Revisión

ABC transporters and drug resistance in epilepsy: biological plausibility, pharmacogenetics and precision medicine

J. Riquelme-Alcázar, R. González-Vargas, P.R. Moya [REV NEUROL 2020;70:23-32] PMID: 31845753 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7001.2019188

OPEN ACCESS

Volumen 70 | Number 01 | Nº of views of the article 26.092 | Nº of PDF downloads 405 | Article publication date 01/01/2020

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Barrera hematoencefálica como participante activo del tratamiento farmacológico Proteínas del complejo ABC y transporte en la barrera hematoencefálica Factores que afectan la expresión de los transportadores ABC Trasportadores ABC y su relación con la epilepsia resistente a fármacos Farmacogenética y transportadores ABC Polimorfismos del gen ABCB1 y resistencia a fármacos antiepilépticos Polimorfismos del gen ABCC2 y resistencia a fármacos antiepilépticos Medicina de precisión como paradigma del tratamiento farmacológico de la epilepsia Conclusiones

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ABSTRACT

INTRODUCTION A plausible mechanism that may contribute to drug resistance in epilepsy is the failure of drugs to reach the brain tissue, caused by changes in the activity of ABC transporters. The main argument in favour of this hypothesis is that resistance occurs against a wide variety of antiepileptic drugs with different mechanisms of action, suggesting a non-specific underlying phenomenon that limits the effectiveness of drug treatments. DEVELOPMENT. A review of the literature on ABC transporters, their role in the normal physiology of the blood-brain barrier and drug resistance in epilepsy, both in human studies and in animal models, is conducted. Studies of genetic variants in the ABCB1 and ABCC2 genes, which code for these transporters, and recent genomic studies in epilepsy and related pathologies are also reviewed, followed by a discussion of their scope and limitations.

CONCLUSIONS To date, the association of genetic variants of ABC transporters with resistance to anticonvulsant drugs remains a matter of debate. The increasingly widespread use and accessibility of modern sequencing technologies is expected to allow the establishment of genetic markers that provide a precision medicine based approach to the treatment of epilepsy. KeywordsABC transporters Epilepsy P-glycoprotein Pharmacogenetics Refractory Resistance CategoriesEpilepsias y síndromes epilépticos

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Barrera hematoencefálica como participante activo del tratamiento farmacológico

Los fármacos que se usan para tratar las patologías del sistema nervioso central deben penetrar a éste; su ingreso depende de múltiples factores, que incluyen las barreras físicas presentes, como la barrera hematoencefálica (BHE), y la afinidad del sustrato frente a distintos mecanismos de transporte presentes en esta interfaz [1]. La BHE excluye sustancias tóxicas y protege a las neuronas de neurotransmisores circulantes [2].

Por una parte, la exclusión selectiva se realiza por las propiedades anatómicas especializadas de las células endoteliales de la BHE, que limitan la difusión pasiva de sustancias solubles en agua desde la sangre al compartimiento intersticial y cefalorraquídeo [2]. Por otra parte, en la BHE se expresan transportadores que controlan la homeostasis del sistema nervioso central, manteniendo los gradientes de moléculas orgánicas, metabolitos y nutrientes a través de esta barrera [3].

La BHE está compuesta por células endoteliales envainadas por la lámina basal, que a su vez se encuentra rodeada, en el compartimento abluminal, por pericitos y los pies terminales de los astrocitos [3]. Las células endoteliales se encuentran firmemente vinculadas a través de uniones celulares especializadas de tipo estrechas (tight junctions) y adherentes (adherens junctions) [2]. Estas células carecen de fenestraciones (a diferencia del endotelio del resto del sistema vascular) y presentan una muy baja tasa de endocitosis. La presencia de las uniones celulares otorga una alta resistencia eléctrica transendotelial, y limita el paso de una gran mayoría de moléculas a través de la BHE. Para poder traspasar la BHE, las moléculas deben tener un bajo peso molecular (< 500 Da) o una característica lipofílica intrínseca para poder utilizar la vía paracelular [3].

Proteínas del complejo ABC y transporte en la barrera hematoencefálica

El transporte en la BHE y en el líquido cefalorraquídeo es el resultado de múltiples mecanismos de entrada (desde el compartimiento intravascular al intersticial) y salida (de vuelta al compartimento intravascular). Entre estos últimos destacan los transportadores de soluto y la familia de transportadores ABC (adenosine triphosphate binding cassette) [4]. Los transportadores ABC son proteínas transmembrana de varias subunidades, ubicados principalmente en interfaces biológicas, y que hidrolizan trifosfato de adenosina para transportar activamente a un amplio sustrato de productos en contra de su gradiente de concentración [4,5]. Se considera que los transportadores funcionan como un mecanismo de defensa contra las sustancias lipofílicas exógenas que logran atravesar fácilmente la BHE [6].

Los transportadores ABC se describieron inicialmente en células tumorales, después de la observación de resistencia cruzada a múltiples fármacos con distintos mecanismos, a los cuales no habían sido expuestos [3]. Los transportadores ABC tienen tres funciones: limitan la entrada de sustancias ingeridas por la vía oral (en la región intestinal); promueven la eliminación, a través de la bilis y la orina, de las sustancias que ya se encuentran dentro del compartimento intravascular; y disminuyen la entrada de sustancias xenobióticas a tejidos sensibles, como el cerebro, las gónadas, los linfocitos y la circulación fetal [7].

Entre estos transportadores, el más estudiado corresponde a la glucoproteína P, un elemento importante de la BHE, donde participa activamente del transporte de sustancias fuera del endotelio cerebral [4]. Sus sustratos incluyen aminoácidos, azúcares, pigmentos y fármacos [5]. En los humanos, la glucoproteína P codificada por el gen ABCB1, ubicado en el cromosoma 7q21.1, tiene 1.280 aminoácidos y una masa molecular de 170 kDa [8]. La glucoproteína P está principalmente expresada en zonas de interfaces biológicas, lo cual sugiere fuertemente un papel en la protección del organismo frente a agentes externos, y es fundamental en la farmacocinética y la disposición de los fármacos [3].

Estudios inmunohistoquímicos en roedores y seres humanos han demostrado la presencia de la glucoproteína P en el endotelio capilar de la BHE y en células epiteliales del plexo coroideo, a nivel luminal del endotelio y en cavéolas (elementos transcelulares de ingreso de sustancias); a nivel de astrocitos, en los procesos de sus pies terminales (endfeet processes); en neuronas y microglía, en situaciones patológicas (astrocitomas, tuberculosis, leptomeningitis y encefalitis); y a nivel intracelular, en vesículas, donde se ha sugerido un papel en el secuestro de fármacos [4].

Otro transportador de la familia ABC es la proteína MRP2 o ABCC2, con similares funciones que la glucoproteína P. Inicialmente, se describió en modelos animales en ratas y en pacientes con el síndrome de Dubin-Johnson, los cuales presentan hiperbilirrubinemia conjugada hereditaria leve, debido a una disminución de esta proteína en la membrana canalicular del hepatocito, donde media la excreción de las moléculas de bilirrubina [9]. ABCC2 también presenta un amplio sustrato de sustancias, incluidos fármacos anticancerígenos, antivirales, antibióticos y antiepilépticos, entre ellos, carbamacepina y ácido valproico [9]. A su vez, también presenta una distribución amplia en el organismo, en zonas de interfaces como el hígado, el riñón, el intestino delgado, la BHE y los capilares del sistema nervioso central [10]. Este transportador es codificado por el gen ABCC2, localizado en los humanos en el cromosoma 10q24.2 [10].

Factores que afectan la expresión de los transportadores ABC

Diversos estímulos, tanto externos como intracelulares, son capaces de alterar la expresión y la respuesta de los transportadores ABC presentes en la BHE, incluyendo el estrés oxidativo, la inflamación, la dieta, la farmacoterapia y la exposición a agentes tóxicos. En general, dichos estímulos actúan ya sea regulando la translocación al núcleo de factores de transcripción activados por ligandos, los que interactúan directamente en regiones regulatorias de genes que codifican para los transportadores ABC, o actuando vía proteínas intermediarias en las cascadas de señalización que regulan a estos factores de transcripción [11].

Las primeras evidencias de que la expresión de transportadores ABC podría ser regulada por xenobióticos provienen de estudios del receptor X del pregnano (PXR). PXR es un factor de transcripción activado endógenamente por sales biliares y también por algunos fármacos, como pregnenolona-16-α-carbonitrilo (PCN) y dexametasona, cuya función principal es promover la desintoxicación del organismo [12,13]. Dichos estudios iniciales, realizados en capilares aislados de cerebro de rata, demostraron que la exposición a dexametasona y PCN aumentó la expresión y la actividad de la glucoproteína P y de MRP2 [12]. Estudios posteriores de Bauer et al utilizando un modelo de ratón transgénico con un inserto de PXR humano (hPXR) encontraron una disminución cercana al 70% de la efectividad del uso de metadona seguido de la aplicación del ligando de hPXR rifampina, lo que demostró por primera vez un aumento en la expresión de la glucoproteína P en la BHE in vivo [14]. Del mismo modo, se ha descrito que el receptor constitutivo de androstano es activado por el fenobarbital y que el clofibrato actúa sobre PPAR-α, y ambos receptores son reguladores de la expresión de los transportadores ABC en la BHE. Por otro lado, se ha descrito una serie estímulos, como estrógenos, factores inflamatorios y oxidantes, que son capaces de interactuar en el citoplasma con el factor NF-κB; de hecho, la revisión exhaustiva de Miller considera a este factor como el ‘regulador maestro’ de la expresión de transportadores ABC; [11]. Estos hallazgos cobran mayor importancia porque algunos fármacos antiepilépticos (FAE) pueden, por tanto, alterar la expresión de los transportadores ABC y dificultar el acceso de otros FAE cuando se combinan en politerapia, limitando considerablemente la eficacia de esta aproximación terapéutica.

Trasportadores ABC y su relación con la epilepsia resistente a fármacos

Los transportadores ABC podrían contribuir al fenómeno de resistencia a los fármacos. Dada su expresión constitutiva en la BHE, restringen su ingreso y también aumentan su expulsión desde el parénquima cerebral [1]. De este modo, diversas alteraciones o respuestas que causen un aumento de función (actividad o expresión), intrínseca o adquirida, pueden limitar la penetración de los fármacos a través de la BHE [9].

El primer estudio que sugirió una relación entre la glucoproteína P y la resistencia a los FAE fue realizado por Tishler et al; en este estudio se analizó tejido de 19 pacientes con epilepsia resistente a fármacos (con distintas etiologías focales, como esclerosis hipocámpica, astrocitomas, gangliogliomas y cavernomas), y se encontró un aumento de glucoproteína en el ARNm (11 pacientes) y proteico (14 pacientes); además, se describió una menor concentración de fenitoína en tejidos celulares de los pacientes que presentaron un aumento de glucoproteína P [15].

En modelos animales, se observó que en la epilepsia posterior al estado epiléptico inducido por actividad eléctrica (kindling) en la amígdala basolateral, las ratas con resistencia al fenobarbital mostraron una mayor expresión de glucoproteína P en la corteza piriforme, el giro dentado y CA1, específicamente en los microvasos endoteliales de la BHE. En estudios de microdiálisis in vivo en ratas se encontró una variación en la concentración de fenitoína, carbamacepina, fenobarbital y lamotrigina al administrar un inhibidor competitivo de la glucoproteína P [1]. Un estudio en ratones knockout de glucoproteína P también describió mayores concentraciones tisulares de fenitoína, carbamacepina, fenobarbital y lamotrigina [16]. Posteriormente, en un modelo de ratones con epilepsia resistente al fenobarbital, se informó que al administrar tariquidar (un inhibidor selectivo de la glucoproteína P), se recuperaba la actividad antiepiléptica del fenobarbital, lo que otorgaba evidencia empírica preclínica al papel de estos transportadores en la epilepsia resistente al tratamiento [17].

Otras investigaciones han sugerido también un papel para MRP2/ABCC2. El primer estudio en sugerir una relación con la resistencia a FAE lo realizaron Vogelgesang et al, quienes estudiaron la expresión de transportadores en tumores disembrioplásicos neuroepiteliales en biopsias de 14 pacientes con epilepsia resistente a fármacos, comparadas con nueve muestras de pacientes con malformaciones arteriovenosas sin epilepsia [18]; se encontró una mayor expresión de ABCC2, junto con ABCB1, MRP5 y BCRP, principalmente en el endotelio de los vasos sanguíneos [18].

En estudios de microdiálisis in vivo en ratas, se observó que la administración de inhibidores de ABCC2 aumentó la concentración tisular de fenitoína en la región cortical frontal; el mismo fenómeno se observó en ratas knockout del gen ABCC2 [19]. Ese estudio usó además un modelo de epilepsia por kindling y se observó que el efecto anticonvulsionante del tratamiento con fenitoína era mayor en presencia de un inhibidor de ABCC2, con un incremento del umbral de las crisis de un 90%, sin cambios de la concentración plasmática del fármaco [19].

No obstante, cabe destacar que la mayoría de estos estudios en seres humanos utilizaron tejido de lesiones epileptógenas (tumores, esclerosis hipocámpica). Por otro lado, los datos de modelos animales de epilepsia no pueden extrapolarse directamente a los seres humanos. Surge entonces el interrogante de si estos hallazgos pueden aplicarse a pacientes con epilepsia resistente sin una clara lesión estructural causante de la patología. En esta línea surgen los primeros estudios de variantes genéticas que podrían conferir un cambio en la función/expresión de transportadores ABC.

Farmacogenética y transportadores ABC

El término ‘farmacogenética’, como el estudio de la influencia de los genes en el resultado de los tratamientos farmacológicos, fue acuñado por Friedrich Vogel en 1959, y su objetivo final es utilizar el background genético de un individuo para predecir la respuesta, la eficacia y los potenciales efectos adversos de un fármaco [20]. En el campo de la farmacogenética, el concepto de medicina de precisión ha ganado creciente interés y ha creado una gran expectativa como herramienta importante para optimizar el tratamiento personalizado de las epilepsias [20].

En una población dada, no todas las copias de un gen presente pueden tener la misma secuencia de nucleótidos; a esta variación se le denomina polimorfismo, y estos polimorfismos contribuyen a la variabilidad observada en la población [21]. De esta forma, los polimorfismos genéticos surgen como un elemento del potencial papel de la variabilidad en la farmacocinética y la farmacodinámica de los medicamentos [20].

Los polimorfismos corresponden a variaciones en la secuencia de ADN, y los polimorfismos de nucleótido único (SNP, del inglés single nucleotide polymorphism) son las formas más frecuentes de variación en el genoma humano [20]. Corresponden a pares de bases únicas en donde existen secuencias alternativas (alelos) en individuos normales de la población, donde el alelo menos frecuente se presenta al menos en el 1% de la población general [22]. Se estima que los SNP ocurren en alrededor de uno cada 1.000 pares de bases y se encuentran dentro de todo el genoma, incluyendo promotores, exones e intrones [22].

Dado que los transportadores ABC impactan en los niveles circulantes o el acceso de los FAE a sitios terapéuticos, su análisis en estudios genéticos tiene una base lógica desde el principio farmacocinético en su uso clínico [23].

Polimorfismos del gen ABCB1 y resistencia a fármacos antiepilépticos

El gen humano ABCB1 codifica la glucoproteína P; se localiza en el cromosoma 7, tiene 29 exones y posee un largo total del 4,67 Kb [24]. Se han descrito diversos SNP en el gen ABCB1 y, en general, la frecuencia alélica para la mayoría de los SNP en las regiones codificantes es baja, a excepción de tres SNP ubicados en el exón 12 (1236C>T, rs1128503), 21 (2677G>T/A, rs2032582) y 26 (3435C>T, rs1045642). De éstos, rs1045642 fue la primera variante que se asoció a un cambio funcional en las células del tracto intestinal, a pesar de que el SNP no modifica la secuencia de aminoácidos [25]. En dicha investigación se observó que los individuos con genotipo CC presentaban una expresión de la glucoproteína P dos veces mayor en comparación con los individuos portadores del genotipo TT, lo cual se asoció a disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de digoxina (sustrato de la glucoproteína P) posterior a la ingesta oral [25]. La explicación más probable al cambio funcional asociado a esta variante se debería a un desequilibrio de ligamiento de rs1045642 con otro SNP en el exón 22 (2677G>T/A), el cual es no sinónimo y cambia la secuencia aminoacídica (Ala893Ser o Ala893Trp) [24]. En este sentido, un estudio en líneas celulares describió que rs1045642 puede alterar la especificidad por sustrato de la glucoproteína P [26], lo que podría deberse al desequilibro de ligamiento con 2677G>T/A.

El primer estudio farmacogenético que relacionó el gen ABCB1 con la epilepsia encontró una mayor proporción de pacientes resistentes en individuos portadores del genotipo CC para rs1045642 [27]. En este estudio se compararon dos cohortes de pacientes caucásicos del Reino Unido con epilepsia de distintas etiologías, separándolos en resistentes o respondedores al tratamiento farmacológico con diversos FAE; la presencia del genotipo CC confería una odds ratio (OR) de 2,66 al comparar los grupos de pacientes [27]. Múltiples estudios han tratado de replicar este hallazgo en distintas poblaciones de pacientes con epilepsia resistente a fármacos, con resultados variables (Tabla I). Algunos estudios han replicado el hallazgo original, otros no lograron establecer relación alguna, e incluso en población asiática se describió una relación inversa [28,29].

Tabla I. Estudios que han investigado la relación del polimorfismo C3435T (rs1045642) del gen ABCB1 en la respuesta a fármacos antiepilépticos.
	Población	Resistentes	Respondedores	Resultado
Siddiqui et al [27]	Reino Unido	200	115	CC>TT (OR = 2,66)
Soranzo et al [50]	Reino Unido	280	136	CC>TT (OR = 4,50)
Zimprich et al [51]	Austria	123	87	C>T (OR = 4,67)
Tan et al [52]	Australia	401	208	NS
Seo et al [28]	Japón	126	84	TT>CC (OR = 3,64)
Hung et al [53]	China	114	213	CC>TT (OR = 3,62)
Kwan et al [29]	China	221	297	TT>CC (OR = 2,50)
Shahwan et al [54]	Irlanda	122	233	NS
Dericioglu et al [55]	Turquía	89	100	NS
Ozgon et al [56]	Turquía	44	53	NS
Szoeke et al [57]	Australia	63	148	NS
Szoeke et al [57]	Escocia	133	152	NS
Szoeke et al [57]	China	11	34	NS
Ufer et al [33]	Alemania	188	103	NS
Lakhan et al [58]	India	94	231	NS
Vahab et al [59]	India	113	54	NS
Kim et al [60]	Corea	198	193	NS
Alpman et al [61]	Turquía	39	92	NS
Grover et al [62]	India	87	125	NS
Sánchez et al [63]	España	111	178	NS
Haerian et al [64]	Asiática	323	362	NS
Dong et al [65]	China	157	193	NS
Kumari et al [66]	India	125	260	NS
Sayyah et al [67]	Irán	132	200	CC>TT (OR = 2,17)
Emich-Widera et al [68]	Polonia	60	25	NS
Emich-Widera et al [69]	Polonia	193	135	NS
Saygi et al [70]	Turquía	59	60	NS
Seven et al [71]	Turquía	69	83	NS
NS: no significativo; OR: odds ratio.

La inconsistencia entre los diversos estudios puede explicarse, al menos en parte, por diferencias metodológicas. Al considerar los criterios de inclusión de los pacientes y las características de éstos, hay una tendencia a la inclusión de pacientes con etiologías múltiples, con alta proporción de pacientes con epilepsia secundaria a lesiones estructurales y también a pacientes con epilepsia del lóbulo temporal secundaria a esclerosis mesial temporal. Es sabido que ambas etiologías tienen un reconocido perfil de alta resistencia a fármacos, por características propias del tejido epileptógeno y sin una clara relación causal con la expresión de transportadores. También algunas de las investigaciones incluyeron a pacientes en los que se realizó cirugía de la epilepsia, con mala evolución; la heterogeneidad de los estudios aumentó a la hora de comparar resultados o considerar sus hallazgos significativos.

Dado el gran número de investigaciones y los resultados dispares, se han realizado varios metaanálisis, el último en 2015 [30]. En este estudio se encontró que, si se consideran todos los pacientes, no se obtiene una relación estadísticamente significativa entre rs1045642 y la respuesta a FAE; sin embargo, al analizar exclusivamente a los pacientes caucásicos se obtuvo un resultado significativo, con una mayor presencia del alelo T en pacientes resistentes, aunque con una OR muy modesta (1,2). Destaca del estudio que en el análisis de sensibilidad se observa una alta dispersión y heterogeneidad en los estudios con pacientes asiáticos, lo cual no es tan notorio en los estudios con pacientes caucásicos [30].

Polimorfismos del gen ABCC2 y resistencia a fármacos antiepilépticos

El gen humano ABCC2 se halla en el cromosoma 10, posee 34 exones y un largo total de 4.87 Kb [31]. Se han descrito múltiples SNP en las regiones codificantes, así como también en las regiones no transcritas 5’ y 3’, que se han relacionado con respuesta y toxicidad de fármacos. Las más frecuentemente descritas son –24C>T (rs717620), 1249G>A (rs2273697) y 3972C>T (rs3740066), de las cuales rs717620 se ha relacionado con una expresión reducida de ABCC2 y se ha asociado con cambios farmacocinéticos de varios fármacos, incluidos antiepilépticos [31].

Seo et al investigaron la relación del SNP rs717620 en la resistencia a FAE en pacientes con epilepsia de distintas etiologías y no encontraron diferencias significativas [32]. Dicho estudio poseía una alta proporción de pacientes con epilepsia estructural, con una distribución asimétrica entre los grupos (40% del total de pacientes, con un 56% del grupo resistente frente a un 26% del grupo respondedor), además de una alta proporción de pacientes con retraso mental (85% del grupo resistente frente al 50% del grupo respondedor) [32].

El primer estudio que informó de diferencias significativas fue el de Ufer et al en población caucásica en Alemania; se observó una mayor proporción de pacientes resistentes con el genotipo C/T, con una OR de 2,24, al comparar resistentes frente a respondedores; además, se observó un desequilibrio de ligamiento entre el alelo –24T (rs717620) y el alelo 1249G (rs2273697), el cual se ha relacionado con la función de transporte reducida en el duodeno [33]. Los autores plantearon además una relación de rs717620 con una regulación al alza de ABCB1, pues encontraron niveles aumentados de ARNm de ABCB1 en pacientes con genotipo ABCC2 –24TT.

Hasta la fecha, se han publicado varias investigaciones que buscan relacionar rs717620 con la respuesta a fármacos (Tabla II). De los estudios que han mostrado asociación, destaca el realizado por Sha’ari et al en población asiática [34]. En esta investigación se reclutó a 2.056 pacientes, y el 48% eran resistentes al tratamiento; el genotipo GC fue más frecuente en los pacientes no respondedores (OR = 1,5), y el genotipo GT se observó con mayor proporción en los respondedores (OR = 0,6) [34]. Resulta interesante el hallazgo de que, al realizar el análisis en el subgrupo de pacientes descritos con epilepsia criptógena (es decir, sin etiología estructural demostrada), la proporción se ve acentuada, con el genotipo GC más frecuente en los no respondedores (OR = 5,6) y el genotipo GT en respondedores (OR = 0,068) [34]. Esto estaría en concordancia con el potencial papel de los transportadores ABC en la resistencia a fármacos en pacientes con epilepsia no estructural.

Tabla II. Estudios que han investigado la relación del polimorfismo –24C>T (rs717620) del gen ABCC2 en la respuesta a fármacos antiepilépticos.
	Población	Resistentes	Respondedores	Resultado
Seo et al [32]	Japón	133	146	NS
Kim et al [60]	Corea	198	193	NS
Ufer et al [33]	Alemania	118	103	OR = 2,15
Ufer et al [72]	Alemania	176	32	NS
Kwan et al [73]	China	262	328	NS
Qu et al [74]	China	217	320	OR = 4,06
Sha’ari et al [34]	China, Malasia, India, Japón	987	1.069	OR = 1,50
Ma et al [75]	China	246	207	OR = 1,88
Zhou et al [76]	China	156	235	NS
NS: no significativo; OR: odds ratio.

Similar a lo descrito con ABCB1, también se ha publicado un metaanálisis de estudios para ABCC2, en donde se observó una relación entre rs71762 y resistencia, específicamente el genotipo CT + CC frente a TT (OR = 1,38), tanto al combinar las distintas poblaciones como también al realizar el análisis por subgrupo con los pacientes caucásicos; sin embargo, no se encuentra la asociación al analizar sólo a los pacientes asiáticos [35]. Además, no todos los estudios describen en adecuado detalle los fármacos utilizados por los pacientes, lo cual es importante, ya que no todos los FAE son sustratos de transportadores ABC (Tabla III), lo que añade así un grado mayor de variabilidad y resta validez a sus conclusiones.

Tabla III. Fármacos antiepilépticos sustratos de los transportadores ABCB1 y ABCB2.
	ABCB1			ABCB2
	In vitro		In vivo	In vitro	In vivo
	Cultivo celular no humano	Cultivo celular humano	Microdiálisis en animales	Cultivo celular humano	Microdiálisis en animales
Fenitoína	Sí [77-80]	Sí [77-79]	Sí [81]	No [79,87]	–
Carbamacepina	No [79,82,83]	No [79]	Sí [84]	No [79,87]	Sí [84]
Ácido valproico	No [83]	No [83]	No [83]	No [83,87]	No [88]
Fenobarbital	Sí [77-79,82]	Sí [77-79]	Sí [79]	No [87]	–
Lamotrigina	Sí [77,82]	Sí [77]	Sí [79]	No [87]	–
Levetiracetam	Sí [77,79,82]	Sí [79]	No [85]	No [79,87]	No [85]
Topiramato	Sí [86]	Sí [86]	–	No [86]	–

Medicina de precisión como paradigma del tratamiento farmacológico de la epilepsia

La variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos en la epilepsia es un problema importante en la medicina moderna [36,37], y los factores genéticos contribuyen en buena medida a esta condición. A pesar de los múltiples avances en el diagnóstico y el tratamiento de la epilepsia, su afrontamiento sigue siendo empírico, y la prescripción racional, adaptándose a las características particulares del paciente, no es aún posible individualmente [38].

La medicina de precisión propone un enfoque del tratamiento de las enfermedades basado en la variabilidad individual de los genes, el medio ambiente y el estilo de vida [37]. La disminución de los costos y la expansión de las tecnologías genómicas modernas brindan una oportunidad única en el tratamiento de la epilepsia y generan una expectativa más realista para el paradigma de precisión sobre el manejo clínico.

Por otra parte, establecer biomarcadores permitirá optimizar recursos a la hora de desarrollar y probar nuevos tratamientos, al seleccionar poblaciones con mayor riesgo de recurrencia de crisis y que tengan un mayor impacto potencial frente a un tratamiento efectivo, lo cual permitiría disminuir la cantidad de pacientes que habría que incluir en los estudios y también disminuir su tiempo de seguimiento, lo que reduciría drásticamente los costes.

Las tecnologías genómicas emergentes de secuenciación de última, que incluyen el estudio de variación del número de copias (CNV, del inglés copy number variations) y estudios de asociación de genoma completo (GWAS, del inglés genome-wide association study), comienzan a generar las bases para entender la arquitectura genética de la epilepsia, y abren la puerta a terapias personalizadas [39,40]. Estas nuevas tecnologías han revolucionado la investigación, y son progresivamente más económicas y accesibles. La secuenciación de exomas completos informa de todas las secuencias codificantes del genoma, y permite la detección de nuevos genes asociados a distintas patologías. En la epilepsia, la secuenciación de exomas completos ha tenido gran impacto en el descubrimiento de genes asociados a encefalopatías epilépticas, y éste es uno de los grupos que presentan síntomas más graves. Dada la gravedad de esta enfermedad, los casos son usualmente esporádicos, sin ningún otro miembro familiar afectado. Se destaca la identificación de mutaciones de novo en el gen SCN1A en el síndrome de Dravet, también conocido como epilepsia mioclónica grave de la infancia [41]. Otro ejemplo es el estudio de Nava et al, quienes identificaron dos mutaciones de novo en el gen HCN1 [42], que codifica para un canal catiónico activado por hiperpolarización y modulado por nucleótidos cíclicos. Mutaciones en HCN1 se relacionan con episodios febriles asociados a ataques epilépticos similares al síndrome de Dravet [43]. Adicionalmente, a este estudio se agregaron 157 pacientes con similar sintomatología, lo que dio lugar a cuatro casos más de mutaciones en HCN1, lo que permite relacionar a HCN1 como factor de riesgo para la epilepsia asociada a factores genéticos [43]. Otro estudio realizado en 13 pacientes con síndrome de Dravet reveló la importancia de mutaciones en GABRA1 y STXBP1, ambos genes asociados también a encefalopatía epiléptica [42]. GABRA1 codifica para la subunidad α₁ del receptor de GABA. Por otro lado, STXBP1 codifica una proteína de unión a sintaxina que es crítica para el empaquetamiento y la fusión de las vesículas presinápticas.

Cada uno de los descubrimientos permite agregar nuevos candidatos a la creciente lista de genes implicados en la epilepsia. Sin embargo, una de las ventajas distintivas de las tecnologías de secuenciación de última generación es la posibilidad de utilizar un enfoque libre de hipótesis. Así, estudios de secuenciación de última generación en epilepsia han permitido identificar genes relacionados con la remodelación de la cromatina, la regulación transcripcional y el tráfico de vesículas sinápticas, entre otros, lo que resalta la importancia de identificar todos los factores que podrían estar involucrados en la patología.

Otro tipo importante de estudio de enfermedades complejas son los estudios de GWAS, diseñados para identificar variantes genéticas comunes asociadas a factores de riesgo de alguna enfermedad. Un reciente estudio liderado por la Liga Internacional contra la Epilepsia presentó un trabajo de más de 8.000 casos con epilepsia focal o epilepsia asociada a factores genéticos y más de 26.000 controles sanos [44]. Este análisis identificó variantes genéticas como factores de riesgo para la epilepsia focal en el gen SCN1A; además, se detectó un nuevo locus en el gen protocadherina 7 (PCHD7), que todavía no se ha logrado relacionar funcionalmente con la epilepsia. Los resultados de este estudio resaltan la arquitectura genética compleja de la epilepsia y la necesidad de una investigación continua en cohortes aún más grandes. En general, y en comparación con los GWAS de otras enfermedades neurológicas, los resultados de estos estudios parecen modestos. Esto probablemente refleja la compleja arquitectura genética de la epilepsia, además del alto grado de heterogeneidad, que se opone a la aparente sugerencia de que los loci detectados actúan pleiotrópicamente y confieren un riesgo para el amplio espectro clínico de la epilepsia común. El consorcio de la Liga Internacional contra la Epilepsia y los GWAS realizados son aún modestos en comparación con estudios para otras enfermedades complejas, como la esquizofrenia o la migraña, que poseen cohortes de más de 50.000 casos y han logrado identificar entre 108 y 38 loci de riesgo [45]. Dados los resultados prometedores de la epilepsia obtenidos por GWAS hasta la fecha y los análisis de heredabilidad realizados con estos datos, se espera poder detectar un número mayor de loci asociados a la epilepsia, al contar con un tamaño muestral creciente con el tiempo [46].

Dentro de la categoría de variantes genéticas estructurales (es decir, mutaciones que afectan a más de 50 pares de bases) están las CNV, que comprenden deleciones y duplicaciones que afectan el número de copias presentes en el genoma. Existe un gran número de patologías causadas por la CNV identificadas en primera instancia por aproximaciones citogenéticas y microarreglos, utilizadas para identificar grandes variantes estructurales. Actualmente, la secuenciación del genoma completo permite realizar un análisis comprehensivo de las variantes estructurales tanto en tipo como en tamaño [47]. En la epilepsia, diversos estudios han identificado secuencias hot spots que se relacionarían con la epilepsia idiopática, incluyendo, por ejemplo, 1q21.1, 15q13.3, 15q11.2, 15q11-q13 y 16p11.2, entre otros [48]. Otros estudios han demostrado la importancia de los CNV, así como asociaciones con algunos genes específicos relacionados con crisis de ausencia en pacientes con epilepsia infantojuvenil, que está dentro de la categoría de las epilepsias de menor frecuencia o ‘raras’, y afectan a cerca del 8% de los pacientes [49]. Si bien la complejidad de este tipo de patologías permanece incierta, se ha logrado identificar vías de señalización y genes comunes dentro de los hot spots que pueden indicar mecanismos comunes de acción para la generación de este subtipo de epilepsia. Actualmente, no existe la posibilidad de detectar de manera eficiente o consistente CNV pequeños, debido a las limitaciones de la técnica, por lo que es un campo creciente que necesita ajustarse a las necesidades actuales.

Conclusiones

Actualmente, no existen marcadores genéticos claros en el tratamiento de la epilepsia que ayuden a predecir qué grupo de pacientes responderá o no adecuadamente [36]. Así, los administradores de los tratamientos tienden a optimizar las dosis a través de ensayo y error, lo cual puede ser contraproducente para muchos pacientes. A pesar de que numerosos factores contribuyen a la variabilidad del resultado clínico en un paciente individual, parte de lo impredecible de las respuestas resulta, en alguna proporción, producto de la variabilidad genética [20].

El papel de polimorfismos en los genes que codifican para proteínas del complejo ABC tiene plausibilidad fisiopatológica en la resistencia a FAE, puesto que se ha establecido su relación con la resistencia a fármacos en otras enfermedades (múltiples formas de cáncer, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria intestinal) [4]. Sin embargo, hasta la fecha, dicha asociación en el caso de la epilepsia sigue siendo debatida.

Potencialmente, la medicina de precisión revolucionará la práctica médica y mejorará los resultados de los tratamientos de la epilepsia, al proveer información clave para seleccionar los fármacos y estratificar a los pacientes según el riesgo de resistencia. Estos elementos permitirían generar una nueva taxonomía basada, por un lado, en marcadores moleculares específicos de la enfermedad y, por otro, en marcadores genéticos específicos del paciente [40]. Dichos beneficios necesariamente requieren un mayor hallazgo y evaluación de potenciales marcadores en los distintos tipos de pacientes y también su validación en diferentes poblaciones. Es esperable que se proporcione una respuesta más definitiva, en un futuro cercano, a través de estudios de secuenciación o GWAS amplios, con poder estadístico adecuado, que consigan una comprensión estadísticamente robusta del papel de los transportadores ABC en la epilepsia.

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ABC transporters and drug resistance in epilepsy: biological plausibility, pharmacogenetics and precision medicine

Introduction. A plausible mechanism that may contribute to drug resistance in epilepsy is the failure of drugs to reach the brain tissue, caused by changes in the activity of ABC transporters. The main argument in favour of this hypothesis is that resistance occurs against a wide variety of antiepileptic drugs with different mechanisms of action, suggesting a non-specific underlying phenomenon that limits the effectiveness of drug treatments.

Development. A review of the literature on ABC transporters, their role in the normal physiology of the blood-brain barrier and drug resistance in epilepsy, both in human studies and in animal models, is conducted. Studies of genetic variants in the ABCB1 and ABCC2 genes, which code for these transporters, and recent genomic studies in epilepsy and related pathologies are also reviewed, followed by a discussion of their scope and limitations.

Conclusions. To date, the association of genetic variants of ABC transporters with resistance to anticonvulsant drugs remains a matter of debate. The increasingly widespread use and accessibility of modern sequencing technologies is expected to allow the establishment of genetic markers that provide a precision medicine based approach to the treatment of epilepsy.

Key words. ABC transporters. Epilepsy. P-glycoprotein. Pharmacogenetics. Refractory. Resistance.

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