectos adversos asociados.

Por otro lado, sobre la utilidad de la aún ampliamente extendida profilaxis con fármacos antiepilépticos en pacientes con tumores cerebrales, existe evidencia de clase I sobre su falta de eficacia para prevenir la primera crisis. Esto, junto con el incremento de probabilidades de generar una mayor incidencia de efectos adversos relacionados con los fármacos respecto a la población epiléptica no tumoral, ha llevado a la Asociación Americana de Neurología a desaconsejar su uso en la profilaxis [43]. Esta decisión está sustentada por el metaanálisis que realizó la propia asociación, refrendado por conclusiones similares provenientes de otros dos metaanálisis sobre los estudios en profilaxis que se realizaron en años posteriores [44,45]. Sin embargo, hay que señalar dos puntos respecto a estos análisis: los ensayos analizados utilizaban antiepilépticos de primera generación, no hay ensayos prospectivos ni aleatorizados que utilicen fármacos de segunda o tercera generación, que presentan un perfil de efectos adversos más favorable que los de primera; además, en el análisis de los efectos adversos de la profilaxis se incluyeron estudios retrospectivos, con el riesgo evidente de sesgo al sobrestimar potencialmente los resultados desfavorables.

Finalmente, existe un único ensayo aleatorizado en fase III que demuestra el beneficio de la rehabilitación cognitiva en pacientes con gliomas de bajo grado y anaplásicos, que mejora sus niveles de atención, memoria verbal y fatiga mental si realizan ciertos ejercicios de entrenamiento, respecto al brazo de pacientes en los que no se realiza la intervención activa [46].

Conclusiones

A la dificultad intrínseca de identificar los mejores tratamientos para una de las clases de tumores más agresivos y resistentes, como son los gliomas, se le suma tanto su baja incidencia relativa en comparación con otros tumores como una historia natural muy prolongada en algunos de sus subtipos. Estos factores llevan a realizar diseños de estudios que requieren largos seguimientos, así como ventanas de reclutamiento muy anchas o participación de múltiples centros. Estas características explican la escasez y la dificultad en la realización de ensayos en esta área. Además, a lo largo de los últimos años, la biología molecular ha ido aportando nueva información, relevante para entender el comportamiento tanto de los gliomas de alto como los de bajo grado. Estos conocimientos han aparecido cuando importantes y grandes ensayos multicéntricos ya se habían diseñado o estaban en marcha, complicando la interpretación adecuada de sus resultados en vistas a los nuevos conocimientos. Todos estos hechos contribuirían a explicar ciertas lagunas actuales del conocimiento terapéutico y los retos a los que se enfrenta la subespecialidad.

En líneas generales, el tratamiento recomendado para el glioma de alto grado es la mayor resección posible, siempre condicionada a la preservación de la funcionalidad neurológica, seguida de un esquema de radioterapia en dosis totales de 60 Gy en fracciones de 1,8-2 Gy/día. En pacientes mayores de 65 años o muy frágiles se aceptan esquemas hipofraccionados. En caso de tratarse de glioblastomas, junto con la radioterapia, y posteriormente por 6 ciclos, se añade temozolomida, y se extiende hasta 12 ciclos en el caso de pacientes añosos. En función de la disponibilidad, puede añadirse al tratamiento estándar la terapia mediante TTF. En el caso de astrocitomas anaplásicos, no hay todavía datos sobre la utilidad de la concurrencia y únicamente se recomienda la terapia añadida por 12 ciclos. Finalmente, para los oligodendrogliomas anaplásicos, la pauta recomendada sería una radioterapia en dosis totales de 59,4 Gy en fracciones de 1,8-2 Gy/día, seguida de 6 ciclos de PCV.

Los niveles de evidencia para el glioma de bajo grado, en general, son menores que para su contraparte de alto grado. La cirugía seguiría las mismas directrices y la radioterapia que se debería administrar consistiría en 54 Gy en fracciones de 1,8 Gy/día. El esquema de quimioterapia en tratamiento añadido que ha demostrado un efecto positivo con mayor evidencia sería el de PCV por 6 ciclos, a la espera de los resultados finales del ensayo de la EORTC con temozolomida. El problema radicaría en identificar el momento más adecuado para administrar los tratamientos, equilibrándolo con las toxicidades en pacientes con potenciales largas supervivencias, así como identificar el subtipo histológico/molecular que puede beneficiarse más de la quimioterapia. Las figuras 1 y 2 sintetizan los distintos esquemas de tratamiento para los gliomas con evidencia de clase I.

Figura 1. Esquemas de tratamiento de clase I empleados en los gliomas de alto grado. d: día; fr: fracción; PCV: procarbacina, lomustina y vincristina; RDT: radioterapia; TMZ: temozolomida.

Figura 2. Esquemas de tratamiento de clase I empleados en los gliomas de bajo grado. d: día; fr: fracción; PCV: procarbacina, lomustina y vincristina; RDT: radioterapia; TMZ: temozolomida.

Finalmente, la eclosión en los últimos años de nuevos conocimientos sobre la biología molecular de los gliomas, junto con la comprensión más exhaustiva de las alteraciones ya conocidas (metilación de la MGMT o mutación de la IDH), permiten el diseño y el desarrollo de estudios más selectivos y personalizados. Actualmente, en función de las alteraciones moleculares portadoras del tumor, más allá de la clasificación histológica clásica, se están probando fármacos específicos que actúan sobre la vía bioquímica alterada, del mismo modo que permiten una mejor estratificación en los ensayos, reduciendo la heterogeneidad que clásicamente han arrastrado muchos de los estudios realizados hasta el momento. Esperemos que estos cambios de paradigma, tanto en la estrategia terapéutica como en el diseño, se traduzcan en resultados positivos en los preceptivos estudios en fase III.

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Historical perspective of the studies with the greatest impact on the treatment of gliomas

Summary. Historically, advances in our knowledge of neuro-oncology and improvements in the survival of patients with brain tumours have been relatively scarce. One of the main turning points can be established from 2005 onwards, when the potential therapeutic role of cytostatics in these tumours was confirmed, thus changing the standard of treatment. Up until that date, only radiation therapy and surgery were considered truly effective treatments. This shift has contributed to the development of new systemic therapies and to an in-depth study of gliomagenesis. Advances in the knowledge of the basic fields of brain tumours have helped improve the design and results of new clinical trials, while clinical outcomes provide feedback and new data to further the understanding of these tumours. However, these promising advances open up new unresolved questions and offer a critical approach to the interpretation of past studies. This review mainly updates the results of trials that changed or modified the clinical practice of the treatment and management of gliomas. Commenting on relevant basic research papers that have not yet been translated into the implementation of changes in the treatment of these patients is excluded.

Key words. Astrocytoma. Clinical trial. Glioblastoma. Gliomas. Meta-analysis. Neuro-oncology. Oligodendroglioma. Primary brain tumours.

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Perspectiva histórica de los estudios con mayor impacto en el tratamiento de los gliomas

Introducción

Gliomas de alto grado

Cirugía

Radioterapia

Quimioterapia

Gliomas de bajo grado

Cirugía

Radioterapia

Quimioterapia

Tratamiento de soporte

Conclusiones

Bibliografía

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