Introducción
Durante mucho tiempo se ignoraron los efectos que los trastornos metabólicos podían provocar sobre el sistema nervioso central. Durante la década de los cincuenta empezaron a estudiarse las consecuencias de padecer diabetes mellitus en las funciones cerebrales, y se observó que este órgano también se ve afectado por la hiperglucemia, que provoca alteraciones conductuales y cognitivas. Mucho más recientemente se han explorado sus efectos sobre los sistemas sensoriales.
Actualmente, se ha reconocido que no sólo la diabetes mellitus, sino otros trastornos del metabolismo, como la obesidad y el síndrome metabólico, producen alteraciones en el sistema nervioso central. A pesar de ello, uno de los temas que ha quedado relegado en la bibliografía es cómo estas patologías pueden estar relacionadas con un mal funcionamiento de los sistemas sensoriales, entre los cuales el más ignorado ha sido el olfato.
El objetivo de este trabajo fue revisar el panorama actual de la bibliografía especializada en torno a la relación que existe entre la obesidad y síndrome metabólico y la olfacción. Nuestro estudio abarca las definiciones y criterios diagnósticos de estas patologías, los modelos animales para estudiarlas y los trabajos que desde un punto de vista clínico y preclínico han explorado el tema. Finalmente, cerramos haciendo mención de algunos de los mecanismos que se ha propuesto que pueden estar participando en la modulación de la percepción olfativa en los sujetos obesos o con síndrome metabólico.
Obesidad y síndrome metabólico: etiología, diagnóstico y prevalencia
La Organización Mundial de la Salud define el sobrepeso y la obesidad como la acumulación anormal o excesiva de grasa que puede perjudicar la salud. Los métodos más usados para medir el sobrepeso y la obesidad son los antropométricos, los cuales incluyen la talla, el peso, los pliegues subcutáneos y el índice de masa corporal (IMC). Este último parámetro refleja la relación que existe entre el peso y la talla, y se determina dividiendo el peso corporal en kilogramos entre el cuadrado de la talla expresado en metros; este parámetro se ha utilizado para clasificar el sobrepeso y la obesidad en los adultos. Se considera que los pacientes presentan sobrepeso y obesidad cuando su IMC es ≥ 25 kg/m2 y ≥ 30 kg/m2, respectivamente. En el caso de la población infantil, la clasificación del sobrepeso y la obesidad también se basa en el IMC; no obstante, en este caso se habla de sobrepeso cuando el IMC es igual o superior al percentil 85, y obesidad si supera el percentil 95, según los valores de referencia para la edad y el sexo [1].
Otra forma de clasificar la obesidad es de acuerdo con su etiología; en ese sentido, ésta puede ser exógena o endógena. El 95% de la obesidad es de origen exógeno, debido a una ingesta calórica superior a la necesaria para cubrir las necesidades metabólicas del organismo y por un estilo de vida sedentario. El 5% restante es de tipo endógeno, y se debe a patologías endocrinas y metabólicas, como el hipotiroidismo, el síndrome de Cushing, el hipogonadismo y las lesiones hipotalámicas asociadas a hiperfagia [2].
En lo que concierne a la prevalencia mundial de obesidad, la Organización Mundial de la Salud estimó en el año 2016 que alrededor de 650 millones de adultos (13% de la población total) son obesos, en tanto que 124 millones de niños y adolescentes de 5 a 19 años padecen este trastorno. Con respecto a México, para el 2006, en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición se notificó que alrededor del 30% de la población mayor de 20 años tiene obesidad, mientras que la presenta el 33,3% de la población de 12 a 19 años.
La obesidad es una enfermedad multifactorial que resulta de una compleja interacción entre la susceptibilidad genética y los factores ambientales. En la actualidad se conocen numerosos loci asociados al desarrollo de obesidad. Sin embargo, son los factores ambientales los que han detonado el drástico incremento que ha presentado la obesidad en las últimas décadas: el aumento desmedido y el fácil acceso a comidas palatables o hipercalóricas (altas en grasas saturadas y carbohidratos refinados), así como el sedentarismo. En un ambiente como éste, los sujetos genéticamente susceptibles mostrarán un incremento en la ingesta de alimentos que, eventualmente, provocará aumento de peso y, de manera subsecuente, desequilibrios metabólicos.
Por su parte, el síndrome metabólico fue descrito por primera vez por Kylin en la década de los veinte como una entidad que agrupaba la hipertensión, la hiperglucemia y la gota. Dos décadas después, el trabajo de Vague permitió determinar que la obesidad de tipo androide (caracterizada por el ‘ensanchamiento’ de la parte superior del cuerpo) era uno de los rasgos más estrechamente asociados a las anormalidades metabólicas observadas en la diabetes mellitus y las enfermedades cardiovasculares. En 1988, Reaven acuñó el término ‘síndrome X’ para describir el conjunto de las alteraciones previamente mencionadas; sin embargo, la obesidad no estaba incluida en su definición. Un año más tarde, Kaplan renombró el término de Reaven como ‘el cuarteto de la muerte’, mientras que otros lo llamaron ‘síndrome de resistencia a la insulina’ [3]. Al igual que la obesidad, actualmente se reconoce el síndrome metabólico como una constelación de factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares y la diabetes mellitus tipo 2.
El síndrome metabólico fue definido por la Organización Mundial de la Salud en 1998 como la coexistencia en un mismo individuo de resistencia a la insulina o glucosa en ayuno alterada, más dos criterios adicionales elegidos de la siguiente lista [3-5]:
- Obesidad central (cuando el perímetro de la cintura es > 102 cm en los hombres y > 88 cm en las mujeres) o un IMC ≥ 30 kg/m2.
- Hipertensión arterial (≥140/90 mmHg).
- Dislipidemia (nivel de triglicéridos ≥ 150 mg/dL y de colesterol-HDL < 35 mg/dL en los hombres y < 39 mg/dL en las mujeres).
- Microalbuminuria (excreción de albúmina por la orina ≥ 20 µg/min, lo que se considera un índice de disfunción endotelial, daño vascular o renal y enfermedades cardiovasculares).
Otras definiciones del síndrome metabólico, como la del National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII), consideran que los criterios diagnósticos deben excluir la presencia de la resistencia a la insulina y dan mayor peso al contenido de tejido adiposo acumulado. Ésta se basa en la asociación de tres de los siguientes factores:
- Glucosa en ayuno alterada (≥ 110 mg/dL) o prueba de tolerancia a la glucosa alterada (≥ 140 mg/dL/2 h).
- Obesidad central (> 102 cm en hombres, > 88 cm en mujeres).
- IMC ≥ 25 kg/m2.
- Hipertensión arterial (≥130/85 mmHg).
- Dislipidemia (nivel de triglicéridos ≥ 150 mg/dL y de colesterol-HDL < 40 mg/dL en los hombres y < 50 mg/dL en las mujeres).
Aunque la definición del síndrome metabólico es controvertida, se acepta que este trastorno, al igual que la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, es un problema de salud pública importante. La Federación Internacional de Diabetes estima que el 25% de la población mundial lo padece [4]. Sin embargo, es importante tener en cuenta que esta estimación varía considerablemente de acuerdo con la definición de síndrome metabólico utilizada en los distintos estudios, así como por la edad, el grupo étnico y el sexo de la población estudiada [5]. En México se ha calculado una alta prevalencia de síndrome metabólico en poblaciones urbanas entre los años 2004-2010, con valores desde un 21,4% hasta un 27,6% [6,7]. Valores parecidos se han encontrado en Estados Unidos [8].
Es importante señalar que tanto la obesidad como el síndrome metabólico se consideran factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades cronicodegenerativas no transmisibles [2,9], e incluso se han asociado a disfunciones cognitivas [10] y patologías neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer [10] y la enfermedad de Parkinson [11].
La relación entre las disfunciones olfativas y la obesidad fue un tema de interés de unos cuantos autores en la década de los setenta [12-14], pero posteriormente fue ignorado por muchos años y no se retomó hasta el inicio del siglo XXI.
En la actualidad ha surgido un interés particular en comprender, tanto en el ámbito clínico como en la investigación básica, la relación que existe entre las disfunciones olfativas y los trastornos metabólicos. Recientemente, Zaghloul et al publicaron una revisión en la que se estudió la relación entre la diabetes mellitus y las disfunciones olfativas [15]. Es interesante que en este trabajo se detectaron 13 informes clínicos que arrojaban resultados controvertidos, dado que la mitad de ellos apoya la existencia de una asociación entre la diabetes mellitus y el desarrollo de disfunciones olfativas, mientras que la otra mitad, no. Las diferencias en los resultados pueden deberse a las distintas metodologías empleadas (por ejemplo, el método de detección de las disfunciones olfativas), así como a los criterios de inclusión de los pacientes (diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1/tipo 2 o no especificada; presencia de complicaciones tardías, si los pacientes recibían o no tratamiento, entre otros factores). De forma interesante, parece ser que, cuando la diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2) que presentan los pacientes no está controlada, es cuando se manifiesta una disminución en la capacidad olfativa, cosa que contrasta, como veremos más adelante, con el caso de la obesidad y el síndrome metabólico, pues estas entidades patológicas pueden modular la función olfativa al alza, aunque también se ha visto que puede disminuir [15].
Modelos de estudio de la obesidad y el síndrome metabólico
En un esfuerzo por entender la fisiopatología tanto de la obesidad como del síndrome metabólico, y poder diseñar tratamientos adecuados para quienes padecen estas enfermedades, se han desarrollado distintos modelos animales que reproducen uno o más de los síntomas que caracterizan dichas patologías. Sin embargo, ningún modelo animal de estas enfermedades ha conseguido simular por completo las características fisiopatológicas del humano. Además, algunos de estos modelos comparten rasgos de la etiopatología de ambas entidades, y en la bibliografía pueden hallarse en ocasiones de forma indistinta; incluso, algunos de ellos también se consideran modelos animales de diabetes mellitus tipo 2.
Aunque existen modelos de obesidad, síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2 en animales no mamíferos o en primates no humanos [16,17], los más utilizados en la bibliografía son los roedores, los cuales, de manera general, pueden agruparse en cuatro categorías [16-19].
Animales genéticamente modificados
Se trata de animales que presentan mutaciones puntuales en uno o varios genes de interés, o de individuos en los que de manera artificial se inserta en el genoma una construcción de ADN que provoca una pérdida o sobreexpresión de un gen determinado. La variedad de este tipo de animales con rasgos semejantes a la obesidad y el síndrome metabólico (resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hipertensión, obesidad, entre otros), que posteriormente producen un fenotipo similar al de la diabetes mellitus tipo 2, es cada vez más amplia. Estos modelos han sido de gran utilidad para entender el papel de ciertas moléculas específicas en los aspectos de la patogenia de la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2, debido a que permiten la interrupción selectiva de la expresión de un elemento genético que forma parte de un sistema mucho más complejo. La principal desventaja de este tipo de animales es que la información que generan es limitada, pues responde sólo al gen que fue modificado. Sin embargo, una de las ventajas de estos modelos es que brindan la oportunidad de estudiar los mecanismos que generan estas patologías y las alteraciones que provocan una vez establecidos. Algunos ejemplos de este tipo de cepas de ratones son: ob/ob, db/db, KKK, NSY, NZO, mientras que en las ratas se encuentran las ratas obesas de tipo Zucker (o fa/fa) y las OLETF [16-19]. Las características de estos animales se detallan en la tabla I.
Tabla I. Características de las cepas de roedores modificadas genéticamente que simulan el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2.
|
Cepas monogénicas
|
Ratones ob/ob
|
Presentan una mutación en el gen que codifica para la leptina; lo primero que manifiestan es hiperfagia y una disminución en el gasto energético. Se vuelven obesos a partir de las cuatro semanas. Exhiben hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, así como hiperglucemia moderada
|
Ratones db/db
|
Presentan una mutación en el gen que codifica para el receptor de la leptina. Son hiperfágicos y obesos desde las cuatro semanas aproximadamente. Al igual que los ratones ob/ob, también presentan hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, pero se diferencian en que, desde las 4-8 semanas, manifiestan hiperglucemia grave debida a la muerte de las células ß pancreáticas, por lo que no viven más de 8-10 meses
|
Ratas fa/fa
(ratas obesas
de tipo Zucker)
|
Presentan una mutación en el gen que codifica para la leptina y prácticamente las mismas manifestaciones que los ratones db/db, pero, a diferencia de ellos, estas ratas se caracterizan por hiperlipidemia e hipertensión arterial. Una subcepa obtenida de ésta, denominada rata ZDF (Zucker Diabetic Fatty Rat), tiene la característica de que los machos desarrollan hiperglucemia grave a partir de la octava semana debido a la apoptosis grave de células ß pancreáticas y se convierten en insulinopénicos a las 14 semanas de edad
|
Ratas OLETF
(Otsuka Long
Evans Tokuchi-
ma fatty rats)
|
Es una cepa japonesa derivada de la cepa Long Evans y se caracteriza por la ausencia del gen que codifica para la colecistocinina A (CCK-A). Presentan una disminución en la expresión del transportador de glucosa GLUT-4 en el músculo. Exhiben obesidad moderada, polifagia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y una hiperglucemia creciente dependiendo de la edad. El desarrollo de la diabetes mellitus se da entre las semanas 18 y 25
|
Cepas poligénicas
|
Ratones KK
(Kuo-Kondo)
|
Originada en 1967 en Japón, esta cepa presenta hiperfagia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. Se convierten en obesos de forma gradual a partir de los 2 meses de edad. Presentan hiperglucemia moderada
(a causa del aumento en el tamaño de los islotes pancreáticos).
Una subcepa heterocigota para el gen amarillo de la obesidad (KK/Ay) genera obesidad mórbida e hiperinsulinemia a las 8 semanas de vida
|
Ratones NZO
(New Zealand
obese mice)
|
Presenta características similares a las del ratón KK, pero éste también presenta resistencia a la insulina hepática desde temprana edad. Exhibe, además, hiperleptinemia y niveles de glucosa de 300-400 mg/dL a las 20-24 semanas. Las hembras muestran cierta resistencia a generar diabetes mellitus, pero se usan en modelos de hipertensión cuando son sometidas a dietas ricas en grasas
|
Ratones NSY
|
Esta cepa proviene de la cepa de ratones Jc1: ICR, pero fue seleccionada por su intolerancia a la glucosa. Desarrollan diabetes mellitus en una modalidad dependiente del sexo: el 90% de los machos la presenta, mientras que sólo aparece en el 30% de las hembras. La gravedad de la enfermedad es proporcional a la edad del animal. Exhiben obesidad moderada, caracterizada por acumulación de la grasa visceral, que se acompaña de una ligera resistencia a la insulina, junto con secreción de la insulina alterada, la cual se desarrolla a partir de las 24 semanas
|
Cepas espontáneamente diabéticas
Son cepas de roedores que desarrollan espontáneamente síntomas similares a la obesidad, el síndrome metabólico o la diabetes mellitus tipo 2 del humano. Estos animales son el resultado del cruce de animales de un mismo laboratorio durante varias generaciones, y se seleccionan por una o más de las alteraciones metabólicas que presentan, como insulinopenia, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, etc. Algunos ejemplos de este tipo de animales son las ratas Goto-Kakizaki y las de arena [18,20]. Las características de estas cepas se detallan en la tabla II. Estos animales, al igual que los modificados genéticamente, suelen ser muy costosos y su mantenimiento es complejo porque deben mantenerse en un ambiente libre de patógenos por su alta susceptibilidad; por ello, su uso en los distintos grupos de investigación es más restringido. Sin embargo, aportan información muy valiosa respecto a los mecanismos etiopatológicos de estas enfermedades.
Tabla II. Características de las cepas espontáneamente diabéticas de roedores que simulan el síndrome metabólico y la diabetes mellitus de tipo 2.
|
Ratas de arena
(Psammomys obesus)
|
En su ambiente natural, la rata de arena israelí tiene una dieta esencialmente vegetariana. Sin embargo, cuando se alimenta con dieta regular en el laboratorio, se vuelve obesa y desarrolla resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hiperglucemia. Si además, se alimenta con una dieta rica en colesterol, se produce en ella hiperlipidemia y ateroesclerosis. Esta especie es particularmente útil cuando se estudian los efectos de la dieta en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2
|
Ratas GK
(Goto-Kakizaki)
|
Cepa seleccionada de la Wistar que presentaba intolerancia a la glucosa moderada por varias generaciones. Además, exhiben resistencia a la insulina y secreción de insulina alterada. Son normolipidémicas. Muestran una disminución de la masa de los islotes pancreáticos en el nacimiento a causa de una proliferación anormal de las células ß pancreáticas y apoptosis anormal. Los niveles de glucosa se elevan a partir de las 3-4 semanas y, generalmente, permanecen estables en ayunas, a menos que se sometan a un reto de glucosa. Las ratas adultas nunca desarrollan obesidad, pero sí una pérdida del 60% de la masa celular de los islotes pancreáticos de tipo ß, lo que algunos consideran una limitación para su empleo como modelo de diabetes mellitus tipo 2
|
Modificaciones alimentarias
Estos modelos incluyen aquellos en los que se administran de forma crónica alimentos ricos en grasas, carbohidratos o sal en la dieta de los animales [9,17]. El análisis de los cambios metabólicos que ocurren a corto, medio o largo plazo a causa de las modificaciones alimentarias es interesante, puesto que la obesidad y el síndrome metabólico usualmente se inician con un incremento en la ingesta de alimentos y producen consecuentemente un aumento de peso corporal; con el paso del tiempo se van desarrollando alteraciones presentes en el síndrome metabólico y, si el tratamiento es prolongado, puede añadirse a estas alteraciones una hiperglucemia moderada. Este tipo de modelos es muy valioso porque estos animales no presentan una susceptibilidad genética a desarrollar obesidad, síndrome metabólico o diabetes mellitus tipo 2, lo cual permite discernir el efecto fisiológico de la dieta sobre la génesis de estas patologías de forma más nítida que haciendo uso de los modelos donde existe un trasfondo genético.
Lesión/bloqueo mecánico o farmacológico del núcleo ventromedial del hipotálamo
Esta estructura se ha reconocido como un núcleo crucial para el control del apetito. Se ha observado que la lesión manual de esta región cerebral produce hiperfagia, ganancia de peso y adiposidad. Estos efectos también ocurren cuando experimentalmente se cortan las conexiones axónicas del núcleo ventromedial del hipotálamo, estimulándolas con electrodos locales, o inyectando localmente procaína u otros bloqueadores mecánicos [17,21].
El sentido del olfato y su fisiología
El olfato es uno de los sistemas sensoriales más antiguos evolutivamente hablando. Es un sistema fundamental para la supervivencia de los organismos, pues cumple distintas y muy variadas funciones. Ayuda a detectar y discriminar una gran cantidad de sustancias volátiles que se encuentran en el ambiente (conocidas como odorantes), lo que permite que los animales respondan adecuadamente a distintas situaciones, como localizar alimentos e identificar sustancias tóxicas en ellos; asimismo, contribuye a los reflejos digestivos y al reconocimiento del gusto por los alimentos. El olfato también se asocia con mecanismos de defensa a través del marcaje territorial o el reconocimiento de olores relacionados con situaciones peligrosas (por ejemplo, la detección de depredadores); tiene implicaciones sociales al participar en el reconocimiento de coespecíficos, su sexo, parentesco, identidad genética, estado de salud, etc. Además, su funcionamiento resulta crucial para el despliegue de las conductas sexuales al reconocer el estado reproductivo de animales del sexo opuesto para el apareamiento. En todos estos casos, la activación de la vía olfativa influye en el comportamiento, el estado hormonal y el estado de ánimo de los animales [22].
En la cavidad nasal existen diferentes tipos de epitelios, de los cuales el epitelio olfativo es el encargado de detectar los odorantes percibidos en el ambiente a través de las neuronas sensoriales olfativas. Los axones de estas neuronas atraviesan el hueso etmoides y forman el nervio olfativo, y llegan a una estructura bilateral rostral del encéfalo conocida como bulbo olfatorio, donde ocurre la primera sinapsis de la vía olfativa principal. El bulbo olfatorio está formado por varias capas de neuronas organizadas de manera concéntrica; cada una de esas capas tiene rasgos morfológicos y neuroquímicos característicos, que les permiten procesar, filtrar y enviar la información olfativa hacia la corteza piriforme mediante el tracto olfativo lateral (una estructura formada por los axones de las neuronas de proyección del bulbo olfatorio). La corteza piriforme se encarga de integrar la información proveniente del bulbo olfatorio mediante su interacción con múltiples regiones olfativas secundarias y terciarias (núcleo olfatorio anterior, tubérculo olfatorio, parte anteromedial de la corteza entorrinal, corteza periamigdalina, núcleo cortical anterior y núcleo del tracto olfatorio lateral de la amígdala), lo que provoca que la percepción de los olores no se limite a la sensación, sino también a la integración de los componentes hedónicos y contextuales asociados con el medio ambiente. De esta manera, por ejemplo, la imagen de una comida puede evocar en nosotros el recuerdo del odorante asociado a ella [23,24].
Las neuronas sensoriales olfativas transducen las señales olfativas mediante proteínas de membrana específicas, conocidas como receptores a odorantes. Cada neurona sensorial olfativa expresa un solo tipo de estos receptores, los cuales forman parte de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G, que tienen siete dominios transmembranales. La activación de un receptor se lleva a cabo cuando una molécula odorante volátil se une a dicho receptor, localizado en los cilios de las neuronas sensoriales olfativas, y produce un cambio conformacional en su estructura, provocando el desprendimiento de la subunidad α de la proteína G. Este cambio conformacional activa la enzima adenilato ciclasa, que convierte el ATP en AMPc. La producción de AMPc permite la apertura de canales de sodio dependientes de AMPc, lo que permite la entrada de iones de sodio hacia el interior de la célula, produciendo así un potencial de acción que se transmite al sistema nervioso central por medio del nervio olfatorio [23,25].
Alteraciones del sistema sensorial olfativo
Como se mencionó con anterioridad, pese a la gran importancia que tiene el olfato, es uno de los sentidos menos estudiados; sin embargo, en años recientes se ha reconocido la necesidad de estudiarlo, ya que sus disfunciones tienen un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes [26]. La consecuencia más importante de los trastornos del olfato es la interferencia con la percepción del sabor y, con ello, en las preferencias alimenticias y en la cantidad de comida que se consume, lo que repercute en la generación de un estado nutricional precario.
Las disfunciones olfativas afectan a una porción significativa de la población mundial: el 5% de la población presenta anosmia (déficit total del olfato), y el 15%, hiposmia (déficit parcial del olfato) [27]. Hasta ahora no se cuenta con una clasificación universal de las disfunciones olfativas; sin embargo, se acepta que éstas se dividen en cualitativas (distorsión de la percepción olfativa) y cuantitativas (eliminación parcial o total del olfato).
Los trastornos cuantitativos se clasifican, según la localización de la lesión, en transmisivos (impiden que los odorivectores sean conducidos hasta el epitelio olfativo), perceptivos (aquellos en los que las alteraciones son epiteliales, de la vía nerviosa o central), mixtos (una mezcla de los anteriores) o idiopáticos (no es posible identificar el sitio de la lesión).
Las alteraciones cualitativas o cuantitativas de la función olfatoria se diagnostican mediante la aplicación de diversas pruebas; en la tabla III se pueden observar las definiciones de algunas de ellas. En primer lugar, es necesario realizar una anamnesis y una exploración de las fosas nasales. Posteriormente, se debe efectuar un estudio del olfato, que implica una evaluación de los pares craneales I y V (correspondientes al nervio olfatorio y trigémino, respectivamente), del nervio terminalis y de las terminaciones simpáticas y parasimpáticas. La exploración del nervio olfatorio se realiza ofreciendo al paciente sustancias odorantes conocidas, no irritantes, como café, coco, chocolate, menta, aromas florales, entre otras, las cuales estimulan el I par craneal. Se alternan las fosas nasales ocluyendo la contralateral y el paciente debe identificar el olor en cada lado [28]. Asimismo, es imprescindible realizar una exploración del sentido del gusto.
Tabla III. Algunas alteraciones del sentido del olfato y sus definiciones.
|
Anosmia
|
Pérdida total de la capacidad olfativa
|
Cacosmia
|
Sensación subjetiva de un olor desagradable sin que existan moléculas odorantes circulantes en el ambiente
|
Fantosmia
|
Alucinación olfatoria; sensación olfatoria sin presencia del estímulo
|
Hiperosmia
|
Alteración sensorial en la que está aumentada la sensibilidad olfatoria
|
Hiposmia
|
Déficit parcial de la capacidad olfativa; disminución cuantitativa del umbral olfativo
|
Parosmia
|
Interpretación de un olor agradable como desagradable que es generalmente secundario a cuadros psicóticos, tumores o epilepsia
|
Presbiosmia
|
Disminución de la capacidad olfativa con la edad
|
El sentido del olfato y su relación con la ingesta de alimentos y la obesidad
Desde hace un par de décadas se sabe que el olfato se relaciona con la conducta de ingesta de alimentos y desempeña un papel importante en la decisión de lo que se va a consumir (es decir, participa en la evaluación hedónica de los alimentos); asimismo, influye en el apetito y la saciedad del humano [29].
Los olores relacionados con los alimentos activan circuitos de recompensa en el cerebro, que ha recibido señales que estimulan el apetito (orexígenas). Sin embargo, las regiones cerebrales y la manera en que se activan varían entre las personas con un peso corporal normal y con obesidad. Por ejemplo, los individuos obesos muestran una mayor actividad hipocámpica cuando se les presentan olores relacionados con comida (provenientes de alimentos dulces o ricos en grasas), mientras que los individuos con peso normal muestran una mayor activación en el área posterior de la ínsula [30].
Además, la motivación por la búsqueda del alimento, el tipo de comida y la cantidad que se consume está determinada por distintas señales metabólicas mediadas por la fluctuación en los niveles de ciertas hormonas y péptidos reguladores del apetito (leptina, orexina, grelina, insulina, entre otros), por la concentración de metabolitos (glucosa y triglicéridos, principalmente) y por señales sensoriales y hedónicas, que incluyen el olfato. Por ejemplo, la orexina incrementa la sensibilidad olfativa y tiene un efecto orexígeno, mientras que la leptina (una hormona producida por los adipocitos y que regula la ingesta de alimentos, al inducir el efecto de saciedad) ejerce efectos contrarios (anorexígenos o de inapetencia). De hecho, el sentido del olfato actúa como un sensor del estado metabólico del organismo; esto se debe a que en el bulbo olfatorio se expresan receptores de las mismas hormonas y neuropéptidos que regulan el consumo de alimentos, como la insulina, la grelina, la orexina y la leptina [31]. Es importante destacar que las hormonas y péptidos antes mencionados participan en la regulación epitelial, bulbar y cortical de las señales olfativas.
Por estas razones, es posible sugerir que las alteraciones en el olfato, producidas en condiciones de obesidad o síndrome metabólico, podrían perpetuar un ‘círculo vicioso’ que conlleve a conductas alimentarias inadecuadas (falta de saciedad o elección de comidas palatables altamente calóricas). En los siguientes apartados se revisa la relación que existe entre la obesidad, el síndrome metabólico y las disfunciones olfativas, tanto en el ámbito clínico como básico, y los mecanismos que podrían estar relacionados en esta asociación.
Obesidad, síndrome metabólico y disfunciones olfativas: estudios clínicos
El estudio del impacto que tienen la obesidad y el síndrome metabólico sobre los sistemas sensoriales se ha explorado poco. Como se mencionó anteriormente, el olfato se relaciona con los componentes preparatorios de la ingestión y con la saciedad; de esta manera, puede ejercer un papel crítico en el desarrollo de la obesidad. Sin embargo, poco se conoce acerca de cómo el ambiente metabólico en un organismo puede modificar la función olfativa. Simchen et al mostraron evidencias en donde la puntuación de detección e identificación de olores era más baja en sujetos menores de 65 años que tenían un IMC ≥ 28 kg/m2. En contraste, en personas mayores de 65 años, las puntuaciones de detección e identificación de olores eran mayores en los participantes que presentaban IMC ≥ 28 kg/m2 [32]. Más tarde, Stafford y Whittle encontraron que los adultos con obesidad son más sensibles y disfrutan más del olor del chocolate que los sujetos no obesos. Además, esta sensibilidad olfativa por el chocolate está relacionada directamente con el IMC [33]. En concordancia con lo anterior, un estudio realizado por Soussignan et al encontró que, tras un estímulo olfativo (el aroma de una comida altamente energética), los niños con sobrepeso presentaron más reacciones orofaciales (por ejemplo, lamerse los labios) que los niños con un peso normal. Aunado a esto, los niños con sobrepeso clasificaban más frecuentemente olores no relacionados con comida en la categoría de alimentos cuando se encontraban en la etapa preprandial en comparación con la posprandial. En este estudio también se halló que las respuestas orofaciales de los niños con sobrepeso estaban asociadas al IMC [34]. Estos resultados concuerdan con las observaciones de Hubert et al realizadas a principios de los ochenta, donde encontraron que la adiposidad subcutánea se relaciona con un incremento en la sensibilidad a los olores [35] y sugieren que las personas obesas muestran una mayor sensibilidad y preferencia a los olores de comida altamente energética, lo que podría repercutir en su conducta de ingesta, así como en la calidad de los alimentos que consumen.
Estudios en niños con sobrepeso [36] y en adultos con obesidad mórbida (IMC > 45 kg/m2) han informado de que en estas poblaciones se presentan hiposmias con mayor frecuencia en comparación con sujetos delgados de la misma edad [37-39]. Además se ha demostrado que, en los pacientes adultos, las disfunciones olfativas se asocian con el IMC [27]. Resultados semejantes se encontraron en mujeres con sobrepeso y obesidad mórbida [40]. Asimismo, se ha descrito que en pacientes con obesidad mórbida, la capacidad olfativa mejora después de una cirugía de banda gástrica laparoscópica [41,42] o bariátrica [43]. Este último aspecto es controvertido, pues existen datos en la bibliografía en los que se indica que la hiposmia no parece modificarse después de una cirugía bariátrica [44].
A pesar de las evidencias que sugieren una asociación entre el síndrome metabólico y las disfunciones olfativas, existen muy pocos grupos de trabajo que hayan notificado resultados al respecto. Uno de los trabajos en los que se evaluó dicha relación fue el realizado por Gouveri et al, quienes observaron en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que dos componentes presentes (mas no exclusivos) del síndrome metabólico (hipertensión e hiperlipidemia) estaban relacionados con menores puntuaciones para detectar el umbral de discriminación e identificación de los olores [45]. Más recientemente, se calculó la prevalencia de las disfunciones olfativas en una población geriátrica con síndrome metabólico en Corea, y se encontró que era del 42% en varones y el 46% en mujeres. Además, se identificó que algunos componentes del síndrome metabólico, como la obesidad central, la hipertrigliceridemia y la hipertensión, estaban significativamente asociados a las disfunciones olfativas sólo en las mujeres [46]. Finalmente, en un estudio reciente realizado en China se demostró que, mientras más elevados fueran los niveles de colesterol total en la sangre, peor era la capacidad olfativa en los sujetos estudiados; curiosamente, la disfunción olfativa era más grave en los participantes que tenían menos de 60 años [47]. En este estudio se enfatiza que la relevancia clínica de estos resultados puede reflejarse en un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares [47]; sin embargo, el significado clínico de las observaciones derivadas de los demás estudios citados en esta sección aún debe dilucidarse.
Obesidad, síndrome metabólico y disfunciones olfativas: estudios preclínicos
Los modelos animales de obesidad y síndrome metabólico en roedores han sido otra de las aproximaciones para entender la asociación de interés para esta revisión. Se ha demostrado que roedores hechos obesos por alimentarse con una dieta rica en grasas presentan una reducción en la respuesta de olfateo a un olor novedoso [48] y del umbral olfativo [49], así como una pérdida de la discriminación olfativa y una reducción en la amplitud del electrolfatograma [50]. La pérdida de la capacidad olfativa de estos ratones se puede explicar parcialmente por el hecho de que presentan un menor número de neuronas sensoriales olfativas y de proyecciones axónicas de los glomérulos laterales del bulbo olfatorio [50]. Recientemente, Riera et al mostraron que los ratones transgénicos en los que las neuronas sensoriales olfativas fueron parcialmente destruidas en el epitelio olfatorio y el órgano vomeronasal por acción de la toxina diftérica (y, por lo tanto, eran hipósmicos), fueron resistentes a desarrollar obesidad cuando se sometieron a una dieta rica en grasas. Este rasgo se manifestaba en los animales como una menor cantidad de tejido adiposo acumulado, una disminución en el consumo de alimento y una menor ganancia de peso, en comparación con los animales cuyo sistema olfativo se encontraba intacto. Además, los ratones transgénicos mostraron un incremento en la termogénesis del tejido adiposo pardo en la zona inguinal y exhibían mejorías en los parámetros que denotan resistencia a la insulina [51]. Tucker et al, usando otro modelo de ratones obesos (carentes del receptor de melanocortina), informaron de que dichos animales eran menos eficientes en evaluaciones olfativas, pues tardaban más tiempo en encontrar un trozo de comida con olor a tocino que los animales delgados [52]. Estos resultados, en su conjunto, apoyan las observaciones clínicas en las que se ha demostrado que la capacidad olfatoria disminuye a medida que se incrementa el IMC.
Sin embargo, se han observado resultados contradictorios en ratones obesos que carecen del gen que codifica la leptina (ob/ob) o del receptor para esta molécula (db/db). Estos animales lograron un desempeño más rápido que sus controles en una prueba de agudeza olfativa, en la cual tenían que encontrar una galleta escondida dentro de una caja con serrín a partir del olor que despedía. De manera interesante, cuando a los ratones ob/ob se les administró leptina exógena, tardaron el mismo tiempo que los animales silvestres en encontrar la galleta [53]. Asimismo, se ha encontrado un aumento en las respuestas a pistas olfativas producidas por comida en ratas obesas de tipo Zucker (que, al igual que los ratones ob/ob, carecen de leptina) [54], y se ha visto que presentan una sensibilidad olfativa aumentada [55]. Estos datos apoyan la participación de la leptina en la regulación del apetito no sólo a través de la acción de las neuronas hipotalámicas, sino a través de regular la función olfativa. Estudios en torno a cómo ocurre este mecanismo serán, seguramente, motivo de investigaciones futuras.
Mecanismos asociados al desarrollo de las disfunciones olfativas en la obesidad y el síndrome metabólico
Aún se desconocen los mecanismos moleculares o los factores asociados con las disfunciones olfativas que aparecen en la obesidad y el síndrome metabólico. Sin embargo, en la bibliografía se han mostrado algunas evidencias que permiten sugerir la participación de distintos procesos biológicos en el desarrollo de las disfunciones olfativas en la obesidad y el síndrome metabólico.
Mecanismos hormonales
Se ha propuesto que ciertas hormonas relacionadas con la ingesta alimenticia están asociadas con el fenómeno antes descrito. En ese sentido, recientemente se encontró que los niveles de grelina se encuentran disminuidos en las mujeres obesas y se relacionan con disfunciones olfativas en esta población, lo que sugiere que la capacidad olfativa y la grelina pueden actuar como moduladores de la ingesta de alimentos y el IMC [39]. Otra de las hormonas involucradas en el control del apetito que también se ha explorado es la leptina, cuyos receptores se encuentran expresados en distintas regiones cerebrales, como el bulbo olfatorio, el hipotálamo y la corteza piriforme, un área que, como se mencionó, integra las señales olfativas. En un primer acercamiento por tratar de elucidar el papel que ejerce la leptina en las funciones olfativas, Karlsson et al encontraron que, en los varones, un mayor porcentaje de identificación de olores se relaciona con altos niveles plasmáticos de leptina, mientras que en las mujeres esto ocurría con bajas concentraciones de dicha hormona, enfatizando que existen diferencias en la respuesta a esta hormona asociadas al sexo. Curiosamente, esta asociación no fue significativa en las personas que presentaban obesidad [56]. No obstante, los resultados arrojados en los estudios con roedores transgénicos que carecen de la leptina (ratones ob/ob y ratas Zucker) o de su receptor (ratones db/db) contradicen las observaciones en los humanos y sugieren que, cuando existe una señalización deficiente de esta molécula, hay un aumento en la sensibilidad a las pistas olfativas producidas por la comida, factor que puede contribuir a incrementar la ingesta de alimento y el peso corporal.
En la última década también se ha explorado el papel de la insulina; el bulbo olfatorio es la estructura cerebral que presenta mayor expresión para los receptores de esta hormona [57] y, por tanto, se ha sugerido que la insulina está involucrada en los mecanismos de olfacción. En 2015 se publicaron los resultados de un experimento piloto en el que pacientes con pérdida postinfecciosa del olfato fueron tratados con insulina por vía intranasal. De manera interesante, cuando se administró la insulina, estos pacientes exhibían una mejora casi inmediata y podían identificar más olores correctamente [58]. El efecto también se observó en pacientes cuyo IMC era mayor. Estos datos permiten sugerir que los niveles cerebrales de insulina repercuten en el funcionamiento adecuado del sentido del olfato.
Una representación esquemática de los mecanismos aquí descritos se plasma en la figura 1.
Figura 1. Hormonas que modulan la función olfativa. Se ha encontrado que los niveles de grelina (A) se encuentran disminuidos en las mujeres obesas y se relacionan con disfunciones olfativas en esta población, lo cual sugiere que la capacidad olfativa y la grelina pueden actuar como moduladores de la ingesta de alimentos y el índice de masa corporal. Otra de las hormonas involucradas en el control del apetito es la leptina (B), cuyos receptores se encuentran expresados en distintas regiones cerebrales, como el hipotálamo y el bulbo olfatorio. También se ha explorado el papel de la insulina (C) en pacientes con pérdida postinfecciosa del olfato: se observó que, cuando se administraba insulina intranasal, los sujetos exhibían una mejora olfativa casi inmediata, lo que sugiere que los niveles cerebrales de insulina repercuten en el funcionamiento adecuado del sentido del olfato.
Sistema endocannabinoide
Recientemente se ha descrito que los endocannabinoides estimulan la ingesta de alimentos incrementando la motivación por comer y su palatabilidad. Un estudio piloto en donde se administró el cannabinoide Δ-9-tetrahidrocannabinol produjo una mejora en la percepción del sabor, el olor y la capacidad para disfrutar los alimentos en pacientes con cáncer [59]. En ratones con ayuno, estimular este sistema promueve la ingesta de alimentos incrementando la detección de olores [60], y se sabe que está sobreactivado en condiciones de obesidad [61]. Pastor et al describieron una menor capacidad olfativa en mujeres con obesidad mórbida; esta condición estaba relacionada con mayores concentraciones plasmáticas del endocannabinoide 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y un mayor IMC [40]. En este trabajo, los autores discuten la posibilidad de que la elevación crónica de los endocannabinoides (2-AG, específicamente) en condiciones de obesidad puede provocar procesos adaptativos, entre ellos una resistencia a la señalización mediada por dichas moléculas. Esta conclusión se basa en resultados obtenidos en ratones sometidos a una dieta rica en grasas –y, por tanto, obesos– en la que se observa una reducción en la expresión del receptor CB1 en el núcleo accumbens y en el hipocampo. Dicha explicación parece ser plausible, teniendo en cuenta que el 2-AG es agonista del receptor CB1 [40].
Aunque dicho trabajo es el único en el que se ha estudiado la participación de este sistema en el humano, sienta las bases para futuros estudios encaminados a entender esta relación con mayor profundidad.
Células ciliadas en el sistema nervioso central
Hace tan sólo dos años, dos grupos distintos publicaron sendas revisiones donde se establece la importancia de las células ciliadas dentro del sistema nervioso central y su influencia sobre el desarrollo de obesidad [62,63] (Fig. 2). En estos trabajos se enfatiza la idea de que los olores provenientes de la comida pueden estimular el apetito o producir señales de saciedad por la estimulación de los cilios presentes en la mucosa de la cavidad nasal. Se ha sugerido que una disminución en la señalización mediada por los receptores olfativos expresados en los cilios de las neuronas sensoriales olfativas puede reducir la saciedad y así promover la ingesta de alimentos (especialmente los que tienen un alto contenido energético) y, en cuestión de tiempo, el desarrollo de obesidad [62,63]. En soporte a esta idea, un estudio de microarray de ADN demostró que, cuando los ratones son sometidos a una dieta rica en grasas, se induce la expresión de genes que codifican para los receptores olfativos [64]. Por el contrario, cuando los animales se someten a una dieta reducida en calorías con el fin de perder peso, se produce una disminución de la expresión de genes relacionados con el olfato [65]. También se ha postulado que mutaciones específicas en los genes que codifican para cierto tipo de receptores olfativos se asocian con características fenotípicas de adiposidad y obesidad mórbida en el humano [66,67].
Figura 2. Efecto de las células ciliadas de la cavidad nasal en la ingesta de alimentos. Se han sugerido dos posibles mecanismos relacionados con los cilios de la cavidad nasal y la ingesta de alimentos. En el mecanismo A existe una disminución en la señalización mediada por los receptores olfativos expresados en los cilios, la cual causa que disminuya la saciedad y, así, se promueva la ingesta de alimentos (especialmente los que tienen un alto contenido energético) y, en cuestión de tiempo, el desarrollo de obesidad. El mecanismo B se ha descrito en los centros hipotalámicos que regulan la ingesta de alimento; sin embargo, dadas las similitudes de los cilios de las neuronas sensoriales olfativas (NSO) con los de dichos centros, es probable que pueda ocurrir lo siguiente: las mutaciones génicas o variaciones en la expresión de las proteínas ciliares causan que el receptor de la leptina y otras hormonas no puedan ser acarreados hasta la membrana ciliar. Esto produce una resistencia a la leptina, que se traduce en hiperfagia y, más adelante, en obesidad. BO: bulbo olfatorio.
Resulta interesante que en nuestra especie se han descrito distintos síndromes roducidos por mutaciones monogénicas en los genes ciliares (los responsables de la codificación de las proteínas necesarias para la biogénesis de los cilios). Por ejemplo, los pacientes con el síndrome de Bardet-Biedl presentan retinitis pigmentosa, obesidad troncal, disfunción renal, polidactilia, hipogonadismo y, frecuentemente, disfunciones olfativas o auditivas; en el síndrome de Alström se presentan ceguera, sordera, obesidad infantil, hiperinsulinemia y diabetes mellitus tipo 2. Para el estudio de las causas genéticas de este tipo de síndromes se han producido ratones transgénicos o knock-out de los genes ciliares, que exhiben fenotipos similares a los del humano. Un ejemplo de ellos es el ratón Adcy3, que presenta hiperfagia, obesidad, resistencia a la leptina y anosmias específicas para algunos tipos de odorantes. En otros knock-out (Bbs1 y Bbs4, también resistentes a la leptina) se observan anomalías estructurales de los cilios en el epitelio olfatorio, y el 10% de los animales desarrollan obesidad a partir de la décima semana de vida. Por su parte, el knock-out Bsb8 exhibe pérdida de los cilios en las neuronas sensoriales olfativas, y los ratones desarrollan obesidad cuando son adultos, lo cual es especialmente característico en las hembras [62,63].
Otra manera en la que se ha postulado que los cilios contribuyen en el desarrollo de obesidad o el síndrome metabólico es que participan en la regulación central del apetito. En los últimos años se han generado evidencias de que los cilios presentes en las neuronas de los núcleos ventromedial y arcuato del hipotálamo contienen receptores para hormonas que regulan el metabolismo y el apetito, como la insulina y la leptina. Por tanto, estas estructuras y su adecuado funcionamiento son importantes para la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal. Una reducción en el número de cilios o de su longitud en el núcleo ventromedial y el núcleo arcuato puede producir hiperfagia y obesidad. Por ejemplo, se ha observado que ratones hechos obesos por el consumo de una dieta hipercalórica (rica en grasas y carbohidratos) durante 14 semanas y que presentan resistencia a la leptina mostraban una reducción en la longitud de los cilios hipotalámicos, así como en la superficie y el volumen ciliar, cuando se comparaban con animales no obesos [68]. Estos resultados se obtuvieron también al estudiar ratones ob/ob y db/db en comparación con ratones silvestres delgados. De hecho, el tratamiento intracerebroventricular con leptina exógena en los ratones ob/ob durante siete días incrementó la longitud de los cilios en dichas regiones cerebrales, y llegaron a una condición cercana a la normal [68]. Además, se ha visto que los receptores de la leptina interactúan con proteínas ciliares (BBS1 y BBS2) para su adecuado transporte. Por tanto, si existen alteraciones en la producción de estas proteínas, también se produce un transporte inadecuado de los receptores de la leptina hasta la membrana ciliar y, con ello, se generan resistencia a la leptina, hiperfagia y, más adelante, obesidad [62,63,69]. Dadas las similitudes de los cilios de las neuronas sensoriales olfativas con los de los núcleos hipotalámicos, es posible que este mecanismo también ocurra en las neuronas de las estructuras olfatorias, hipótesis que necesitará corroborarse.
Canales de potasio de tipo Kv1.3
Otro de los mecanismos moleculares asociados con las disfunciones olfativas que aparecen en la obesidad y el síndrome metabólico involucra cambios en la actividad eléctrica de las células mitrales del bulbo olfatorio, donde los canales de potasio dependientes de voltaje de tipo Kv1.3 desempeñan un papel importante en la función olfatoria [15] (Fig. 3).
Figura 3. Participación de los canales de potasio dependientes de voltaje Kv1.3 en la regulación del olfato. Las células mitrales del bulbo olfatorio expresan los canales Kv1.3. Estos canales tienen múltiples sitios de fosforilación, que son fosforilados y desfosforilados por proteínas con actividad de cinasas de tirosinas; cuando el receptor de la insulina se activa, puede fosforilar el canal disminuyendo la corriente de potasio y aumentando la frecuencia de disparo de los potenciales de acción, y transduce señales relacionadas con la codificación olfativa. Se ha propuesto que, en la obesidad, los procesos de fosforilación y desfosforilación de los canales Kv1.3 están alterados, lo que puede causar disfunciones olfativas en individuos obesos.
Estos canales se encuentran expresados en una amplia variedad de células y tejidos, incluyendo los linfocitos T, bazo, pulmones y riñones; también se encuentran en los tejidos sensibles a la insulina (tejido adiposo, músculo e hígado) y en el sistema nervioso central, predominantemente en el giro dentado, el bulbo olfatorio y la corteza olfatoria [70].
Además de regular la excitabilidad celular (propiedad intrínseca de cualquier canal de potasio dependiente de voltaje), los canales Kv1.3 controlan la homeostasis energética y el peso corporal. En ese sentido, se ha descrito que están asociados con el aumento en la sensibilidad a la insulina y la captura de glucosa en tejidos sensibles a dicha hormona [71,72]. Esta asociación se ha demostrado principalmente usando ratones Kv1.3–/–, los cuales presentan una reducción en la adiposidad y el peso corporal debida al incremento en la locomoción y, por ende, en la tasa metabólica basal. No obstante, estos ratones no presentan cambios en los niveles de glucosa e insulina plasmáticos [73], lo cual sugiere que son resistentes a la obesidad inducida por la dieta [71]. Se ha propuesto que este tipo de funciones no clásicas del canal Kv1.3 se debe a que estas proteínas tienen 17 sitios de fosforilación en residuos de tirosina, donde cinasas como Src fosforilan al canal en residuos de tirosina (Tyr 137 y Tyr 449), disminuyendo la corriente Kv1.3 [74].
Por otro lado, se ha demostrado que los ratones Kv1.3–/– incrementan su sensibilidad olfatoria y la habilidad de discriminar entre diferentes olores [75]. Esto se debe a que, cuando los ratones Kv1.3–/– se comparan con la cepa silvestre (Kv1.3+/+), presentan modificaciones en las propiedades biofísicas de la corriente de potasio en las células mitrales del bulbo olfatorio (por ejemplo, una lenta inactivación y cambios en la dependencia de voltaje) y un aumento en el número de glomérulos olfativos [75]. Estos datos demuestran que los canales de potasio Kv1.3 desempeñan un importante papel en la transducción de las señales y la codificación olfativa.
Recientemente se describieron evidencias de que ratones Kv1.3–/– a los cuales se les realizó una bulbectomía olfatoria bilateral, y que además fueron alimentados durante 26 semanas con una dieta moderadamente rica en grasa (un 32% de grasa), mostraban un incremento en el gasto energético y resistencia al desarrollo de obesidad inducida por la dieta, en comparación con los ratones silvestres (Kv1.3+/+). También se ha demostrado que los ratones carentes del canal Kv1.3 tienen una sensibilidad a la insulina y un metabolismo de glucosa incrementados en comparación con los silvestres [72]. Estos datos sugieren que tanto el gasto energético como la resistencia a la obesidad son dependientes de la actividad de los canales Kv1.3 en el bulbo olfatorio [46].
Aunado al posible papel de la insulina en la regulación olfatoria, Fadool et al demostraron que la aplicación aguda de insulina a células mitrales obtenidas de animales control (p. ej., ratones con peso corporal normal) provocó un incremento en la excitabilidad celular, efecto que fue dependiente de la fosforilación en residuos de tirosina del canal Kv1.3 [76]. Años más tarde, este mismo grupo informó de que la aplicación de insulina o factor neurotrófico del cerebro a células mitrales reduce en un 30-40% la magnitud de la corriente de potasio en animales silvestres, imitando las propiedades biofísicas observadas en estas mismas células provenientes de ratones Kv1.3–/– [75]. Sin embargo, en ratones obesos inducidos por la dieta, la aplicación nasal de insulina inhibe la fosforilación del canal y cambia el umbral de disparo de potenciales de acción y, con ello, modifica la capacidad olfativa [77]. Estas evidencias experimentales demuestran que los canales Kv1.3 localizados en las células mitrales del bulbo olfatorio participan en la transmisión y la codificación olfativa a través de fosforilaciones del canal Kv1.3 que le permiten tener una actividad eléctrica apropiada. Estos datos, en conjunto, sugieren que los canales kv1.3 participan en los mecanismos subyacentes a la asociación obesidad/síndrome metabólico y disfunciones olfativas. Estudios futuros deberán enfocarse a entender el papel de estos canales y su potencial como dianas terapéuticas para tratar dichas condiciones patológicas.
Conclusiones
Las evidencias clínicas y preclínicas presentadas en esta revisión permiten concluir que existe una asociación entre la condición metabólica y la capacidad olfativa y, por tanto, la obesidad y el síndrome metabólico repercuten en el adecuado funcionamiento de este sistema sensorial. Hasta ahora se desconoce si un factor (las alteraciones metabólicas y las disfunciones olfativas) es causa o consecuencia del otro. Los mecanismos que subyacen a esta relación apenas están comenzando a dilucidarse y, por lo tanto, es un campo de conocimiento en el que seguramente se generarán líneas de investigación sumamente interesantes en los siguientes años.
Bibliografía
↵ 1. Kaufer-Horwitz M, Toussaint G. Indicadores antropométricos para evaluar sobrepeso y obesidad en pediatría. Boletín Médico del Hospital Infantil de México 2008; 65: 502-18.
↵ 2. Moreno GM. Definición y clasificación de la obesidad. Revista Médica Clínica Las Condes 2012; 23: 124-8.
↵ 3. Alberti KG, Zimmer P, Shaw J. Metabolic syndrome –a new world-wide definition. A consensus statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006; 23: 469-80.
↵ 4. O’Neill S, O’Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obes Rev 2015; 16: 1-12.
↵ 5. Kaur J. A comprehensive review on metabolic syndrome. Cardiol Res Pract 2014; 2014: 943162.
↵ 6. Aguilar-Salinas CA, Rojas R, Gómez-Pérez FJ, Valles V, Ríos-Torres JM, Franco A, et al. High prevalence of metabolic syndrome in Mexico. Arch Med Res 2004; 35: 76-81.
↵ 7. Echavarría-Pinto M, Hernández-Lomelí A, Alcocer-Gamba MA, Morales-Flores H, Vázquez-Mellado A. Metabolic syndrome in adults from 20 to 40 years old in a rural Mexican community. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2006; 44: 329-35.
↵ 8. Beltrán-Sánchez H, Harhay MO, Harhay MM, McElligott S. Prevalence and trends of metabolic syndrome in the adult U.S. population, 1999-2010. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 697-703.
↵ 9. Aydin S, Aksoy A, Aydin S, Kalayci M, Yilmaz M, Kuloglu T, et al. Today’s and yesterday’s of pathophysiology: biochemistry of metabolic syndrome and animal models. Nutrition 2014; 30: 1-9.
↵ 10. Campos-Peña V, Toral-Ríos D, Becerril-Pérez F, Sánchez-Torres C, Delgado-Namorado Y, Torres-Ossorio E, et al. Metabolic syndrome as a risk factor for Alzheimer’s disease: is Aβ a crucial factor in both pathologies? Antioxid Redox Signal 2017; 26: 542-60.
↵ 11. Zhang P, Tian B. Metabolic syndrome: an important risk factor for Parkinson’s disease. Oxid Med Cell Longev 2014; 2014: 729194.
↵ 12. Larue C, Le Magnen J. Effect of the removal of olfactory bulbs upon hyperphagia and obesity induced in rats by V.M.H. lesion. Physiol Behav 1970; 5: 509-13.
↵ 13. Robinzon B, Snapir N, Perek M. The interrelationship between the olfactory bulbs and the basomedial hypothalamus in controlling food intake, obesity and endocrine functions in the chicken. Brain Res Bull 1977; 2: 465-73.
↵ 14. Thompson DA, Moskowitz HR, Campbell RG. Taste and olfaction in human obesity. Physiol Behav 1977; 19: 335-7.
↵ 15. Zaghloul H, Pallayova M, Al-Nuaimi O, Hovis KR, Taheri S. Association between diabetes mellitus and olfactory dysfunction: current perspectives and future directions. Diabet Med 2018; 35: 41-52.
↵ 16. Chatzigeorgiou A, Halapas A, Kalafatakis K, Kamper E. The use of animal models in the study of diabetes mellitus. In Vivo 2009; 23: 245-58.
↵ 17. Kleinert M, Clemmensen C, Hofmann SM, Moore MC, Renner S, Woods SC, et al. Animal models of obesity and diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2018; 14: 140-62.
↵ 18. Rees DA, Alcolado JC. Animal models of diabetes mellitus. Diabet Med 2005; 22: 359-70.
↵ 19. Larqué C, Velasco M, Navarro-Tableros V, Duhne M, Aguirre J, Gutiérrez-Reyes G, et al. Early endocrine and molecular changes in metabolic syndrome models. IUBMB Life 2011; 63: 831-9.
↵ 20. Ziv E, Shafrir E, Kalman R, Galer S, Bar-On H. Changing pattern of prevalence of insulin resistance in Psammomys obesus, a model of nutritionally induced type 2 diabetes. Metabolism 1999; 48: 1549-54.
↵ 21. King BM. The rise, fall, and resurrection of the ventromedial hypothalamus in the regulation of feeding behavior and body weight. Physiol Behav 2006; 87: 221-44.
↵ 22. Munger SD, Leinders-Zufall T, Zufall F. Subsystem organization of the mammalian sense of smell. Annu Rev Physiol 2008; 71: 115-40.
↵ 23. Lavi S. The perceptual logic of smell. Curr Opin Neurobiol 2014; 25: 107-15.
↵ 24. Fuentes A, Fresno MJ, Santander H, Valenzuela S, Gutiérrez MF, Miralles R. Olfactory sensory perception. Rev Med Chil 2011; 139: 362-7.
↵ 25. Antunes G, Simoes de Souza FM. Olfactory receptor signaling. Methods Cell Biol 2016; 132: 127-45.
↵ 26. Chacón J, Morales JM, Jiménez JA. Patología de la olfacción, olfatometría, manejo de los problemas olfativos (cap. 61). In Sociedad Española de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello, ed. Libro virtual de formación en ORL. Madrid: SEORL; 2009. p. 1-14.
↵ 27. Patel ZM, Del Gaudio JM, Wise SK. Higher body mass index is associated with subjective olfactory dysfunction. Behav Neurol 2015; 2015: 675635.
↵ 28. García-Ballesteros JG, Garrido-Robres JA, Martín-Villuendas AB. Exploración neurológica y atención primaria. Bloque I: pares craneales, sensibilidad, signos meníngeos. Cerebelo y coordinación. Semergen 2011; 37: 293-302.
↵ 29. Yeomans MR. Olfactory influences on appetite and satiety in humans. Physiol Behav 2006; 89: 10-4.
↵ 30. Bragulat V, Dzemidzic M, Bruno C, Cox CA, Talavage T, Considine RV, et al. Food-related odor probes of brain reward circuits during hunger: a pilot fMRI study. Obesity 2009; 18: 1566-71.
↵ 31. Palouzier-Paulignan B, Lacroix MC, Aimé P, Baly C, Caillol M, Congar P, et al. Olfaction under metabolic influences. Chem Senses 2012; 37: 769-97.
↵ 32. Simchen U, Koebnick C, Hoyer S, Issanchou S, Zunft HJ. Odour and taste sensitivity is associated with body weight and extent of misreporting of body weight. Eur J Clin Nutr 2006; 60: 698-705.
↵ 33. Stafford LD, Whittle A. Obese individuals have higher preference and sensitivity to odor of chocolate. Chem Senses 2015; 40: 279-84.
↵ 34. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T. Orofacial reactivity to the sight and smell of food stimuli. Evidence for anticipatory liking related to food reward cues in overweight children. Appetite 2012; 58: 508-16.
↵ 35. Hubert HB, Fabsitz RR, Feinleib M, Brown KS. Olfactory sensitivity in humans: genetic versus environmental control. Science 1980; 208: 607-9.
↵ 36. Obrebowski A, Obrebowska-Karsznia Z, Gawlinski M. Smell and taste in children with simple obesity. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2000; 55: 191-6.
↵ 37. Richardson BE, Van der Woude EA, Sudan R, Thompson JS, Leopold DA. Altered olfactory acuity in the morbidly obese. Obes Surg 2004; 14: 967-9.
↵ 38. Richardson BE, Van der Woude EA, Sudan R, Leopold DA, Thompson JS. Gastric bypass does not influence olfactory function in obese patients. Obes Surg 2012; 22: 283-6.
↵ 39. Fernández-Aranda F, Agüera Z, Fernández-García JC, Garrido-Sanchez L, Alcaide-Torres J, Tinahones FJ, et al. Smell-taste dysfunctions in extreme weight/eating conditions: analysis of hormonal and psychological interactions. Endocrine 2016; 51: 256-67.
↵ 40. Pastor A, Fernández-Aranda F, Fitó M, Jiménez-Murcia S, Botella C, Fernández-Real JM, et al. A lower olfactory capacity is related to higher circulating concentrations of endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol and higher body mass index in women. PLoS One 2016; 11: e0148734.
↵ 41. Hanc D, Altun H, Altun H, Batman B, Karip AB, Serin KR. Laparoscopic sleeve gastrectomy improves olfaction sensitivity in morbidly obese patients. Obes Surg 2016; 26: 558-62.
↵ 42. Zerweck C, Gallardo VC, Calleja C, Sepúlveda E, Guilber L. Gross olfaction before and after laparoscopic gastric bypass. Obes Surg 2017; 27: 2988-92.
↵ 43. Holinski F, Menenakos C, Haber G, Olze H, Ordemann J. Olfactory and gustatory function after bariatric surgery. Obes Surg 2015; 25: 2314-20.
↵ 44. Vega-Valladares M, Obregón-Rivas AM. Asociación de la sensibilidad olfatoria con la ingesta energética: rol en el desarrollo de la obesidad. Nutrición Hospitalaria 2015; 32: 2385-9.
↵ 45. Gouveri E, Katotomichelakis M, Gouveris H, Danielides V, Maltezos E, Papanas N. Olfactory dysfunction in type 2 diabetes mellitus: an additional manifestation of microvascular disease? Angiology 2014; 65: 869-76.
↵ 46. Hwang SH, Kang JM, Seo JH, Han KD, Joo YH. Gender difference in the epidemiological association between metabolic syndrome and olfactory dysfunction: the Korea National Health and Nutrition Examination Survey. PLoS One 2016; 11: e0148813.
↵ 47. Huang Z, Huang S, Cong H, Li Z, Li J, Keller KL, et al. Smell and taste dysfunction is associated with higher serum total cholesterol concentrations in Chinese adults. J Nutr 2017; 147: 1546-51.
↵ 48. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. High-fat diet feeding alters olfactory, social-, and reward-related behaviors of mice independent of obesity. Obesity (Silver Spring) 2016; 24: 886-94.
↵ 49. Lacroix MC, Caillol M, Durieux D, Monnerie R, Grebert D, Pellerin L, et al. Long-lasting metabolic imbalance related to obesity alters olfactory tissue homeostasis and impairs olfactory-driven behaviors. Chem Senses 2015; 40: 537-56.
↵ 50. Thiebaud N, Johnson MC, Butler JL, Bell GA, Ferguson KL, Fadool AR, et al. Hyperlipidemic diet causes loss of olfactory sensory neurons, reduces olfactory discrimination, and disrupts odor-reversal learning. J Neurosci 2014; 34: 6970-84.
↵ 51. Riera CE, Tsaousidou E, Halloran J, Follett P, Hahn O, Pereira MMA, et al. the sense of smell impacts metabolic health and obesity. Cell Metab 2017; 26: 198-211.e5.
↵ 52. Tucker K, Overton JM, Fadool DA. Diet-induced obesity resistance of Kv1.3–/– mice is olfactory bulb dependent. J Neuroendocrinol 2012; 24: 1087-95.
↵ 53. Getchell TV, Kwong K, Saunders CP, Stromberg AJ, Getchell ML. Leptin regulates olfactory-mediated behavior in ob/ob mice. Physiol Behav 2006; 87: 848-56.
↵ 54. Thanos PK, Robison LS, Robinson JK, Michaelides M, Wang GJ, Volkow ND. Obese rats with deficient leptin signaling exhibit heightened sensitivity to olfactory food cues. Synapse 2013; 67: 171-8.
↵ 55. Aimé P, Palouzier-Paulignan B, Salem R, Al Koborssy D, Garcia S, Duchamp C, et al. Modulation of olfactory sensitivity and glucose-sensing by the feeding state in obese Zucker rats. Front Behav Neurosci 2014; 8: 326.
↵ 56. Karlsson AC, Lindroos AK, Lissner L, Torgerson JS, Carlsson B, Carlsson LM, et al. Evidence for gender-specific associations between leptin and olfaction. J Gend Specif Med 2002; 5: 25-32.
↵ 57. Hill JM, Lesniak MA, Pert CB, Roth J. Autoradiographic localization of insulin receptors in rat brain: prominence in olfactory and limbic areas. Neuroscience 1986; 17: 1127-38.
↵ 58. Schöpf V, Kollndorfer K, Pollak M, Mueller CA, Freiherr J. Intranasal insulin influences the olfactory performance of patients with smell loss, dependent on the body mass index: a pilot study. Rhinology 2015; 53: 371-8.
↵ 59. Brisbois TD, DeKock IH, Watanabe SM, Mirhosseini M, Lamoureux DC, Chasen M, et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol may palliate altered chemosensory perception in cancer patients: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial. Ann Oncol 2011; 22: 2086-93.
↵ 60. Soria-Gómez E, Bellocchio L, Reguero L, Lepousez G, Martin C, Bendahmane M, et al. The endocannabinoid system controls food intake via olfactory processes. Nat Neurosci 2014; 17: 407-15.
↵ 61. Engeli S, Böhnke J, Feldpausch M, Gorzelniak K, Janke J, Batkai S, et al. Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes 2005; 54: 2838-43.
↵ 62. Oh EC, Vasanth S, Katsanis N. Metabolic regulation and energy homeostasis through the primary cilium. Cell Metab 2015; 21: 21-31.
↵ 63. Mariman EC, Vink RG, Roumans NJ, Bouwman FG, Stumpel CT, Aller EE, et al. The cilium: a cellular antenna with an influence on obesity risk. Br J Nutr 2016; 116: 576-92.
↵ 64. Choi Y, Hur CG, Park T. Induction of olfaction and cancer-related genes in mice fed a high-fat diet as assessed through the mode-of-action by network identification analysis. PLoS One 2013; 8: e56610.
↵ 65. Vink RG, Roumans NJ, Fazelzadeh P, Tareen SH, Boekschoten MV, Van Baak MA, et al. Adipose tissue gene expression is differentially regulated with different rates of weight loss in overweight and obese humans. Int J Obes (Lond) 2017; 41: 309-16.
↵ 66. Mariman EC, Szklarczyk R, Bouwman FG, Aller EE, Van Baak MA, Wang P. Olfactory receptor genes cooperate with protocadherin genes in human extreme obesity. Genes Nutr 2015; 10: 465.
↵ 67. Choquette AC, Bouchard L, Drapeau V, Lemieux S, Tremblay A, Bouchard C, et al. Association between olfactory receptor genes, eating behavior traits and adiposity: results from the Quebec Family Study. Physiol Behav 2012; 105: 772-6.
↵ 68. Han YM, Kang GM, Byun K, Ko HW, Kim J, Shin MS, et al. Leptin-promoted cilia assembly is critical for normal energy balance. J Clin Invest 2014; 124: 2193-7.
↵ 69. Seo S, Guo DF, Bugge K, Morgan DA, Rahmouni K, Sheffield VC. Requirement of Bardet-Biedl syndrome proteins for leptin receptor signaling. Hum Mol Genet 2009; 18: 1323-31.
↵ 70. González C, Baez-Nieto D, Valencia I, Oyarzun I, Rojas P, Naranjo D, et al. K+ channels: function-structural overview. Compr Physiol 2012; 2: 2087-149.
↵ 71. Xu J, Koni PA, Wang P, Li G, Kaczmarek LK, Wu Y, et al. The voltage-gated potassium channel Kv1.3 regulates energy homeostasis and body weight. Hum Mol Genet 2003; 12: 551-9.
↵ 72. Xu J, Wang P, Li Y, Li G, Kaczmarek LK, Wu Y, et al. The voltage-gated potassium channel Kv1.3 regulates peripheral insulin sensitivity. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 3112-7.
↵ 73. Tucker K, Overton JM, Fadool DA. Kv1.3 gene-targeted deletion alters longevity and reduces adiposity by increasing locomotion and metabolism in melanocortin-4 receptor-null mice. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1222-32.
↵ 74. Cook KK, Fadool DA. Two adaptor proteins differentially modulate the phosphorylation and biophysics of Kv1.3 ion channel by SRC kinase. J Biol Chem 2002; 277: 13268-80.
↵ 75. Fadool DA, Tucker K, Perkins R, Fasciani G, Thompson RN, Parsons AD, et al. Kv1.3 channel gene-targeted deletion produces ‘super-smeller mice’ with altered glomeruli, interacting scaffolding proteins, and biophysics. Neuron 2004; 41: 389-404.
↵ 76. Fadool DA, Tucker K, Phillips JJ, Simmen JA. Brain insulin receptor causes activity-dependent current suppression in the olfactory bulb through multiple phosphorylation of Kv1.3. J Neurophysiol 2000; 83: 2332-48.
↵ 77. Fadool DA, Tucker K, Pedarzani P. Mitral cells of the olfactory bulb perform metabolic sensing and are disrupted by obesity at the level of the Kv1.3 ion channel. PLoS One 2011; 6: e24921.
Obesity, metabolic syndrome and olfactory perception
Summary. Nowadays, it is well accepted that obesity and metabolic syndrome are diseases that constitute a global public health issue. In consequence, the interest in the study of the effects these pathologies produce in the central nervous system has greatly increased in the last decades. One of the most overlooked topics in the literature is the impact they exert in sensory systems, among which is olfaction. The olfactory system is related to a number of vital functions, like the activation of defense mechanisms, contribution to appetitive and digestive reflexes, recognition of conspecifics, and even has socio-sexual implications. It has been discovered that the olfactory system also plays a crucial role in food intake, the choice of foods, appetite and satiety mechanisms; therefore, it is involved in obesity development. Clinical studies have proven that obese patients exhibit hyposmia more frequently than aged-matched healthy controls. Olfactory alterations have also been found in obese rodents or in animals with similar features of human metabolic syndrome. The causes of this association are still being investigated. This work reviews the studies that have tried to understand this association from a preclinical and clinical approach as well as those biological mechanisms that could be involved. The evidences here presented suggest that obesity and metabolic syndrome affect the adequate function of olfactory sensory system.
Key words. Hyposmia. Mechanisms. Metabolic syndrome. Obesity. Olfaction.
|
© 2020 Revista de Neurología
OPEN ACCESS
